24 января 2021, 00:00

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): Диагностика

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): Диагностика

Оригинал: UpToDate

Авторы: Angela M Caliendo, MD, PhD, Kimberly E Hanson, MD, MHS

Опубликовано: 14 декабря 2020, UpToDate

Перевод: Наталия Спиридонова, Фонд “Не напрасно!”

Редакция: Дарья Цыба, Фонд “Не напрасно!”

Обновление: Орлов Юрий, Фонд “Не напрасно!”

Краткое содержание

Клиническая настороженность

Возможность наличия COVID-19 следует рассматривать у пациентов с характерными симптомами (Таблица 1), особенно с лихорадкой и/или симптомами поражения дыхательных путей, которые проживают или путешествовали по территориям с активной передачей вируса в сообществе или недавно близко контактировали с подтвержденным или подозреваемым случаем COVID-19. Врачам также следует обращать внимание на вероятность COVID-19 у пациентов с тяжелыми респираторными заболеваниями, в случаях когда другая этиология не может быть установлена.

Кого тестировать COVID-19 среди симптомных пациентов

По возможности, все пациенты с симптомами и подозрением на COVID-19 должны пройти тестирование. При ограниченных возможностях следует отдавать приоритет госпитализированным пациентам и лицам с симптомами, которые являются сотрудниками медицинских учреждений или служб экстренного реагирования, работают или проживают в условиях большого скопления людей или имеют факторы риска течения заболевания в тяжелой форме (Таблица 2).

Кого тестировать COVID-19 среди бессимптомных пациентов

Показания для тестирования лиц без симптомов включают близкий контакт с инфицированным COVID-19, скрининг в местах компактного нахождения людей (например, в учреждениях длительного пребывания, исправительных учреждения и местах лишения свободы, приютах для бездомных) и скрининг госпитализированных пациентов на территориях с высоким распространением заболевания. Мы рекомендуем проводить постконтактное тестирование через 5-7 дней после контакта, хотя оптимальное время остается неясным.

Первичное тестирование и сбор образцов

Для первичной диагностики COVID-19 в первую очередь используется тестирование методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), в большинстве случаев в сочетании с методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). В некоторых случаях для первичной диагностики можно использовать тест на наличие антигенов, но такие тесты менее чувствительны и их отрицательные результаты обычно требуют подтверждения с помощью МАНК. Основными образцами для диагностики SARS-CoV-2с помощью МАНК являются пробы из верхних дыхательных путей. Некоторые специалисты советуют отдавать предпочтение назофарингеальным смывам, образцам из средней носовой раковины или назальным образцам перед орофарингеальными.

Положительный результат теста МАНК

Положительный тест МАНК на SARS-CoV-2 подтверждает диагноз COVID-19. Дополнительные диагностические тесты не требуются.

Отрицательный результат теста МАНК

Для многих лиц с симптомами достаточно единственного отрицательного результата теста МАНК, чтобы исключить диагноз COVID-19. Однако если первичный тест отрицательный, но сильные подозрения на COVID-19 сохраняются и подтверждение наличия инфекции важно для лечения или инфекционного контроля, мы рекомендуем повторить тест. В отдельных случаях в качестве дополнительного диагностического теста может быть использован МАНК с образцами из нижних дыхательных путей (для госпитализированных пациентов с признаками заболевания нижних дыхательных путей) или серология (для пациентов с симптомами, сохраняющимися в течение как минимум двух недель).

Неопределенный результат МАНК

Учитывая высокую специфичность методов МАНК, такие результаты следует считать предварительно положительными. Если заболевание только начинается, для подтверждения может быть полезно повторное тестирование.

Тестирование на другие возбудители

Если в сообществе циркулируют другие респираторные вирусы, имеет смысл одновременно с тестированием на SARS-CoV-2проводить тесты и на эти вирусы, так как соответствующий диагноз может повлиять на лечение. Выявление другого вирусного (или бактериального) возбудителя не исключаетSARS-CoV-2вместах, где он активно распространяется.

Тесты МАНК (включая ОТ-ПЦР) для диагностики текущей инфекции

Тесты МАНК определяют РНК SARS-CoV-2 в образцах, взятых у пациентов, и являются высоко специфичными (Таблица 3). Хотя эти тесты способны определить низкие уровни вирусной РНК, в клинических условиях их чувствительность зависит от типа и качества полученного образца, продолжительности болезни на момент тестирования и конкретного метода. Расчетная доля ложноотрицательных результатов варьирует от менее чем 5 до 40 процентов.

Тестирование на антигены как альтернатива МАНК-тестам

Тесты, определяющие наличие антигенов SARS-CoV-2, отличаются быстрым получением результата и возможностью выполнения непосредственно в местах оказания пациенту медицинской помощи. Несмотря на меньшую чувствительность, они могут быть полезны для альтернативной диагностики у пациентов вскоре после появления симптомов. Тесты на наличие антигенов также можно применять для регулярного тестирования в условиях повышенного риска заражения.

Серологические тесты

Серологические тесты определяют наличие в крови антител к SARS-CoV-2 и могут быть полезны для выявления пациентов, ранее перенесших COVID-19(Таблица 3). Появление поддающихся обнаружению антител обычно занимает от нескольких дней до недель, таким образом, в острой фазе заболевания серологические тесты имеют меньшую диагностическую ценность. Серологические тесты следует использовать с осторожностью из-за широкого разброса эффективности существующих систем анализа.

