28 мая 2020, 00:00

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): особенности ведения пациентов с признаками гиперкоагуляции

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): особенности ведения пациентов с признаками гиперкоагуляции

Оригинал: Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability

Автор: Adam Cuker, MD, MS et al

Опубликовано: UpToDate 28.05.2020

Перевод: Наталия Шахгильдян, Фонд профилактики рака

Гиперкоагуляция при COVID-19 (Май 2020)

Во многих клинических отчетах описывается гиперкоагуляция при COVID-19. Распространенность венозного тромбоэмболизма (ВТЭ) повышена, особенно у пациентов в критическом состоянии, часто несмотря на профилактическую антикоагуляцию. Зарегистрированы случаи артериального тромбоза, однако их распространенность неизвестна. У некоторых пациентов наблюдается значительное повышение д-димера, что связывают с отрицательным прогнозом. В отличие от синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), у пациентов с COVID-19 уровень фибриногена повышен, а показатели свертываемости и число тромбоцитов обычно остаются в норме.Мы описываем подход к профилактике и лечению гиперкоагуляции у пациентов с COVID-19 и обсуждаем рекомендации Международного общества по изучению тромбозов игемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH), Американского гематологического общества (American Society of Hematology, ASH) и Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology, ACC).

Причины смерти при COVID-19 (Май 2020)

В двух новых исследованиях изучались результаты аутопсий 33 пациентов, умерших от COVID-19 и было показано, что причинами летальных исходов стали пневмония и тромбоэмболия легочной артерии [1, 2]. Гистологические исследования образцов легочной ткани также показали диффузные альвеолярные повреждения, соответствующие раннему острому респираторному дистресс синдрому, и наличие воспалительного инфильтрата, соответствующее вирусному или бактериальному пневмониту. Средний возраст пациентов в обоих исследованиях составлял около 75 лет, большинство были мужского пола и имели сопутствующие заболевания, такие как заболевания сердечно-сосудистой системы, включая гипертоническую болезнь, сахарный диабет и ожирение. Несмотря на то, что выборка в обоих исследованиях была достаточно небольшой, в них подчеркивается роль поражения легких и гиперкоагуляция в развитии летальных исходов у пациентов с COVID-19.

Введение

Новый коронавирус был впервые выявлен в конце 2019 года, и масштаб его распространения быстро достиг уровня пандемии. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) назвала заболевание, вызываемое данным вирусом (SARS-CoV-2), коронавирусным заболеванием 2019 (COVID-19).

У пациентов с COVID-19 может наблюдаться склонность к гиперкоагуляции, поэтому необходимо проводить диагностику, профилактику и лечение тромбозов. Временные рекомендации были опубликованы Международным обществом по изучению тромбозов игемостаза (International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH).На сайтах Американского гематологического общества (American Society of Hematology, ASH) и Американского колледжа кардиологии (American College of Cardiology, ACC) опубликованы ответы на часто задаваемые вопросы.

В данном разделе рассматривается диагностика и ведение нарушений свертываемости крови у пациентов с COVID-19.

Другие темы, связанные с COVID-19, рассматриваются в следующих разделах:

  1. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): тактика ведения у взрослых пациентов (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults)
  2. Коронавирусноезаболевание 2019 (COVID-19): Интенсивнаятерапия (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues)
  3. Экстракорпоральнаямембраннаяоксигенация (ЭКМО) (Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in adults)
  4. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): особенности ведения у беременных(Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pregnancy issues)
  5. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): педиатрические аспекты (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Considerations in children)
  6. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): Особенности анестезии, в том числе обеспечение проходимости дыхательных путей и контроль инфекции (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Anesthetic concerns, including airway management and infection control)

Патогенез

Механизм развития гиперкоагуляции при COVID-19 на данный момент точно не изучен.

Триада Вирхова.

Гиперкоагуляция может быть рассмотрена с точки зрения триады Вирхова (Overview of the causes of venous thrombosis, раздел Virchow's triad). Три фактора, способствующие развитию тромбоза, встречаются и у пациентов с тяжелым течением COVID-19:

  1. Повреждение клеток эндотелия. Имеются данные о прямом внедрении вируса SARS-CoV-2 в эндотелиальные клетки, что потенциально может вести к повреждению клеток. К угрожающим факторам также относятся внутрисосудистые катетеры и медиаторы острых воспалительных реакций — цитокины (ILl-6) и другие факторы острой фазы воспаления [1]. Также определенный«вклад» вносит комплимент-зависимое повреждение эндотелия [2] (The endothelium: A primer, Complications of central venous catheters and their prevention, Acute phase reactants).
  2. Нарушение кровотока. Длительная неподвижность может привести к нарушению кровотока у любых пациентов, независимо от того, болеют ли они COVID-19.
  3. Гиперкоагуляция. Известно об изменениях в составе нескольких циркулирующих протромботических факторах у тяжелых пациентов с COVID-19 [3-5].
  • Повышенный уровень фактора VIII
  • Повышенный уровень фибриногена
  • Циркулирующие протромботические микрочастицы
  • Нейтрофильные внеклеточные ловушки (neutrophil extracellular traps, NETs)
  • Повышенная вязкость

Повышение вязкости крови было продемонстрировано в исследовании серии случаев 15 пациентов в крайне тяжелом состоянии, находящихся на лечении в ОРИТ [5]. У всех 15 пациентов при помощи метода капиллярной вискозметрии было установлено повышение вязкости крови (1,9 - 4,2 сентипауз (сП), N = 1,4 - 1,8 сП). Повышенная вязкость часто наблюдается при моноклональных гаммапатиях, особенно макроглобулинемии Вальденстрема, но также может быть вызвана и поликлональным увеличением количества гамма-глобулинов и/или других белковых фракций.

Также наблюдался значительно повышенный уровень д-димера, который коррелирует с тяжестью заболевания. Д-димер — продукт распада фибрина, индикатор усиленного образования тромбина и распада фибрина под действием плазмина. Высокий уровень д-димера часто встречается у любых тяжело больных пациентов с некоторыми инфекционными и воспалительными заболеваниями. Для вирусных инфекций также характерно образование антифосфолипидных антител, под действием которых может происходить удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Однако их появление не всегда указывает на повышенный риск тромбозов (см. далее «Нарушение свертываемости» и «Клинические признаки»).

Нарушение свертываемости

Некоторые эксперты называют повышенный риск венозной тромбоэмболии при COVID-19 «тромботическим воспалением» или COVID-19-ассоциированной коагулопатией (COVID-19-associated coagulopathy, CAC) [6, 7]. Это состояние значительно отличается от синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), хотя известны случаи развития ДВС-синдрома у некоторых пациентов с тяжелым течением COVID-19.

В исследовании 24 пациентов (на ИВЛ) с пневмонией тяжелого течения, вызванной COVID-19, были описаны характерные результаты лабораторных исследований, которые включали коагулограмму, исследование на фактор Виллебранда (VWF) и тромбоэластографию (ТЭГ) [3]:

  1. Содержание тромбоцитов в норме или немного повышено (m = 348 тысяч Ед/мкл)
  2. Коагулограмма
  3. Протромбиновое время (ПТВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) в норме или немного удлинены
  4. Содержание фибриногена увеличено: m = 680 мг/дл (234 - 1344)

Другие исследования

  1. Активность фактора VIII повышена (m = 297 Ед/дл)
  2. Содержание фактора Виллебранда (антиген) значительно повышено (m = 529, 210 - 863), что соответствует повреждению эндотелия
  3. Естественные антикоагулянты:
    a. небольшое снижение содержания антитромбина и свободного протеина S
    b. небольшое повышение содержания протеина С
  4. ТЭГ
    a. Время реакции (R) укорочено у 50 % пациентов (раннее образование значительного количества тромбина - «тромбиновый взрыв»)
    b. Время формирования сгустка (К) укорочено у 83 % пациентов (увеличение образования фибрина)
    c. Максимальная амплитуда (МА) увеличена у 83 % пациентов (повышенная прочность сгустков)
    d. Индекс лизиса тромба через 30 минут (LY30) снижен у 100 % (снижение активности фибринолиза)

Исследования проводились на артериальной крови, так как у пациентов были установлены артериальные катетеры, однако допустимо использование и венозной крови. Так как большинство пациентов получали низкомолекулярный гепарин (НМГ), необходимо было использовать гепариназу.