Постоянный или повторяющийся положительный МАНК-тест во время выздоровления

У пациентов с диагнозом COVID-19 достаточный для обнаружения уровень РНК SARS-CoV-2 в образцах из верхних дыхательных путей может сохраняться в течение недель после появления симптомов, также описаны положительные тесты после нескольких отрицательных. Следует помнить, что обнаружение вирусной РНК вскоре после выздоровления не обязательно свидетельствует о заразности пациента.

Диагностика реинфекции

Подтверждение истинности реинфекции — нетривиальная задача, и этот диагноз нельзя поставить, основываясь исключительно на МАНК-тесте. Единственный надежный способ — секвенирование с последующим сравнением образцов, взятых во время первичного заболевания и вероятного повторного заражения. Только значительные отличия в выявленных штаммах свидетельствуют о реинфекции. При недоступности секвенирования, CDC рекомендуют считать предположительно вновь заразившимися COVID-19 лиц с положительным тестом, перенесших заболевание больше 3 месяцев назад вне зависимости от наличия симптомов, и лиц с симптомами, перенёсших заболевание от полутора до 3 месяцев назад.

Введение

Коронавирусы — важные патогены человека и животных. В конце 2019 года новый коронавирус стал причиной множества случаев пневмонии в Ухане, городе китайской провинции Хубэй. Вирус быстро распространился, что привело к эпидемии в Китае. За этим последовало увеличение числа случаев заболевания в других странах мира. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения дала название новой болезни — COVID-19 [1]. Вирус, который вызывает COVID-19, назван «коронавирусом, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром — 2» (SARS-CoV-2); ранее он назывался 2019-nCoV.

Мы узнаем о COVID-19 всё больше. Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) издали Временные руководства [2, 3]. Ссылки на эти и другие методические рекомендации обществ можно найти в соответствующем разделе (см. «Ссылки на рекомендации профессиональных обществ» ниже).

В этой статье мы будем обсуждать диагностику COVID-19. Клинические особенности, эпидемиология, вирусология и профилактика COVID-19 подробно обсуждаются в других статьях. (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): клинические особенности» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика»)

Лечение пациентов с COVID-19 также подробно обсуждается в других статьях:

Вопросы, связанные с COVID-19 у беременных женщин и детей, обсуждаются в других статьях:

Для получения подробной информации об осложнениях COVID-19 и проблемах, связанных с COVID-19 в других группах пациентов, следует смотреть обзоры по конкретным темам.

Внебольничные коронавирусы, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) обсуждаются отдельно (см. «Коронавирусы» и «Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС)» и «Коронавирус ближневосточного респираторного синдрома: вирусология, патогенез и эпидемиология»).

Диагностический подход

Клиническая настороженность

С точки зрения вероятности заражения COVID-19в первую очередь следует обращать внимание на пациентов, демонстрирующих недавно появившиеся симптомы лихорадки и/или заболеваний дыхательных путей(например, кашель, одышку). Также следует обращать внимание на пациентов с тяжелыми заболеваниями нижних дыхательных путей неясного происхождения. Другие симптомы, указывающие на COVID-19, включают нарушение обоняния или вкуса, боли в мышцах и диарею (Таблица 1) (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): клинические особенности», раздел «Первичные проявления»). В свете широкого распространения SARS-CoV-2по всему миру врачам следует снизить порог подозрения в отношении COVID-19, вероятность заражения становится еще выше, если пациент:

  • проживал или путешествовал в течение предыдущих 14 дней в местах, где коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром — 2 (SARS-CoV-2) широко распространился внутри сообщества (то есть имеется большое количество случаев, которые не могут быть отнесены к конкретным цепям передачи); при нахождении в подобных местах среди большого скопления людей или присутствии на мероприятиях, где было зафиксировано большое количество случаев, риск заражения особенно высок (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», разделы «Географическое распространение и подсчет случаев» и «Риск передачи зависит от типа контакта»);
  • близко контактировал в течение предыдущих 14 дней с человеком, у которого был подтвержден или подозревается COVID-19, включая контакты, связанные с работой в медицинских учреждениях. Под близким контактом подразумевается нахождение на расстоянии примерно двух метров от человека с COVID-19в течение нескольких минут без средств индивидуальной защиты (СИЗ) или непосредственный контакт с инфицированными выделениями без использования СИЗ.

Не существует специфических клинических признаков, с помощью которых можно было бы надежно отличить COVID-19от других респираторных вирусных инфекций [4]. Тем не менее некоторые признаки могут стать основанием для более высокого уровня клинической настороженности [5-7]. О наличии COVID-19 может свидетельствовать развитие одышки в течение нескольких дней после появления первых симптомов [5]. В одном из исследований, рассматривавшем работников здравоохранения (преимущественно женщин 20-40 лет), которых протестировали на SARS-CoV-2ввиду наличия соответствующих лёгких симптомов, положительному результату теста чаще всего сопутствовали потеря обоняния и мышечные боли [6]. Были обнаружены и другие, более редкие симптомы, ассоциированные с COVID-19, такие как впервые выявленные пернио-подобные высыпания (например, «ковидные пальцы»). Однако ни один из этих симптомов не может служить достаточным основанием для постановки диагноза COVID-19 без микробиологического тестирования.

COVID-19 также следует рассматривать в качестве возможного диагноза у пациентов с внелегочными осложнениями, которые ассоциированы с инфицированием SARS-CoV-2, такими как повреждение миокарда, ишемический инсульт, другие тромбоэмболические события, воспалительные осложнения (например, мультисистемный воспалительный синдром у детей). См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): клинические особенности», раздел «Течение болезни и осложнения».

Мы рекомендуем не нуждающимся в экстренной помощи пациентам с подозрением на COVID-19 перед визитом звонить в медицинское учреждение для предварительной оценки состояния по телефону. Во многих случаях необходимость тестирования может быть оценена в ходе телефонного опроса. В отношении пациентов, находящихся в учреждениях здравоохранения, меры инфекционного контроля должны быть приняты сразу, как только возникли подозрения в возможном заражении COVID-19. См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в здравоохранении и домашних условиях», раздел «Пациенты с подозреваемым или подтвержденным COVID-19».

Кого тестировать

Симптомные пациенты

Все пациенты с симптомами, вызывающими подозрения в наличии инфекции (см. «Клиническая настороженность» выше), должны, по возможности, пройти тестирование. Окончательный диагноз не может быть поставлен без результатов микробиологического исследования. Однако в некоторых местах ограниченные возможности не позволяют тестировать всех пациентов с подозрением на COVID-19. У местных департаментов здравоохранения могут быть свои критерии для проведения тестирования.

Американское общество инфекционных заболеваний (IDSA) предложило перечень приоритетов для тестирования в условиях ограниченных возможностей (Таблица 2). В соответствии с ним в первую очередь следует тестировать пациентов, находящихся в больницах (особенно в критическом состоянии с респираторным заболеванием неясного происхождения), и тех людей с симптомами, которые работают в медицинских учреждениях или службах экстренного реагирования, работают или проживают в местах большого скопления людей или имеют факторы риска тяжелого течения заболевания [8].

Европейский центр профилактики и контроля заболеваемости также предложил стратегии тестирования в условиях ограниченных ресурсов.

Критерии тестирования, предложенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) можно найти онлайн в их техническом руководстве.

Когда доступность тестирования ограничена, предварительный диагноз COVID-19 часто ставят на основе характерных клинических проявлений при условии существования риска заражения, особенно если отсутствуют другие очевидные причины, которые могли бы вызвать симптомы. Ведение подозрительных случаев в условиях недоступности тестирования обсуждается в другом разделе (см. «Тестирование на COVID-19 труднодоступно» ниже).

Отбор лиц без симптомов

С точки зрения общественного здоровья и инфекционного контроля также может быть полезно тестирование отдельных лиц без симптомов. Показания для тестирования лиц без симптомов включают следующие [9, 10]:

Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC)предлагают не тестировать повторно в течение первых трех месяцев тех бессимптомных лиц, у кого ранее был диагностирован SARS-CoV-2, так как невелика вероятность, что повторный положительный результат теста, полученный в течение этого интервала, указывает на активную реинфекцию (см. «Постоянный или повторяющийся позитивный тест МАНК» ниже).

Первичное тестирование и сбор образцов

Предпочтительным методом первичной диагностики COVID-19являютсятесты, основанные на амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), чаще всего в сочетании с методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), позволяющие определить наличие РНК SARS-CoV-2в образцах из верхних дыхательных путей [12]. В некоторых случаях для первичной диагностики может использоваться тест на наличие антигенов вируса, но такие тесты менее чувствительны и их отрицательные результаты обычно требуют подтверждения с помощью МАНК. См. «Тесты МАНК (включая ОТ-ПЦР) для диагностики текущей инфекции» и «Тестирование на присутствие антигена как альтернатива тестов МАНК» ниже.

Основными образцами для диагностики SARS-CoV-2с помощью МАНК являются пробы, взятые из верхних дыхательных путей. Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC)рекомендуют брать один из следующих образцов [13]:

  • образец назофарингеального смыва, который берется медицинским работником;
  • образец назального смыва из обеих ноздрей, который берется медицинским работником или самим пациентом в медицинском учреждении или дома (при этом используется флок-тампон или тампон с полиэфирным наконечником);
  • образец назального смыва из средней носовой раковины, который берется медицинским работником или под его присмотром самим пациентом в медицинском учреждении (при этом используется конусообразный флок-тампон);
  • назальный или назофарингеальный смыв/аспират, который берется медицинским работником;
  • образец орофарингеального смыва, который берется медицинским работником;
  • образец слюны (1-5 мл), который берется самим пациентом под присмотром медицинского работника.

Пациентам, которые собирают свои образцы (любого типа) самостоятельно, необходимо подробно объяснить, как правильно проводить эту процедуру.

Относительно того, какие образцы из верхних респираторных путей являются оптимальными, нет однозначного мнения. IDSA предложило отдавать предпочтение назофарингеальным смывам, образцам из средней носовой раковины или назальным образцам перед орофарингеальными согласно немногочисленным данным, предполагающим более низкую чувствительность анализа орофарингеальных образцов [10]. Однако последующие исследования предположили, что образцы слюны выгодно отличаются от назальных образцов, и несколько тестов, основанных на образцах слюны, получили в Соединенных Штатах разрешение на применение в экстренных случаях. Чувствительность тестов при использовании в сочетании с различными образцами обсуждается в другом разделе (см. «Точность» ниже).