Другие исследования описывают похожие наблюдения, в том числе значительное повышение уровня д-димера, содержания антигена и активности фактора Виллебранда и активности фактора VIII [4, 8]. Авторы одного исследования предположили, что у пациентов с COVID-19 содержание тромбоцитов выше, чем у пациентов с другими коронавирусными заболеваниями [9]. В исследовании серии случаев, проведенном в Ирландии, данные 50 пациентов из обычных нереанимационных отделений, такие как высокий д-димер и фибриноген и нормальный уровень тромбоцитов и показателей времени свертывания, оказались сходны с данными пациентов в ОРИТ [10].

Авторы ранних исследований, включавших в том числе данные о 183 пациентах из Уханя (Китай), предполагали, что для больных COVID-19 характерны выраженная тромбоцитопения и удлинение ПТВ и АЧТВ [11-14]. Неясно, почему это отличается от результатов более поздних исследований, где сказано, что ПТВ и АЧТВ удлинены незначительно. Возможно, в ранний период пандемии пациенты находились в более тяжелом состоянии, так как тогда диагностика занимала больше времени. Из-за этого госпитализация и лечение происходили с задержками.

Изолированное удлинение АЧТВ может быть объяснено присутствием волчаночного антикоагулянта (ВА) ("Clinical use of coagulation tests", раздел 'Causes of prolonged aPTT'). В двух исследованиях было показано высокое содержание ВА в крови у пациентов с удлиненным АЧТВ (у 50 из 57 пациентов (88 %) и у 31 из 34 пациентов (91 %)) [8, 15]. Наличие ВА может привести к удлинению АЧТВ, однако это не отражает истинное увеличение риска кровотечений. При наличии показаний, пациентам с положительным ВА необходима антикоагулянтная терапия.

Некоторые маркеры изменения процесса коагуляции, например, д-димер, коррелируют с тяжестью заболевания. Д-димер часто повышен, иногда до очень высоких показателей, у пациентов с ДВС и тех, кто находится на лечении в ОРИТ.

Основные показатели ТЭГ более подробно обсуждаются в дальше (Platelet function testing, раздел Thromboelastography (TEG) and ROTEM и Acute coagulopathy associated with trauma, раздел Thromboelastography).

Отличия от ДВС

Некоторые источники упоминают гиперкоагуляцию при COVID-19 как состояние, сходное ДВС, так как у многих пациентов достаточно критериев для предполагаемого ДВС по шкале ISTH, 2009 г. [16]. Важно отметить, что для COVID-19 характерны тромбозы, а основной признак острого декомпенсированного ДВС-синдрома — кровотечение. Результаты некоторых лабораторных исследований также сходны при COVID-19 и ДВС-синдроме, например, в обоих случаях повышается уровень д-димера и наблюдается незначительная тромбоцитопения. Однако другие лабораторные показатели у пациентов с COVID-19 и ДВС-синдромом отличаются. При COVID-19 повышается уровень фибриногена и фактора VIII, значит, можно предположить, что не происходит перепотребления факторов свертывания [3]. (см. ранее «Нарушение свертываемости»). При остром декомпенсированном ДВС-синдроме фибриноген, наоборот, снижается. В одном из крупнейших исследований, описывающих тромбоэмболические осложнения, ни у одного пациента не было зарегистрировано ДВС [17].

Несмотря на то, что для острого декомпенсированного ДВС-синдрома характерны кровотечения, при хроническом компенсированном ДВС-синдроме распространены тромбозы. То есть состояние гиперкоагуляции при COVID-19 больше всего похоже на компенсированный ДВС, но при COVID-19 значения тромбоцитов и АЧТВ остаются в норме (Disseminated intravascular coagulation (DIC) in adults: Evaluation and management, раздел Pathogenesis).

Шкала ISTH основана на лабораторных показателях и разработана для применения только у пациентов с состояниями, ассоциированными с развитием ДВС [16]. COVID-19 может подходить под одно из таких состояний, так как является тяжелой инфекцией. Баллы начисляются за тромбоцитопению (1 балл за уровень тромбоцитов от 50 тыс. Ед/мкл - 100 тыс. Ед/мкл; 2 балла за < 50 тыс. Ед/мкл), удлинение ПТВ (1 балл за удлинение на 3-6 сек.; 2 балла за удлинение более, чем на 6 сек.), снижение уровня фибриногена (1 балл за < 100 мг/дл), повышение д-димера (2 балла за умеренное повышение, 3 балла за значительное повышение). Если сумма равно 5 или более баллов, то ДВС-синдром вероятен. Несмотря на это, диагноз «ДВС-синдром» ставится по клиническим данным; сейчас нет одного теста, который был бы «золотым стандартом» диагностики. Чувствительность шкалы ISTH составляет 91 %, специфичность — 97 % в сравнении с мнением экспертов [16] (см. ранее «Нарушение свертываемости»).

Независимо от того, есть ли сходство или различие ДВС-синдрома и гиперкоагуляции при COVID-19, многие базовые принципы ведения ДВС-синдрома применяются у больных с коронавирусной инфекцией. Среди них — лечение самой инфекции, внимание к клиническому состоянию пациента, а не только к его лабораторным показателей, обеспечение антикоагуляции при тромбозе и соответствующие меры гемостаза при кровотечении (Disseminated intravascular coagulation (DIC) in adults: Evaluation and management",раздел Treatment).

Клинические признаки

Венозный тромбоэмболизм (ВТЭ)

Часто встречается у пациентов с острым COVID-19 и наблюдается у одной трети всех пациентов, находящихся на лечении в ОРИТ, несмотря на профилактическую антикоагуляцию.

В нескольких исследованиях, в которых изучались результаты аутопсий пациентов с COVID-19, подчеркивалось, что гиперкоагуляция и воспалительные процессы в легких играют большую роль в развитии летальных исходов у пациентов:

  1. Посмертные исследования 21 пациента с COVID-19 выявили наличие ТЭЛА у 4 пациентов, при этом у 5 из 11 пациентов, у которых были доступны гистологические препараты, были обнаружены микротромбы в альвеолярных капиллярах [18]. У 3 пациентов были выявлены признаки тромботической микроангиопатии с образованием фибриновых тромбов в гломерулярных капиллярах. Средний возраст пациентов составлял 76 лет, у большинства также были высокие показатели индекса массы тела (ИМТ, m = 31 кг/м², в норме 18,5 - 25). Только у 11 пациентов имелись данные о приеме антикоагулянтов, и все 11 пациентов получали антикоагулянтную терапию в том или ином виде. Большинство имели сопутствующие заболевания, такие как заболевания сердечно-сосудистой системы, включая гипертоническую болезнь, а также сахарный диабет.
  2. Посмертное исследование 12 пациентов с COVID-19 (8 мужчин, 10 госпитализированы) показало наличие тромбоза глубоких вен у 7 из 12 пациентов (58 %) [19]. Во всех случаях были вовлечены обе нижние конечности. Ни один случай не был заподозрен до смерти пациента. Из 12 пациентов у 5 (42 %) при гистологическом исследовании ткани легких были обнаружены признаки тромбоза. ТЭЛА стала причиной смерти 4 пациентов. У некоторых пациентов были определены крайне высокие показатели д-димера (у двоих > 20 тыс нг/мл и у одного > 100 тыс нг/мл; нормальное значение < 500 нг/мл). Антикоагулянтная терапия проводилась только у 4 из 12 пациентов. Средний ИМТ составил 28,7 кг/м². Только у троих пациентов ИМТ был в пределах нормы, однако у них имелись онкологические заболевания, язвенный колит и/или хроническая болезнь почек.
  3. В другом исследовании сравнивались повреждения легких, выявленные при аутопсии 7 пациентов, умерших от COVID-19. Было обнаружено тяжелое повреждение эндотелия (эндотелиалит), распространенные тромбозы с микроангиопатиями и микротромбы в альвеолярных капиллярах, а также повышенный ангиогенез. Эти поражения были значительно более сильно выражены у пациентов, умерших от COVID-19 по сравнению с пациентами в контрольной группе, умершими от гриппа или других причин [20].

Авторы данных исследований отмечают превалирование среди пациентов мужчин с высокой распространенностью ожирения и других сопутствующих хронических состояний, особенно сердечно-сосудистых заболеваний, включая гипертоническую болезнь,и сахарный диабет.