Дополнительную информацию относительно тестирования и обращения с клиническими образцами можно найти на сайте CDC.

Практические подходы к инфекционному контролю во время сбора образцов обсуждаются в другой статье (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в здравоохранении и домашних условиях», раздел «Пациенты с подозреваемым или подтвержденным COVID-19»).

Интерпретация результатов теста и дополнительное тестирование

Положительный результат теста МАНК

Положительный результат тестирования на SARS-CoV-2 методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК; например, ОТ-ПЦР) обычно подтверждает диагноз COVID-19. Дополнительных диагностических тестов не требуется. Однако дополнительное тестирование может быть необходимо для ведения госпитализированных пациентов. Это обсуждается в другой статье (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): лечение у госпитализированных взрослых», раздел «Обследование»).

В пробах, взятых из верхних дыхательных путей пациентов с COVID-19, РНК SARS-CoV-2 может обнаруживаться спустя недели после возникновения симптомов [14], однако продолжительное выявление вирусной РНК не обязательно свидетельствует о том, что человек продолжает быть заразным [15, 16]. Эти данные и их значение для принятия решения о прекращении изоляционных мер подробно обсуждаются в других статьях (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», раздел «Выделение вируса и контагиозный период» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в учреждениях здравоохранения и домашних условиях», раздел «Прекращение профилактических мер»).

Существуют также сообщения о пациентах с COVID-19, у которых МАНК-тесты, проведенные после зафиксированной элиминации вирусной РНК, показывали положительные результаты. Но пока нет убедительных оснований считать это рецидивом или повторным инфицированием (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», раздел «Иммунитет после инфекции»).

Отрицательный результат теста МАНК

Для многих людей достаточно одного отрицательного результата теста МАНК, чтобы исключить диагноз COVID-19. Однако хорошо описаны случаи, когда тесты МАНК, сделанные с пробами из верхних дыхательных путей, давали ложноотрицательные результаты (см. «Точность» ниже). Если первичное тестирование показало отрицательный результат, но при этом сохраняется подозрение на COVID-19 (например, есть симптомы, указывающие на наличие заболевания и не имеющие другой очевидной причины) и подтверждение наличия инфекции важно для лечения или инфекционного контроля, мы предлагаем сделать повторный тест. Оптимальное время для повторного тестирования неизвестно. Обычно оно выполняется через 24-48 часов после первичного теста. Не рекомендуется делать повторный тест ранее, чем через 24 часа.

В случае с пациентами, у которых есть признаки заболевания нижних дыхательных путей, возможным вариантом может быть использование для МАНК-тестирования образцов, взятых из нижних дыхательных путей [10, 17]. Мы согласны с IDSA и ВОЗ, которые рекомендуют зарезервировать МАНК-тестирование образцов, взятых из нижних дыхательных путей, для госпитализированных пациентов, у которых первичное тестирование образцов из нижних дыхательных путей на SARS-CoV-2показало отрицательный результат, но в отношении которых сохраняется подозрение на инфицирование SARS-CoV-2 нижних дыхательных путей [10, 18]. В качестве образцов из нижних дыхательных путей у пациентов с влажным кашлем берется отхаркиваемая мокрота, у интубированных пациентов — трахеальный аспират или бронхоальвеолярный лаваж. Большинство МАНК-тестов не получили экстренного разрешения на применение с образцами из нижних дыхательных путей, следовательно, лабораториям необходимо валидировать эти типы образцов, что возможно не везде. Вызывать отхождение мокроты не рекомендуется.

У госпитализированных пациентов с подозрением на COVID-19, чьи тесты МАНК показали отсутствие SARS-CoV-2, характерные признаки, обнаруженные с помощью лабораторных или визуализирующих методов, могут свидетельствовать в пользу клинического диагноза COVID-19и служить основанием для мероприятий инфекционного контроля (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): клинические особенности», раздел «Данные, полученные в лаборатории» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): клинические особенности», раздел «Данные, полученные визуализирующими методами»). Важно также рассмотреть другие возможные причины возникновения симптомов у пациентов с отрицательным результатом теста МАНК на SARS-CoV-2.

Для пациентов, у которых от начала заболевания прошло три-четыре недели и тест МАНК показал отрицательный результат, может оказаться информативной проверка серологическим тестом [19, 20]. Если при таких обстоятельствах проводится серологический анализ, мы рекомендуем тест на IgG, также может оказаться полезным общий тест на антитела, но данные по этой теме ограничены. Реактивные IgG свидетельствуют о COVID-19, тогда как отрицательный результат теста может говорить о пониженной вероятности. Однако надежность результата серологического теста зависит от конкретного метода и длительности заболевания (см. «Использование серологических тестов для выявления инфекции на ранних и поздних стадиях» ниже).

Мероприятия по инфекционному контролю COVID-19 должны продолжаться все время, пока выполняется повторная оценка (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в учреждениях здравоохранения и домашних условиях», раздел «Пациенты с подозреваемым или подтвержденным COVID-19»).