ОРИТ. В исследовании пациентов ОРИТ зафиксирован достаточно высокий уровень ВТЭ (20-43 %), несмотря на профилактические дозы антикоагулянтов. Чаще всего происходила тромбоэмболия легочной артерии (ТЭЛА).

  1. При исследовании 184 тяжелых пациентов с COVID-19, находившихся на лечении в ОРИТ, ТЭЛА была зарегистрирована у 25 пациентов (14 %); тромбоз глубоких вен — у 1; катетер-ассоциированный тромбоз — у 2 [17]. Кумулятивная заболеваемость ВТЭ, основанная на различных периодах наблюдения, — 27 %. Все пациенты получали как минимум одну стандартную дозу препаратов для профилактики тромбозов. Все пациенты находились в крайне тяжелом состоянии, 13 % потребовалось проведение гемодиализа, смертность составила 13 %. Три четверти пациентов — мужчины, у некоторых из них было активное онкологическое заболевание (независимый фактор риска ВТЭ).
  2. При исследовании 150 пациентов, проходивших лечение в ОРИТ, ВТЭ была зарегистрирована у 64 пациентов (43 %, в основном ТЭЛА). Тромбоз экстракорпорального контура был зарегистрирован у 28 из 29 пациентов, получающих постоянную заместительную почечную терапию, а также у 2 из 12 пациентов, находящихся на экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [8]. У всех пациентов проводилась тромбопрофилактика (преимущественно НМГ): 70 % пациентов получали профилактические дозы, 30 % — терапевтические.
  3. При сравнении подгруппы из 77 пациентов с COVID-19, ассоциированным острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), с подобранной когортой из 145 пациентов с ОРДС, не связанным с COVID-19. Было установлено, что уровень тромботических осложнений (в первую очередь, ТЭЛА) выше у пациентов с COVID-19 (12 % против 2 %).
  4. В исследовании 107 пациентов ОРИТ ТЭЛА была зарегистрирована у 22 пациентов (21 %; кумулятивная заболеваемость за 15 дней наблюдения — 20 %) [21]. Из 22 пациентов с ТЭЛА, 20 получали профилактические дозы антикоагулянтов, 2 получали лечебные дозы (так как в анамнезе были ВТЭ и фибрилляция предсердий). Заболеваемость ТЭЛА в двух когортах (в первую входили пациенты из того же временного интервала в прошлом году, во вторую — пациенты с гриппом) составляла 6 % и 8 %, соответственно.
  5. В исследовании 74 пациентов ОРИТ ТЭЛА была зарегистрирована у 29 пациентов (39 %); кумулятивная заболеваемость составляла 25 % по истечении 7 дней наблюдения и 48 % по истечение 14 дней [22]. Все пациенты получали антикоагулянты, большинство в профилактических дозах. ВТЭ не развилась ни у одного пациента, получавшего терапевтические дозы антикоагулянтов.
  6. Авторы раннего исследования 81 пациента с COVID-19, ассоциированным пневмонией тяжелого течения, описывали ВТЭ у 20 пациентов (25 %) [23].
  7. В исследовании, в котором проводилось скрининговое УЗИ нижних конечностей 26 пациентов ОРИТ с COVID-19, которые получали профилактические или лечебные дозы антикоагулянтов, ВТЭ была обнаружена у 18 пациентов (69 %), включая двусторонние тромбы у 10 пациентов (38 %) [24]. Некоторые из этих пациентов имели дополнительные факторы риска ВТЭ, например, онкологическое заболевание, недавнее хирургическое лечение, высокий индекс массы тела (ИМТ) или ВТЭ в анамнезе; 7 пациентов (27 %) получали антикоагулянты до госпитализации.

В целом риск ВТЭ достаточно высок, чтобы некоторые эксперты рекомендовали выбор более высоких профилактических доз или даже назначение эмпирических терапевтических доз антикоагулянтов. Авторы некоторых исследований отмечали, что у пациентов с ВТЭ ИМТ превышал средние значения. Соответственно выбор интенсивности антикоагулянтной терапии должен учитывать ожирение наряду с другими факторами риска (см. далее «Возможная роль полных доз антикоагулянтов у пациентов в крайне тяжелом состоянии»).

Стационарные пациенты (не ОРИТ). Об уровне ВТЭ у стационарных пациентов, которые проходят лечение не в ОРИТ, доступно меньше данных.

  1. В одно исследование было включено 314 пациентов из нереанимационных отделений и обследовались те пациенты, у которых наблюдались симптомы ТГВ или ТЭЛА. Из них, у 20 (6,4 %) были положительные результаты тестирований, включая 8 ТЭЛА [25]. Три четверти пациентов получали антикоагулянты в профилактических целях (41 % профилактические дозы, 21 % промежуточные дозы, 23 % терапевтические дозы (включая некоторых пациентов с ФП). Несмотря на это, половина ТГВ были зарегистрированы в течение первых суток после поступления. Неэффективность тромбопрофилактики в данном случае можно объяснить тем, что, вероятно, тромбозы развились еще до госпитализации.
  2. В другом исследовании 71 пациенту из нереанимационных отделений, госпитализированных с COVID-19 на период более 48 часов, при выписке проводилось дуплексное сканирование вен нижних конечностей и ТГВ был выявлен у 15 пациентов (21 %) [26]. Всем пациентам, кроме одного, во время госпитализации была назначена профилактическая антикоагулянтная терапия. Только у двоих пациентов наблюдались явные симптомы ТГВ, у пяти пациентов были вовлечены обе нижние конечности. ТЭЛА была зарегистрирована у 7 пациентов, один пациент умер.
  3. В упомянутом ранее исследовании, в котором у 39 % пациентов ОРИТ были зарегистрированы ТГВ и ТЭЛА, было также включено 124 нереанимационных пациента. Из них, только у 4 (3 %) был диагностирован ТГВ [22].

Амбулаторные пациенты. Мы понимаем, что имеются зарегистрированные случаи тромбозов у амбулаторных пациентов с COVID-19, однако данные о заболеваемости недоступны на данный момент.

Артериальные тромбозы

Имеются данные и об артериальных тромбозах.

ЦНС — В одной сети клиник за две недели было зарегистрировано 5 случаев острого ишемического инсульта с симптомами окклюзии крупных артерий, ассоциированных с COVID-19. Все пациенты были младше 50 лет [27]. До пандемии среди пациентов младше 50 лет в среднем за две недели регистрировалось всего 0.7 инсультов с окклюзией крупный артерий

В одном из вышеупомянутых исследований пациентов ОРИТ ишемический инсульт произошел у 3 из 184 пациентов (кумулятивная заболеваемость 3.7 %) [17]. В другом другом исследовании, которое также уже обсуждалось ранее, церебральная ишемия была зарегистрирована у 3 из 150 пациентов [8]. В исследовании, включающем 314 нереанимационных пациентов, у 6 (2 %) случился ишемический инсульт. Ишемический инсульт был также зарегистрирован у трех пациентов в ОРИТ [25].

Артерии конечностей

В одном отчете описываются 20 пациентов одного лечебного учреждения с COVID-19 за трехмесячный период, у которых развилась острая ишемия конечностей[28]. По сравнению с показателями прошлого года, количество случаев резко возросло (16 % против 2 % в начале 2019 года). Большинство пациентов были мужского пола (18 из 20), средний возраст составлял 75 лет. Хирургическая реваскуляризация была проведена у 17 пациентов, только у 12 она прошла успешно (71 %), что оказалось ниже ожидаемого уровня успеха операций. Пациенты, которые получали гепарин после операции, не нуждались в повторном вмешательстве. При этом, преимущества назначения гепарина в послеоперационный период не достигли статистически значимого уровня.

В другом отчете описывались 4 пациента с острым артериальным тромбозом конечностей, 2 из которых были молодого возраста и с отсутствием сопутствующих заболеваний (53-летний мужчина, у которого развился тромбоз аорто-подвздошного сегмента и 37-летний мужчина, у которого развился тромбоз плечевой артерии) [29]. Оба пациента получали НМГ в профилактических дозах и у обоих был зарегистрирован очень высокий уровень д-димера (> 9000 нг/мл).

Также известны случаи инфаркта миокарда, однако они подробно не разбирались в доступных к изучению исследованиях серии случаев.

Тромбоз мелких сосудов

Тромбозы мелких сосудов легких были обнаружены на аутопсиях некоторых пациентов, умерших от COVID-19 [2, 7]. Механизм их развития неясен, вероятно, произошли гиперкоагуляция, прямое повреждение эндотелия, активация комплемента или другие процессы.

Поскольку более определенных данных, касающихся механизмов тромбозов или их терапии нет, мы не рекомендуем специализированное тестирование на предмет тромботических микроангиопатий (исследование активности ADAMTS13 или компонентов системы комплемента) или специфическое лечение (плазмаферез, терапия, направленная на компоненты системы комплемента) вне исследований.

Кровотечения

Кровотечения у пациентов с COVID-19 случаются реже — в основном на фоне антикоагулянтной терапии. К примеру, в подгруппе из 25 пациентов ОРИТ с неврологическими нарушениями у одного были обнаружены признаки внутричерепного кровотечения вместе с ишемическими повреждениями [8]. У трех других пациентов из этого исследования также наблюдались геморрагические осложнения: у двоих были зарегистрированы внутричерепные кровотечения, связанные с травмой головы, а у одного — кровотечение, связанное с ЭКМО (см. ранее «Артериальные тромбозы»).

Обследование

На сегодняшний день количество данных о том, какие клинические и лабораторные параметры пациентов с COVID-19 нуждаются в корректировке, ограничено. Это значительно затрудняет обследование пациентов. Мы предлагаем подход в соответствии с рекомендациями ISTH, ASH и ACC [6, 30, 31].

Рутинные обследования для всех пациентов

Госпитализированные пациенты

  1. Общий анализ крови (ОАК) с определением числа тромбоцитов
  2. Коагулограмма (ПТВ, АЧТВ)
  3. Фибриноген
  4. Д-димер

Имеет смысл повторять исследования ежедневно, хотя допустимо делать это и не так часто. Рекомендовано ориентироваться на общее состояние больного, данные при поступлении и тенденцию изменений показателей. Измерение уровня д-димера чаще одного раза в день не показано. Как отмечалось выше, у пациентов с COVID-19 часто встречаются:

  1. Повышение д-димера
  2. Повышение фибриногена
  3. Нормальные или немного удлиненные ПТВ и АЧТВ
  4. Легкая тромбоцитопения или тромбоцитоз, но может быть нормальное содержание тромбоцитов

Если клинические показания отсутствуют, мы не корректируем нарушения данных показателей свертываемости. Однако эти показатели могут служить прогностическими факторами и влиять на принятие решения о степени диагностики и агрессивности лечения инфекции. К примеру, повышенный уровень д-димера ассоциирован с худшим прогнозом (см. далее «Исследование новых подходов к лечению»).

Атипичные значения показателей — удлинение АЧТВ (непропорциональное ПТВ), низкий фибриноген, значительная тромбоцитопения — предполагают наличие другого сопутствующего состояния и могут потребовать дальнейшего изучения (см. далее «Роль дополнительных исследований»).

Мы не проводим рутинные исследования на наличие тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), других тромботических микроангиопатий или антифосфолипидных антител (АФА). Транзиторное повышение АФА часто наблюдается при острых инфекционных заболеваниях и при отсутствии симптомов не имеет клинического значения (Diagnosis of antiphospholipid syndrome, раздел Other conditions associated with aPL).

Мы не проводим рутинный скрининг с помощью методов визуализации, так как не доказано, что это улучшает исходы. Кроме того, так большее количество медицинских работников подвергаются опасности. Проведение визуализации целесообразно у пациентов с симптомами (см. далее «Роль дополнительных исследований»).

Амбулаторные пациенты

Проводить рутинные исследования системы гемостаза у амбулаторных пациентов не требуется. При наличии настораживающих симптомов следует проводить те же обследования, которые мы рекомендовали для госпитализированных больных (см. далее «Роль дополнительных исследований»).

Роль дополнительных исследований

Диагностика ТГВ и ТЭЛА

Диагностика ТГВ и ТЭЛА может быть затруднена, так как симптомы ТЭЛА сходны с симптомами COVID-19, а визуализация не всегда возможна. Однако порог настороженности для диагностики ТГВ и ТЭЛА должен быть низким, так как у многих пациентов присутствуют факторы риска, и сами состояния встречаются часто. (см. ранее «ВТЭ»).

ТГВ. Пациентам с подозрением на ТГВ необходимо проводить компрессионное ультразвуковое исследование вен нижних конечностей, когда это возможно (Clinical presentation and diagnosis of the nonpregnant adult with suspected deep vein thrombosis of the lower extremity).

ТЭЛА. Для диагностики ТЭЛА мы применяем следующие рекомендации ASH [24]:

  1. Нормальный уровень д-димера исключает диагноз ТЭЛА. Повышение д-димера не является специфическим признаком ВТЭ и его не достаточно для постановки диагноза.
  2. У пациентов с подозрением на ТЭЛА (гипотензия, тахикардия, ухудшение респираторного статуса, наличие факторов риска тромбоза) КТ-ангиография легких является исследованием выбора. Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия (V/Q scan) — альтернативный метод исследования, когда КТ-ангиография не может быть выполнена или ее результаты нуждаются в уточнении. (Clinical presentation, evaluation, and diagnosis of the nonpregnant adult with suspected acute pulmonary embolism).
  3. Назначение терапевтических доз антикоагулянтов при неубедительных результатах КТ-ангиографии или вентиляционно-перфузионнойсцинтиграфии обсуждается далее.
  4. При проведении радиологических исследований необходимо соблюдать все меры инфекционного контроля (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, clinical features, diagnosis, and prevention, раздел Infection control in the health care setting).

Обследования при нетипичных изменениях лабораторных показателей

Как уже отмечалось, типичные изменения лабораторных показателей у пациентов с COVID-19 нужно регулярно контролировать, они обладают прогностической значимостью (см. ранее «Рутинные обследования для всех пациентов»).

Обследование пациентов с нетипичными изменениями показателей (уровень тромбоцитов< 50 тыс. Ед/мкл, непропорциональное удлинение АЧТВ относительно ПТВ или значительное снижение уровня фибриногена) проводится по общим рекомендациям и обсуждается в отдельных разделах.

  1. Тромбоцитопения: Approach to the adult with unexplained thrombocytopenia
  2. Изменения показателей свертываемости крови: Clinical use of coagulation tests, раздел Evaluation of abnormal results

Обследование при кровотечении

Методы обследования обсуждаются отдельно(Approach to the adult with a suspected bleeding disorderиClinical use of coagulation tests, раздел Patient on anticoagulant).

Тактика ведения зависит от причины кровотечения (см. далее «Лечение кровотечений»)

Тактика ведения

Обзор

Ведение пациентов с гиперкоагуляцией связано со многими трудностями. Повышенная свертываемость крови отрицательно влияет на прогноз, однако на сегодняшний момент нет исследований, поддерживающих использование дополнительных методов ведения пациентов, кроме стандартных, а антитромботическая терапия может вызвать кровотечения [33]. Поскольку нет общепринятых рекомендаций по ведению пациентов, лечебные учреждения могут сами выбирать степень интенсивности профилактических и лечебных мер. Включение пациентов в клинические исследования может улучшить подход к терапии [34].

Независимо от того, включены ли пациенты в клинические исследования, рекомендовано четкое следование протоколам медицинского учреждения и рекомендациям экспертов в области тромбоза и гемостаза. Это поможет сбалансировать риски тромбозов и кровотечений и позволит принять правильные решения о назначении противотромботической терапии. При кровотечениях, вызванных слишком высокими дозами антитромботической терапии, может потребоваться назначение протромботической терапии, а это приведет к еще большему повышению рисков тромбозов.

Мы принимаем во внимание нехватку исследований. Мы согласны с временными рекомендациями ISTH [30, 35]. Наш подход кратко изложен в Таблице 1 и обсуждается далее. Отдельно обсуждается ведение пациентов с нарушениями коагуляции, находящихся на ЭКМО (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues, раздел Additional options и Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in adults).

Таблица 1

Картинка
Оригинал

*Включает продолжительную заместительную почечную терапию (гемодиализ), ЭКМО и другие экстракорпоральные контуры.