Во многих случаях из-за ограниченной доступности тестирования и вероятности ложноотрицательных результатов предварительный диагноз COVID-19 ставится на основе характерной клинической картины, когда есть риск заражения (проживание или поездки на территории, где распространена передача внутри сообщества или имеются известные контакты) и отсутствуют другие установленные причины.

Неопределенный результат МАНК

Интерпретация неоднозначного или неопределенного результата зависит от используемого теста МАНК. Врач должен посоветоваться с лабораторией, делавшей тест, относительно дополнительного тестирования.

В некоторых случаях неоднозначный или неопределенный результат говорит о том, что идентифицирован только один из двух или более генов, которые являются мишенью теста МАНК. Учитывая высокую специфичность методов МАНК такие результаты следует считать предварительно положительными. Если заболевание только начинается, для подтверждения может быть полезно повторное тестирование.

Тестирование на другие возбудители

Если в сообществе циркулирует грипп или респираторно-синцитиальный вирус (РСВ), имеет смысл одновременно с тестированием на SARS-CoV-2проводить тесты на эти вирусы, так как соответствующий диагноз может повлиять на лечение.

Однако выявление другого вирусного (или бактериального) возбудителя не обязательно исключаетSARS-CoV-2вместах, где он имеет широкое распространение. Описано одновременное инфицирование SARS-CoV-2 и другими респираторными вирусами, в том числе вирусом гриппа, но данные о частоте такого ко-инфицирования неоднозначны [21-25].

Методы диагностики

Тесты МАНК (включая ОТ-ПЦР) для диагностики текущей инфекции

Типы тестов МАНК

Диагноз COVID-19ставится преимущественно на основе прямого определения РНКSARS-CoV-2с помощьютестирования МАНК, чаще всего методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР) с образцами из верхних дыхательных путей (Таблица 3) [12,26]. В мире используют ряд методов, основанных на ОТ-ПЦР, которые амплифицируют и определяют разные области генома SARS-CoV-2. Одни методы детектируют два или более генов, в том числе кодирующие белки нуклеокапсида (N), оболочки (E) и шиповидный белок (S), и области в первой открытой рамке считывания, в том числе ген РНК-зависимой РНК-полимеразы [27]. Другие, менее распространенные, типы тестов МАНК включают изотермическую амплификацию, методы на основе системы CRISPR или секвенирования нового поколения [28,29].

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) выдало экстренное разрешение на применение большому количеству различных тестов МАНК [30]. Тестирование выполняется Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), местными департаментами здравоохранения, больничными лабораториями и отдельными коммерческими эталонными лабораториями. Для некоторых методов пациент может взять образец дома и затем передать в лабораторию [31, 32]. К настоящему времени также разработаны тесты для использования в домашних условиях [33]. Все тесты имеют разную эффективность, требуют разных временных затрат для получения результата (от 15 минут до нескольких часов) и одобрены для разных типов образцов. Время ожидания врачом результата из лаборатории зависит от того, как часто ей приходится выполнять подобные тесты.

Тестирование объединенных образцов с помощью МАНК (когда несколько образцов тестируются вместе, и только если совместное тестирование показывает положительный результат, образцы тестируют повторно по отдельности) может увеличить производительность лаборатории [34-37]. Однако в условиях высокой распространенности заболевания такой подход не сэкономит ни время, ни ресурсы, так как частое повторное тестирование образцов групп, показавших положительный результат, окажется более трудоемким. Таким образом, тестирование объединенных образцов лучше подходит для популяций с ожидаемой низкой распространенностью заболевания, например для лиц без симптомов, о которых неизвестно, что они подвергались контакту. Врачи должны понимать, что объединение образцов снижает чувствительность теста (тем существенней, чем больше образцов объединяется) и может увеличить время получения индивидуального положительного результата.

Разработаны также тесты МАНК, которые можно использовать по месту пребывания или оказания медицинской помощи, однако некоторые из них менее чувствительны, чем лабораторные [28, 38-40].

Точность

Точность и прогностическая значимость тестов МАНК для SARS-CoV-2не оценивались на систематической основе. Они являются высоко специфичными тестами [41, 42]. Хотя в идеальных условиях они показывают высокую аналитическую чувствительность (то есть способны точно определить небольшие количества вирусной РНК в тестовых образцах, которые её точно содержат), в клинических условиях они не всегда так же эффективны (Таблица 3).

Ложноположительные результаты редки, но в случае некоторых платформ сообщалось о их регистрации [43].

Доля описанных ложноотрицательных результатов варьирует от менее 5 процентов до 40, однако к этим оценкам нужно относиться с осторожностью, отчасти из-за того, что не существует безупречного стандартного образца для сравнения [44, 45]. Например, в исследовании 51 пациента, которые были госпитализированы в Китае с лихорадкой или острыми респираторными симптомами и в конце концов имели положительный результат теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 (преимущественно по смывам из горла), у 15 пациентов (29%) первичный тест оказался отрицательным, а диагноз был поставлен только после серии тестов [46]. Аналогичное исследование 70 пациентов в Сингапуре, говорит о 8 пациентах (11%), первичный назофарингеальный тест которых оказался отрицательным [47]. В обоих исследованиях у единичных пациентов отрицательный результат повторялся, а положительный появился только после четырех или более тестов. Однако были высказаны предположения и о меньшей доле ложноотрицательных результатов. В исследовании 626 пациентов, которых повторно тестировали назофарингеальным ОТ-ПЦР в течение семи дней после первичного отрицательного теста в двух крупных медицинских центрах в Соединенных Штатах, 3,5% повторных тестов оказались положительными [45].