**Острый декомпенсированный ДВС-синдром ассоциирован с кровотечениями и/или тромбозами, удлинением ПТВ и АЧТВ, тромбоцитопенией, гипофибриногенемией. Следует избегать применения антинтромботических препаратов (транексамовая кислота и аминокапроновая кислота), так как они могут спровоцировать развитие тромбоза).

Профилактика ВТЭ в условиях стационара

Показания

Имеет смысл проводить профилактику ВТЭ у всех пациентов, госпитализированных по терапевтическому, хирургическому или акушерско-гинекологическому профилям (см. «Алгоритм 1») при отсутствии противопоказаний к назначению антикоагулянтов (активное кровотечение или тяжелое кровотечение в течение прошедших 24-48 часов; гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе, следует отдавать предпочтение фондапаринуксу).

Картинка
Оригинал
  1. Все пациенты с диагнозом COVID-19, находящиеся в ОРИТ, должны получать профилактическую антикоагулянтную терапию. Некоторые специалисты эмпирически используют средние или терапевтические дозы антикоагулянтов у пациентов в тяжелом состоянии без ВТЭ в анамнезе. (см. далее «Возможная роль полных доз антикоагулянтов у пациентов в крайне тяжелом состоянии»).
  2. Пациенты с COVID-19 терапевтического профиля (не-ОРИТ) должны получать профилактические дозы НМГ (или НФГ, если НМГ недоступен).
  3. Для пациентов COVID-19 хирургического профиля профилактика ВТЭ особенно важна в периоперативный период. Подробнее о выборе времени назначения и дозе написано в другом разделе (Prevention of venous thromboembolism in adult orthopedic surgical patients иPrevention of venous thromboembolic disease in adult nonorthopedic surgical patients).
  4. Пациентам с COVID-19 акушерско-гинекологического профиля,поступившим до или после родов,рекомендованапрофилактика ВТЭ. НМГ можно назначать, если роды не ожидаются в ближайшие 24 часа, а также после родов; МФГ используется, если предполагается, что потребуется его скорая отмена — роды, нейроаксиальная анестезия или инвазивное вмешательство в ближайшие 12-24 часа или на 36-37 неделях беременности (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pregnancy issues, раздел 'Hospitalized patients и Use of anticoagulants during pregnancy and postpartum).

Дозировка

Ниже перечислены рекомендованные дозы для подкожного введения. Однако, многие эксперты рекомендуют более высокие дозы для пациентов в крайне тяжелом состоянии, и особенно для тех, кто находится в ОРИТ (см. далее «Возможная роль полных доз антикоагулянтов у пациентов в крайне тяжелом состоянии»):

Эноксапарин — 40 мг 1 р/день (CrCl >30 мл/мин); 30 мг 1 р/день (CrC 15-30 мл/мин);

Далтепарин — 5000 ME 1 р/день;

Надропарин — 3800 или 4000 анти-Ха единиц 1р/день (вес ≤ 70 кг); 5700 единиц 1 р/день (вес > 70 кг). В некоторых случаях допустимо использование до 50 анти-Ха единиц/кг каждые 12 часов.

Тинзапарин — 4500 анти-Ха единиц 1р/день.

Для пациентов с CrC< 15 мл/мин или находящихся на заместительной почечной терапии мы используем НФГ, который в меньшей степени зависит от выделительной функции почек. Дополнительная информация о коррекциии доз у пациентов с нарушением функции почек (Таблица 2), ожирением (Таблица 3) и у беременных (Таблица 4).

Таблица 2

Картинка
Оригинал

Предполагаемые коррекции доз низкомолекулярных гепаринов у пациентов с почечной недостаточностью (дозировки для подкожного введения). Все препараты следует применять с осторожностью у всех пациентов с почечной недостаточностью, и все пациенты должны находиться под внимательным наблюдением — возможны кровотечения. Накопление препаратов может происходить после введения нескольких доз. Можно предпочесть альтернативные антикоагулянты, например, нефракционированный гепарин (особенно у пациентов с CrCl < 30 мл/мин, хронической болезнью почек или у пациентов на гемодиализе). Альтернативные препараты [1]: нефракционированный гепарин; низкомолекулярный гепарин с более низким почечным клиренсом; прямые пероральные антикоагулянты (ПОАК) с низким почечным клиренсом (апиксабан, почечный клирен 25 %).

Прием НМК гепарина у пациентов с почечной недостаточностью связан с развитием гипокалиемии. В других разделах UpToDаte обсуждается применение гепарина и НМК гепарина при определенных клинических состояниях, у младенцев и детей и при остром коронарном синдроме (ОКС) и инфаркте миокарда (ИМ).

ClCr — клиренс креатинина, рассчитанный по уравнению Cockcroft-Gault;

*Краткосрочная профилактика (до 10 дней). При более длительном применении необходим контроль анти-Ха активности во избежание накопления препарата.

**Согласно мнению некоторых экспертов, следует проверять уровень анти-Ха-факторной активности [2-4], однако в исследованиях не был установлен уровень скорректированных доз. Другие эксперты и рекомендации ASH 2018 года выступают против проверки анти-Ха-факторной активности и предлагают или корректировать дозы, ориентируясь на инструкцию к препарату, или перевести пациента на альтернативный антикоагулянт из числа приведенных выше. Активность препарата должна измеряться 4-6 часов после введения минимум 3-4 доз.

Ниже приведены ожидаемые пиковые (спустя 4 часа после введения дозы) значения анти-Ха-факторной активности на терапевтических дозировках (для ВТЭ) (данные не прошли клиническую валидацию): [1, 2]

  1. Эноксапарин 2р/день: 0,6-1,0 МЕ/мл (интервал 0,5-1,5[5]) (по анти-Ха-факторной активности)
  2. Эноксапарин 1р/день: >1,0 МЕ/мл (по анти-Ха-факторной активности)
  3. Далтепарин 1р/день: 1,05 МЕ/мл (интервал от 0,5 до 1,5[6]) (по анти-Ха-факторной активности)
  4. Надропарин 1 р/день: 1,3 МЕ/мл (по анти-Ха-факторной активности)[7]
  5. Тинзапарин 1р/день: 0,85 МЕ/мл (по анти-Ха-факторной активности)[8]

Ссылки

  1. Witt DM, Nieuwlaat R, Clark NP, et al. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: optimal management of anticoagulation therapy. Blood Advances 2018; 3257.
  2. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, Samama MM. Parenteral anticoagulants: Antithrombotic therapy and prevention of thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest 2012; 141:e24S.
  3. Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, Dager WE. Low-molecular-weight heparins in renal impairment and obesity: Available evidence and clinical practice recommendations across medical and surgical settings. Ann Pharmacother 2009; 43:1064.
  4. Lexicomp Online. Copyright © 1978-2020 Lexicomp, Inc.
  5. Enoxaparin sodium injection. US FDA approved prescribing information (revised October, 2013). Available at: accessdata.fda.gov.
  6. Dalteparin sodium injection. US FDA approved prescribing information (revised May, 2019). Available at: accessdata.fda.gov.
  7. Nadroparin calcium injection. Canada product monograph (revised January 2019). Available at: pdf.hres.ca.
  8. Tinzaparin sodium injection. Canada product monograph (May 26, 2017). Available at: pdf.hres.ca.

Таблица 3

Картинка
Оригинал

Все приведенные дозы рассчитаны для пациентов с сохранной функцией почек и предназначены для подкожного введения.

Тестирование на анти-Ха: Стабильные пациенты с весом до 144 кг (эноксапарин), до 190 кг (далтепарин Δ) или до 165 кг (тинзапарин) с ИМТ < 40 кг/м² могут получать НМК гепарин для лечения ВТЭ в дозе, рассчитанной по весу, и при этом не проходить тестирование на анти-Ха [10]. В целом мы не рекомендуем проводить мониторирование анти-Ха. Можно рассматривать проведение мониторирования у пациентов с ИМТ>40 кг/м2, если они клинически нестабильны, у них развилось неожиданное тромбоэмболическое осложнение или кровотечение, или им требуется длительное лечение ВТЭ.

*1 мг эноксапарина ≈ 100 международных единиц (МЕ).

Согласно инструкции по применению далтепарина, одобренной в США, фиксированная доза 18000 МЕ в день рекомендована для пациентов весом > 99 кг для лечения ВТЭ, ассоциированной с онкологическими заболеваниями. Однако в рекомендациях указывается, что доза далтепарина должна рассчитываться по весу пациента [6]. Ограниченная доза 18000 МУ в день не рекомендована.

Может понадобиться округление дозы в зависимости от особенностей препарата. См. подробности в базе данных Lexicomp.

Эмпирическое увеличение дозы на 30 % для препаратов с фиксированной дозой для профилактики ВТЭ у пациентов с критическим ожирением основано на клиническом опыте и анализе фармакодинамики и данных о клинических исходах [6].

Ссылки

  1. Deal EN, Hollands JM, Riney JN, et al. Evaluation of therapeutic anticoagulation with enoxaparin and associated anti-Xa monitoring in patients with morbid obesity: A case series. J Thromb Thrombolysis 2011; 32:188.
  2. Lalama JT, Feeney ME, Vandiver JW, et al. Assessing an enoxaparin dosing protocol in morbidly obese patients. J Thromb Thrombolysis 2015; 39:516.
  3. Scholten DJ, Hoedema RM, Scholten SE. A comparison of two different prophylactic dose regimens of low molecular weight heparin in bariatric surgery. Obes Surg 2002; 12:19.
  4. Borkgren-Okonek MJ, Hart RW, Pantano JE, et al. Enoxaparin thromboprophylaxis in gastric bypass patients: Extended duration, dose stratification, and antifactor Xa activity. Surg Obes Relat Dis 2008; 4:625.
  5. Enoxaparin sodium US prescribing information (revised October 2017) available at accessdata.fda.gov (Accessed on November 13, 2018).
  6. Nutescu EA, Spinler SA, Wittkowsky A, et al. Low-molecular-weight heparins in renal impairment and obesity: Available evidence and clinical practice recommendations across medical and surgical settings. Ann Pharmacother 2009; 43:1064.
  7. Dalteparin sodium injection US prescribing information (revised May 2017) available at accessdata.fda.gov (Accessed on November 13, 2018).
  8. Tseng EK, Kolesar E, Handa P, et al. Weight-adjusted tinzaparin for the prevention of venous thromboembolism after bariatric surgery. J Thromb Haemost 2018; 16:2008.
  9. Tinzaparin sodium injection Canada product monograph (revised May 2017) available at pdf.hres.ca (Accessed on November 13, 2018).
  10. Garcia DA, Baglin TP, Weitz JI, et al. Parenteral anticoagulants: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines (9th Edition). Chest 2012; 141:e24S.

Таблица 4

Картинка
Оригинал

Приведенные дозировки применяются для беременных женщин, получающих профилактику ВТЭ. Терапевтические дозы относятся к дозам, используемым и для профилактики у пациентов с очень высоким риском, и для лечения ВТЭ. Данная таблица не должна применяться к женщинам с искусственными клапанами сердца.

* Может потребоваться коррекция профилактических доз для крайних показателей веса; см. Таблицу 3 этого раздела.

** «Промежуточные» дозы, которые мы предлагаем, отличаются от приведенных в рекомендациях (АССР, ACOG). Некоторые врачи используют другие «промежуточные» дозы: эноксапарин 40 мг п/к каждые 12 часов; это приводит к значительному увеличению инъекций.

Доказательства

Известно, что НМГ снижает риск ВТЭ и обладает противовоспалительным эффектом. В ретроспективном исследовании госпитализированных 2773 пациентов с COVID-19 786 (28 %) получали антикоагулянты, применение антикоагулянтов было связано с улучшением выживаемости пациентов, находящихся на интубации (71 % с антикоагулянтами против 37 % без антикоагулянтов) [36]. Интубированные пациенты сосавляли приблизительно 14 % всей выборки. В целом, антикоагулянтная терапия не была связана с улучшением выживаемости пациентов в больнице (78 % против 77 %). Кровотечение произошло у 3 % пациентов, получавших антикоагулянты и у 2 %, не получавших антикоагулянты (разница не является статистически значимой).

В ретроспективном исследовании 449 пациентов с COVID-19 в тяжелом состоянии эноксапарин (40-60 мг 1 р/день) был ассоциирован с увеличением выживаемости по сравнению с отсутствием фармакологической профилактики. Особенно был заметен эффект у пациентов с высоким уровнем д-димера [14].

  1. Разница в выживаемости была заметна только в подгруппе лиц с сепсис-индуцированными коагулопатиями (смертность в течение 28 дней, 40 % получали гепарин, 64 % - нет) или с высоким уровнем д-димера, однако не в когорте в целом.
  2. Положительный эффект был выше у пациентов с высокими уровнями д-димера. Снижение смертности достигло статической значимости при повышении д-димера в 6 раз по сравнению с верхним значением нормы (33 % против 52 %).

В одном небольшом исследовании 16 пациентов были использованы более высокие профилактические дозы надропарина вместе с клопидогрелем. Ни одного случая ВТЭ не было зарегистрировано. Маленькая выборка и отсутствие контрольной группы, однако, ограничивают силу данного исследования [4].

Как сказано выше, ВТЭ наблюдались у высокого процента (25 %-43 %) лиц с COVID-19 в ОРИТ, несмотря на профилактические дозы антикоагулянтов. Таким образом, встает вопрос о назначении более высоких доз.

В одном исследовании отслеживались уровни антитромбина и при достижении низких значений назначался концентрат антитромбина [4]. Мы не измеряем уровни антитромбина и не рассматриваем назначение концентрата антитромбина, если только у пациента нет наследственного дефицита антитромбина или наблюдается устойчивость к действию гепарина вместе с очень низкими уровнями антитромбина.

Показания к назначению полных доз антикоагулянтов

Ниже приведены ситуации, в которых оправдано назначение терапевтических доз антикоагулянтов (например, эноксапарин 1 мг/кг каждые 12 часов) в случаев отсутствия противопоказаний в приему антикоагулянтов в целом (например, активное кровотечение или серьезное кровотечение в последние 24-48 часов) или конкретно к гепарину (например, гепарин-индуцированная тромбоцитопения в анамнезе, в случае чего необходимо использовать фондапаринукс) (Алгоритм 1):

Резистентность к гепарину (необходимы очень высокие дозы для достижения терапевтических значений АЧТВ или анти-Х-факторной активности) может быть проблематична у пациентов c COVID-19. Авторы исследования серии случаев 15 пациентов ОРИТ отмечали очень высокую потребность в НФГ (8 из 10 пациентам требовалось более 35 тыс единиц в день) или НМГ (у 5 из 5 пациентов, получавших далтепарин, пиковая анти-Ха активность оказалась меньше ожидаемой, а именно <0,6 МЕ/мл если препарат назначен два раза в день или <1 МЕ/мл если препарат назначен один раз в сутки) [37]. Причина резистентности к гепарину не до конца понятна. Авторы подчеркивают, что она не коррелирует с увеличением уровня фибриногена или фактора VIII или со сниженным уровнем антитромбина. Молекула гепарина имеет отрицательный заряд и может взаимодействовать с разнообразными положительно заряженными белками плазмы, некоторые из которых имеют свойства белков острой фазы. Эти белки связывают молекулу гепарина, тем самым внося вклад в устойчивость.

У пациентов, которые получают НФГ и изначально имели удлиненный АЧТВ или устойчивость к гепарину, не рекомендовано ориентироваться на АЧТВ. Вместо этого, для выбора дозировок следует отслеживать показатель анти-Ха-факторной активности [38]. Целевые уровни АЧТВ и анти-Ха-факторной активности указаны в Таблице 5.

Таблица 5

Картинка
Оригинал

Данная таблица является одним примером расчета дозы гепарина по весу, ориентируясь или на анти-Ха-факторную активность или на АЧТВ. Все дозировки основаны на весе пациента в килограммах. Начальные и последующие болюсные дозы и скорость инфузии основываются на показаниях к назначению гепарина (например, для острой венозной тромбоэмболии, инсульта, острого коронарного синдрома) и зависят от конкретного медицинского учреждения.

*Следует использовать только ОДИН показатель

**Целевые показатели АЧТВ зависят от реагентов и инструментов, которые используются в конкретной лаборатории и должны быть установлены отдельно для каждого конкретного лечебного учреждения.