Чувствительность тестирования, по-видимому, зависит от типа и качества полученных образцов, продолжительности болезни на момент тестирования и конкретного метода:

  • Эффективность теста в зависимости от типа образца. На данный момент количество работ, сравнивающих точность тестирования в зависимости от места забора образца, ограничено, но их результаты свидетельствуют о том, что чувствительность теста может зависеть от типа образца. Образцы из нижних дыхательных путей могут иметь более высокую вирусную нагрузку и с большей вероятностью приводить к положительному результату теста, чем образцы из верхних дыхательных путей [48,49]. По данным исследования 205 пациентов с COVID-19, образцы которых были получены из разных локаций, максимальная доля положительных тестов на вирусную РНК была обнаружена в случае бронхоальвеолярного лаважа (95%, 14 из 15 образцов) и мокроты (72%, 72 из 104 образцов) по сравнению с орофарингеальным смывом (32%, 126 из 398 образцов) [48].

В некоторых исследованиях предположили, что в назальных образцах уровни вирусной РНК выше и она обнаруживается чаще, чем в орофарингеальных [48, 50]. Например, в одном из исследований одновременно тестировали 117 пар назофарингеальных и орофарингеальных образцов от 12 пациентов. В 32 парах обнаружились несогласующиеся результаты: один тест был положительный, другой — отрицательный; назофарингеальные образцы дали положительный результат в 66% этих пар по сравнению с 34% для орофарингеальных образцов [50]. Однако другие исследования не обнаружили более высокий уровень вирусной РНК в назофарингеальных образцах по сравнению с орофарингеальными [15].

Образцы, собираемые самим пациентом, позволяют снизить потребность в средствах индивидуальной защиты, так как в этом случае медицинский работник не участвует напрямую в заборе биоматериала. Точность тестов МАНК оказывается достаточно высокой для некоторых типов образцов, собираемых самим пациентом (то есть назальных смывов и образцов слюны). Чувствительность тестов МАНК для назальных и взятых из средней носовой раковины образцов, собираемых самим пациентом, может быть сопоставима с чувствительностью для назофарингеальных образцов, собираемых медицинским работником [51, 52]. Результаты исследования, в котором сравнивали эффективность ОТ-ПЦР для таких образцов, полученных от примерно 500 пациентов, показали, что чувствительность для назальных и взятых из средней носовой раковины образцов по сравнению с назофарингеальными образцами составляет 94 и 96 процентов, соответственно [51].

Результаты исследований предполагают, что относительная чувствительность для образцов слюны, собираемых самими пациентами, по сравнению с назофарингеальными образцами составляет 85 процентов и более [52-60]. По данным одного из исследований, в котором участвовали 70 пациентов, госпитализированные с COVID-19 и проходившие повторное тестирование каждые несколько дней, тест ОТ-ПЦР для первой утренней слюны (в количестве достаточном, чтобы наполнить на одну треть стерильную чашку) показывал уровни вирусной РНК на 0,5 единиц логарифмической шкалы выше, чем для назофарингеальных образцов, и был чаще положительным в первые 10 дней [59]. Оптимальный метод сбора слюны не определён, а в упомянутых исследованиях рекомендации для него разнятся.

  • Эффективность теста в зависимости от продолжительности болезни. Вероятность обнаружения РНК SARS-CoV-2 может также изменяться в зависимости от продолжительности болезни [62,63]. По данным анализа семи исследований (в том числе двух неопубликованных работ), в которых оценивали эффективность ОТ-ПЦР в зависимости от того, сколько прошло времени с момента появления симптомов или заражения, расчетная доля ложноотрицательных результатов составляла 100 процентов в день заражения, 38 процентов на 5-й день (считался первым днем появления симптомов), 20 процентов на 8-й день и 66 процентов на 21-й день [62]. Разнородность исследований и допущения, сделанные в анализе (например, относительно длительности инкубационного периода и момента заражения), снижают доверие к этим результатам. В одном из включенных в упомянутый анализ результатов для постановки диагноза COVID-19 использовалось сочетание ОТ-ПЦР и серологического теста на IgM, в соответствии с результатами доля отрицательных ОТ-ПЦР при положительном серологическом тесте составляла <10 процентов на 1-3-й дни болезни, >20 процентов на 6-й день и >50 процентов после 14-го дня; однако эти результаты также нужно интерпретировать с осторожностью, так как использованный серологический тест не был валидирован для определения острой инфекции, а тесты на IgM часто оказываются ложноположительными [63]. Другие исследования также предполагают, что до появления симптомов наблюдаются более высокие уровни вирусной РНК (то есть у пресимптомных пациентов) [64]. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», раздел «Выделение вируса и контагиозный период».)

Данные об эффективности тестов и уровнях вирусной РНК у бессимптомных пациентов ограничены [64]. Неизвестно, как быстро можно обнаружить вирусную РНК после контакта и инфицирования.

  • Эффективность теста в зависимости от метода. Основные коммерческие тесты МАНК различаются также порогами чувствительности, и повторное тестирование образцов на других платформах может приводить к конфликтующим результатам [41,42]. К тому же тесты МАНК, используемые по месту нахождения или лечения, могут быть не такими чувствительными, как тесты, выполненные в лаборатории [38,39,65]. В опубликованном в августе 2020 г. систематическом обзоре 11 исследований, оценивающих четыре быстрых молекулярных теста для использования по месту лечения с образцами, для которых был подтвержден SARS-CoV-2, чувствительность варьировала от 68 до 100 процентов, со средним значением 95,2 процента [39]. Однако большинство исследований оцениваются как имеющие высокий риск систематической ошибки.

Пороговое число циклов

Пороговое число циклов (ПЦ) — количество циклов при ОТ-ПЦР анализе, необходимое для амплификации вирусной РНК, чтобы она достигла поддающегося обнаружению уровня. Таким образом, значение ПЦ может выступать относительной мерой содержания вирусной РНК в образце (при этом чем ниже значение ПЦ, тем выше количество вирусной РНК). Лаборатории, как правило, не сообщают значение ПЦ вместе с качественным результатом МАНК-теста, но в случае некоторых тестовых платформ его можно получить по запросу. Однако клиническое применение ПЦ остается под вопросом. Значения ПЦ не стандартизированы для различных ОТ-ПЦР платформ, поэтому сравнить результаты различных тестов нельзя. Кроме того, использование значений ПЦ для принятия решений относительно лечения не валидировано клиническими исследованиями.

Тестирование на антигены как альтернатива МАНК-тестам

Тесты, определяющие присутствие антигенов SARS-CoV-2, могут быть выполнены оперативно и по месту лечения, что делает их более доступными и быстрыми, чем некоторые тесты, основанные на МАНК. Тесты на антигены как правило, менее чувствительны, чем МАНК (Таблица 3). Тем не менее такие тесты могут быть полезны в определенных ситуациях, при условии, что врачи осведомлены о возможности ложноотрицательных результатов. Результаты подобных тестов нужно трактовать, опираясь на априорную вероятность заражения пациента COVID-19.

  • Клиническая диагностика на ранней стадии заболевания. Хотя тест на антигены не способен определить вирус при таком же низком содержании в образце, как МАНК-тест, он все же может оказаться полезен на ранних стадиях заболевания, когда репликация вируса достигает максимума. ВОЗ отмечает, что в условиях, когда тест, основанный на МАНК, недоступен или временные затраты на его выполнение слишком велики, чтобы результаты были полезны с точки зрения лечения, для диагностики COVID-19 можно использовать тест на присутствие антигенов, имеющий минимальную чувствительность ≥80 процентов и специфичность ≥97 процентов; в этих случаях тест нужно провести в течение первых 5-7 дней после появления симптомов [66].

У пациентов, с характерной для COVID-19 симптоматикой, положительный результат теста на антигены можно трактовать как указание на заражение SARS-CoV-2. Нельзя забывать, что отрицательный результат теста на антигены может быть ложноотрицательным, и поэтому обычно его необходимо подтвердить с помощью МАНК-теста, если это возможно. От последнего можно воздержаться при низкой клинической настороженности [67].

  • Регулярное тестирование в областях с высокой плотностью населения. Тесты на присутствие антигенов вируса также могут оказаться полезны в условиях вспышки эпидемии и для повторной проверки лиц, проживающих в плотно населенных местах с высоким риском заражения, чтобы вовремя обнаружить инфицированных SARS-CoV-2 и изолировать их. Моделирование показало, что при достаточно частом тестировании даже тесты с низкой чувствительностью могут быть успешно использованы для снижения общей доли зараженных [68]. При регулярном тестировании на антигены в описанных условиях отрицательный результат теста подтверждать с помощью другого метода не нужно [67].

Если тесты на антигены используются в ситуациях, когда вероятность заражения SARS-CoV-2 мала (например, тестирование бессимптомного человека, который не имел близкого контакта с пациентом с COVID-19 и живет в районе с низким уровнем инфицирования), отрицательный результат теста на антиген можно считать истинным. В то же время положительный результат желательно подтвердить с помощью МАНК-теста. Отрицательный результат МАНК-теста, проведенного в течение 48 часов, свидетельствует о низкой вероятности наличия инфекции [67]. Однако любые обстоятельства, увеличивающие априорную вероятность заражения, такие как близкий контакт с больным или широкое распространение COVID-19 в районе проживания, должны рассматриваться как предпосылки к проверке полученных ранее отрицательных результатов.

При выполнении подтверждающего МАНК-теста он должен быть проведен как можно скорее: желательно не позже 48 часов после теста на наличие антигенов.

Ограничения чувствительности тестов на присутствие антигенов были показаны в вышедшем в августе 2020 года систематическом обзоре пяти исследований, в которых шесть тестов на антигены оценивали с использованием образцов, содержащих SARS-CoV-2. Чувствительность тестов сильно варьировала (в диапазоне от 0 до 94 процентов) со средним значением 56,2 процента [39]. Средняя чувствительность была выше (93 процента) для образцов с высокой вирусной нагрузкой. Средняя специфичность составила 99,5 процентов. Среди тестов, включенных в этот обзор, не было ни одного с экстренным разрешением FDA на применение в Соединенных Штатах.

Список тестов на наличие антигенов, которые имеют экстренное разрешение FDA на использование в США, можно найти на сайте FDA [69]. Большинство из них можно провести на месте оказания медицинской помощи пациенту или в лаборатории.