Подтвержденная или предполагаемая ВТЭ

Терапевтические дозы (полные дозы) антикоагулянтов назначаются при подтвержденной ВТЭ. Назначение полных доз антикоагулянтов также имеет смысл в случае предполагаемой ВТЭ, когда стандартная диагностика недоступна или не может быть выполнена. Когда нет возможности провести КТ-ангиографию или вентиляционно-перфузионную сцинтиграфию, для начала лечения может быть достаточно:

  1. Подтверждения наличия ТГВ на компрессионном ультразвуковом исследовании вен нижних конечностей
  2. Трансторакальная эхокардиография или УЗИ, демонстрирующие продвижение тромба в легочной артерии

Когда нет возможности провести диагностические исследования, имеет смысл начинать эмпирическую терапию терапевтическими дозами антикоагулянтов, если:

  1. Происходит резкое ухудшение респираторного статуса у интубированного пациента, соответвующее ТЭЛА, особенно если нет изменений на рентгене легких и в уровнях маркеров воспаления и ухудшение не связано с кардиологическими причинами
  2. Возникается необъяснимая дыхательная недостаточность (не по причине перегрузки объемом или ОРДС), особенно если уровни фибриногена и/или д-димера очень высокие
  3. Данные объективного осмотра соответствуют тромбозу (поверхностный тромбофлебит, ретиформная пурпура, не объяснимая другими состояниями).

У пациентов с острой ВТЭ при выписке показано назначение длительной тромбопрофилактики.

Тромбоз внутрисосудистых катетеров

Антикоагулянты в терапевтических дозах назначают пациентам с повторными тромбозами внутрисосудистых катетеров (артериальные катетеры, центральные венозные катетеры), которые происходят несмотря на профилактику антикоагулянтами. Терапевтические дозы также назначают тем, у кого развиваются тромбозы экстракорпоральных контуров (продолжительная заместительная почечная терапия, ЭКМО). Детали обсуждаются в других разделах ("Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO) in adults").

Возможная роль полных доз антикоагулянтов у пациентов в крайне тяжелом состоянии

Неоднократно поднимался вопрос о применении терапевтических доз антикоагулянтов для профилактики тромбообразования у пациентов в критическом состоянии.

Многие центры рекомендуют применение промежуточных доз или терапевтических доз у таких пациентов (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues, раздел Venous thromboembolism prevention). Сейчас ведутся исследования, в которых сравниваются различные дозы антикоагулянтов у данной группы пациентов.

По данным ASH, применение терапевтических доз антикоагулянтов у пациентов без ВТЭ остается спорным, так как не хватает данных, которые могли бы подтвердить положительный эффект такой терапии. Также некоторые факторы риска ВТЭ являются одновременно факторами риска кровотечений [32]. Необходимо подтверждать предполагаемый диагноз ВТЭ, особенно у пациентов, не находящихся в ОРИТ. Подтверждение диагноза описывается в разделе выше (см. «Диагностика ТГВ и ТЭЛА»).

Показания к назначению тканевого активатора плазминогена (tPA)

Тканевый активатор плазминогена (tPA) назначается по стандартным показаниям:

  1. ТГВ, угрожающий потерей конечности (Catheter-directed thrombolytic therapy in deep venous thrombosis of the lower extremity: Patient selection and administration)
  2. Массивная ТЭЛА(Approach to thrombolytic (fibrinolytic) therapy in acute pulmonary embolism: Patient selection and administration)
  3. Острый инсульт (Approach to reperfusion therapy for acute ischemic stroke)
  4. Острый инфарктмиокарда (Acute ST-elevation myocardial infarction: The use of fibrinolytic therapy)

Мы не применяем тканевый активатор плазминогена у лиц с такими неспецифическими симптомами, как гипоксия или лабораторные свидетельства гиперкоагуляции.

В одном исследовании описано применение тканевого активатора плазминогена у трех лиц с COVID-19, ассоциированным ОРДС, у которых не было доступа к ЭКМО [28]. У одного пациента было транзиторное улучшение лабораторных показателей, но в итоге наступил летальных исход. У двух других пациентов было зарегистрировано улучшением лабораторных показателей.Клинические исходы не были описаны.

Профилактика тромбообразования у амбулаторных пациентов

Пациентам, выписанным из стационара с документированным ВТЭ, требуется прием антикоагулянтов в течение минимум 3 месяцев (Overview of the treatment of lower extremity deep vein thrombosis (DVT), раздел Duration of therapy и Treatment, prognosis, and follow-up of acute pulmonary embolism in adults).

Тем, у кого не было документированного ВТЭ, также требуется длительная тромбопрофилактика после выписки из стационара:

  1. Мы будем проводить тромбопрофилактику у лиц с такими факторами риска ВТЭ, как длительная иммобилизация, недавнее хирургическое вмешательство или травма
  2. Мы будем использовать другие критерии, сходные с теми, которые использовались в исследованиях APEX или MARINER, включая длительную иммобилизацию и пожилой возраст. У большинства пациентов с COVID-19 эти критерии будут выполняться
  3. При выборе терапии должен учитываться риск кровотечений
  4. Варианты профилактики после выписки включают, к примеру, ривароксобан 10 мг ежедневно в течение 31-39 дней [40].

Этот вопрос подробнее разбирается дальше (Prevention of venous thromboembolic disease in acutely ill hospitalized medical adults, раздел Duration of prophylaxis).

Профилактика тромбообразования имеет смысл для амбулаторных пациентов,которые не были госпитализированы. Особенно это касается тех, у кого присутствуют факторы риска — ВТЭ в анамнезе, недавнее хирургическое вмешательство, травма, иммобилизация. Назначение профилактики таким пациентам основано исключительно на клинических суждениях. Отсутствуют клинические исследования тромбопрофилактики у амбулаторных пациентов с COVID-19. Если принимается решение о проведении тромбопрофилактики у амбулаторных пациентов, мы используем ривароксабан 10 мг ежедневно 31-39 дней [40].

Кровотечения не являются проявлением COVID-19, однако могут происходить по другим причинам, например, вследствие травмы и/или лечения антикоагулянтами (см. «Кровотечения»). Подход к лечению кровотечений у пациентов с COVID-19 сходен с подходом у пациентов без COVID-19 и может включать реверсию действия антикоагулянтов и/или их отмену, переливания при тромбоцитопении или гипофибриногенемии или замену факторов свертываемости.

  1. Кровотечения, связанные с приемом антикоагулянтов (Management of warfarin-associated bleeding or supratherapeutic INR; Management of bleeding in patients receiving direct oral anticoagulants; Reversal of anticoagulation in intracranial hemorrhage);
  2. Травматическая коагулопатия (Acute coagulopathy associated with trauma);
  3. Иммунная тромбоцитопения (ИТП), гемофилия, болезнь фон Виллебранда(Immune thrombocytopenia (ITP) in adults: Initial treatment and prognosis;Treatment of bleeding and perioperative management in hemophilia A and Bи Von Willebrand disease (VWD): Treatment of major bleeding and major surgery).

Антифибринолитические препараты (транексамовая кислота, аминокапроновая кислота) в основном не применяются у пациентов с ДВС-синдромом из-за риска тромбозов. Поэтойпричине, ихследуетизбегатьиупациентовс COVID-19 (Disseminated intravascular coagulation (DIC) in adults: Evaluation and management, раздел 'Prevention/treatment of bleeding).

Фибриноген часто повышен у пациентов с COVID-19, и дополнительное введение не требуется. Кроме тех случаев, когда у пациентов происходит кровотечение, связанное с гипофибриногенемией или дисфибриногенемией (уровень активности фибриногена < 150-200 мг/дл). (Disorders of fibrinogen, раздел Treatment/prevention of bleeding).

Исследование новых подходов к лечению

Сейчас идут исследования новых подходов к лечению COVID-19, и некоторые могут влиять на риск тромбозов. Эффект от новых видов терапии пока недостаточно изучен (Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults, раздел 'COVID-19-specific therapy). Мы поддерживаем участие в клинических исследованиях, так как это необходимо для понимания наиболее эффективных и безопасных мер по борьбе с осложнениями COVID-19. Применение новых подходов к лечению, которые пока находятся на стадии исследований, оправдано для пациентов в критическом состоянии. Уровень д-димера может быть использован как маркер отрицательного прогноза. Мы рекомендуем внимательное наблюдение за появлением клинических признаков тромбозов или кровотечений у всех лиц с COVID-19.

Выводы и рекомендации

  1. При COVID-19 развивается состояние гиперкоагуляции, ассоциированное с воспалительными изменениями и изменениями лабораторных показателей, которые отличаются от таковых при ДВС-синдроме. Наблюдается значительное повышение уровня фибриногена и д-димера, умеренное удлинение ПТВ и АЧТВ и легкий тромбоцитоз или тромбоцитопения. Патофизиологические механизмы, лежащие в основе этих изменений, не до конца изучены. Возможно, вклад вносят факторы острого воспалительного ответа (см. «Патогенез»);
  2. Резко повышается риск ВТЭ, особенно у пациентов в ОРИТ. Исследования описывают распространенность ВТЭ 25 %-43 % среди пациентов в ОРИТ даже на фоне профилактических доз антикоагулянтов. Степень риска других тромботических осложнений (инсульт, тромбоз сосудов микроциркуляторного русла) менее ясна (см. «Клинические признаки»);
  3. Всем пациентам, госпитализированным с COVID-19, необходимо проводить исследования на уровень тромбоцитов, АТВ, АЧТВ, фибриногена и д-димера. Частоту исследований следует определять, ориентируясь на клиническое состояние. Амбулаторным пациентам проведение этих исследований не требуется. Цель этих исследований — получить информацию о прогнозе течения заболевания и определения интенсивности терапии (см. «Рутинные обследования для всех пациентов»);
  4. Целесообразно применение методов визуализации у пациентов с подозрением на ВТЭ. Если стандартные методы диагностики недоступны, можно использовать другие способы, чтобы принять решение о назначении терапевтических доз антикоагулянтов. Если наблюдаются изменения лабораторных показателей, не характерные для COVID-19, следует провести дополнительное обследование (см.«Роль дополнительных исследований»);
  5. Наш подход к ведению пациентов представлен в Таблице 1 и Алгоритме 1 и включает:

При отсутствии противопоказаний всем пациентам необходимо проводить тромбопрофилактику при выборе терапии. Предпочтительно использовать НМГ; при тяжелых нарушениях функции почек следует отдавать предпочтение НФГ. Протоколы некоторых учреждений включают более агрессивные подходы к применению антикоагулянтов — назначение промежуточных или даже терапевтических доз (см. «Профилактика ВТЭ в условиях стационара» и «Возможная роль полных доз антикоагулянтов у пациентов в крайне тяжелом состоянии»);

Терапевтические (полные) дозы антикоагулянтов назначаются для лечения ТГВ или ТЭЛА при отсутствии противопоказаний (см. «Показания к назначению полных доз антикоагулянтов»);

Кровотечения случаются редко. Лечение включает трансфузии, реверсию действия антикоагулянтов или их отмену, назначение специфических препаратов в зависимости от основного заболевания (см. «Лечение кровотечений»);

Мы активно поддерживаем включение пациентов в клинические исследования, так как это поможет найти самые эффективные и безопасные подходы к профилактике и лечению тромботических осложнений COVID-19. Некоторые из новых подходов к лечению могут влиять на риск тромбозов, однако в целом их эффект на систему свертываемости пока не изучен (см. «Исследование новых подходов к лечению») .

Ссылки

  1. Begbie M, Notley C, Tinlin S, et al. The Factor VIII acute phase response requires the participation of NFkappaB and C/EBP. Thromb Haemost 2000; 84:216.
  2. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: a report of five cases. Transl Res 2020.
  3. Panigada M, Bottino N, Tagliabue P, et al. Hypercoagulability of COVID-19 patients in Intensive Care Unit. A Report of Thromboelastography Findings and other Parameters of Hemostasis. J Thromb Haemost 2020.
  4. Ranucci M, Ballotta A, Di Dedda U, et al. The procoagulant pattern of patients with COVID-19 acute respiratory distress syndrome. J Thromb Haemost 2020.
  5. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31209-5/fulltext (Accessed on May 27, 2020).
  6. https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-coagulopathy (Accessed on April 20, 2020).
  7. Connors JM, Levy JH. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19. J Thromb Haemost 2020.
  8. Helms J, Tacquard C, Severac F, et al. High risk of thrombosis in patients with severe SARS-CoV-2 infection: a multicenter prospective cohort study. Intensive Care Med 2020.
  9. Yin S, Huang M, Li D, Tang N. Difference of coagulation features between severe pneumonia induced by SARS-CoV2 and non-SARS-CoV2. J Thromb Thrombolysis 2020.
  10. Fogarty H, Townsend L, Ni Cheallaigh C, et al. COVID19 coagulopathy in Caucasian patients. Br J Haematol 2020.
  11. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020; 18:844.
  12. Amgalan A, Othman M. Exploring possible mechanisms for COVID-19 induced thrombocytopenia: Unanswered questions. J Thromb Haemost 2020.
  13. Thachil J. The versatile heparin in COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18:1020.
  14. Tang N, Bai H, Chen X, et al. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost 2020; 18:1094.
  15. Bowles L, Platton S, Yartey N, et al. Lupus Anticoagulant and Abnormal Coagulation Tests in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020.
  16. Levi M, Toh CH, Thachil J, Watson HG. Guidelines for the diagnosis and management of disseminated intravascular coagulation. British Committee for Standards in Haematology. Br J Haematol 2009; 145:24.
  17. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res 2020.
  18. Menter T, Haslbauer JD, Nienhold R, et al. Post-mortem examination of COVID19 patients reveals diffuse alveolar damage with severe capillary congestion and variegated findings of lungs and other organs suggesting vascular dysfunction. Histopathology 2020.
  19. Wichmann D, Sperhake JP, Lütgehetmann M, et al. Autopsy Findings and Venous Thromboembolism in Patients With COVID-19. Ann Intern Med 2020.
  20. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020.
  21. Poissy J, Goutay J, Caplan M, et al. Pulmonary Embolism in COVID-19 Patients: Awareness of an Increased Prevalence. Circulation 2020.
  22. Middeldorp S, Coppens M, van Haaps TF, et al. Incidence of venous thromboembolism in hospitalized patients with COVID-19. J Thromb Haemost 2020.
  23. Cui S, Chen S, Li X, et al. Prevalence of venous thromboembolism in patients with severe novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost 2020.
  24. Llitjos JF, Leclerc M, Chochois C, et al. High incidence of venous thromboembolic events in anticoagulated severe COVID-19 patients. J Thromb Haemost 2020.
  25. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res 2020; 191:9.
  26. Artifoni M, Danic G, Gautier G, et al. Systematic assessment of venous thromboembolism in COVID-19 patients receiving thromboprophylaxis: incidence and role of D-dimer as predictive factors. J Thromb Thrombolysis 2020.
  27. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med 2020; 382:e60.
  28. Bellosta R, Luzzani L, Natalini G, et al. Acute limb ischemia in patients with COVID-19 pneumonia. J Vasc Surg 2020.
  29. Perini P, Nabulsi B, Massoni CB, et al. Acute limb ischaemia in two young, non-atherosclerotic patients with COVID-19. Lancet 2020; 395:1546.
  30. Akima S, McLintock C, Hunt BJ. RE: ISTH interim guidance to recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020.
  31. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/04/17/14/42/thrombosis-and-coronavirus-disease-2019-covid-19-faqs-for-current-practice.
  32. https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-pulmonary-embolism (Accessed on April 24, 2020).
  33. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood 2020.
  34. Ciavarella A, Peyvandi F, Martinelli I. Where do we stand with antithrombotic prophylaxis in patients with COVID-19? Thromb Res 2020; 191:29.
  35. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1111/jth.14810 (Accessed on April 13, 2020).
  36. Paranjpe I, Fuster V, Lala A, et al. Association of Treatment Dose Anticoagulation with In-Hospital Survival Among Hospitalized Patients with COVID-19. J Am Coll Cardiol 2020.
  37. White D, MacDonald S, Bull T, et al. Heparin resistance in COVID-19 patients in the intensive care unit. J Thromb Thrombolysis 2020.
  38. Barnes GD, Burnett A, Allen A, et al. Thromboembolism and anticoagulant therapy during the COVID-19 pandemic: interim clinical guidance from the anticoagulation forum. J Thromb Thrombolysis 2020.
  39. Wang J, Hajizadeh N, Moore EE, et al. Tissue plasminogen activator (tPA) treatment for COVID-19 associated acute respiratory distress syndrome (ARDS): A case series. J Thromb Haemost 2020.
  40. https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation (Accessed on April 21, 2020).

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