Использование серологических тестов для определения ранее перенесенной инфекции COVID-19 или стадии текущего заболевания

Серологические тесты определяют наличие в крови антител к SARS-CoV-2. Те из них, которые надлежащим образом валидированы, могут быть полезны для выявления как пациентов, ранее перенесших SARS-CoV-2, так и пациентов с текущей инфекцией, у которых симптомы длятся уже три-четыре недели (Таблица 3). Маловероятно, что серологические тесты окажутся реактивными в первые дни и даже недели после инфицирования, поэтому их использование для диагностики в ходе острой фазы заболевания ограничено [26, 70, 71]. Контрольный серологический тест через три-четыре недели после появления симптомов имеет наибольшую чувствительность (при тестировании спустя 5 недель и более чувствительность неизвестна)[20].

Мы предлагаем использовать тесты на антитела IgG или общие тесты на антитела, а не тесты на антитела IgM, антитела IgA или дифференцированный тест на IgM/IgG в силу их более высокой точности; это согласуется с рекомендациями Американского общества инфекционных заболеваний (IDSA) [20]. Если пациент, привитый вакциной к шиповидному белку (spike protein) SARS-CoV-2, проходит серологический тест для определения ранее перенесенной инфекции, для детекции необходимо выбрать антитела к отличным от шиповидного белка антигенам.

Чтобы максимально повысить прогностическую силу серологического теста, следует использовать методы с высокой специфичностью (≥99,5 процентов) и в первую очередь тестировать лиц с высокой априорной вероятностью предшествующей инфекции. CDC также предлагает в качестве альтернативной стратегии использовать двухступенчатый алгоритм, в котором первичный положительный тест подтверждается вторым тестом на другие антитела [70]. В местах с низкой серопревалентностью или низкой априорной вероятностью инфекции индивидуальные результаты необходимо интерпретировать с осторожностью, так как в этом случае даже тесты с высокой специфичностью все равно имеют низкую положительную прогностическую значимость (то есть положительный тест может оказаться равновероятно как положительным, так и ложноположительным) [72, 73].

В Соединенных Штатах FDA выдало экстренное разрешение на применение нескольких серологических тестов [30]. Это тесты на связывание антител с некоторыми антигенами SARS-CoV-2 (белок нуклеокапсида или шиповидный белок), среди них есть тесты, которые могут выполняться по месту лечения, и тесты, требующие специального оборудования и обученного лабораторного персонала. FDA также выдало экстренное разрешение на использование теста на нейтрализующие антитела [74]. Хотя подобные тесты могут быть полезны при изучении иммунного ответа на перенесенную инфекцию или вакцинацию, они не имеют большего значения для диагностики по сравнению с тестами на простое связывание антител, так как пока не показана корреляция между количеством нейтрализующих антител и степенью защиты от инфекции. Чувствительность и специфичность серологических тестов разнятся [75]. Каталог тестов можно найти на centerforhealthsecurity.org. Также FDA независимо оценивает точность отдельных серологических тестов на COVID-19 и публикует результаты на своем сайте.

Появление антител, которые поддаются обнаружению, обычно занимает от нескольких дней до недель, время до момента их обнаружения зависит от конкретного теста [63, 76-78]. В систематическом обзоре 38 исследований, которые оценивали чувствительность серологического тестирования в зависимости от времени, прошедшему с момента появления симптомов у пациентов с COVID-19, IgM определялся в 23 процентах случаев спустя неделю, в 58 процентах через две недели и в 75 процентах — через три недели; соответствующие доли определения IgG составили 30, 66 и 88 процентов [79]. Другие исследования предполагают, что доля положительных анализов на IgG приближается к 100 процентам к 16-20-му дням [19, 80, 81].

Однако в этих исследованиях рассматривали самые разные серологические тесты, в том числе лабораторные тесты для домашнего применения, а их чувствительность в различные временные рамки существенно варьировала. В частности, некоторые методы иммунохроматографического анализа (которые используются для тестов на месте) менее чувствительны, чем методы ферментного иммуносорбентного анализа или хемилюминесцентного иммунологического анализа [82].

Специфичность также варьирует в зависимости от типа серологического метода. По сравнению с тестами на антитела IgG и общими тестами на антитела, тесты на антитела IgM, антитела IgA и дифференцированный тест на IgM/IgG, как правило, имеют специфичность ниже 99 процентов [20]. Проблемой может быть и кросс-реактивность с другими коронавирусами, а также иными вирусными возбудителями [83].

Как долго антитела остаются на уровне доступном для обнаружения, неясно. По данным некоторых исследований у большей части пациентов антитела не обнаруживаются уже через три месяца после инфицирования [84-87], в то время как другие исследователи сообщают об устойчивых, поддающихся обнаружению уровнях IgG и через пять месяцев после инфицирования в большинстве случаев [88-91]. Например, в одном из исследований показали, что уровень IgG уменьшился в среднем на 75 процентов с момента острой фазы заболевания к ранней фазе выздоровления, и через восемь недель после инфицирования у 40 процентов пациентов без симптомов и 13 процентов с симптомами не обнаруживались IgG [84]. Напротив, в другом исследовании 1107 человек с положительным результатом молекулярного тестирования на SARS-CoV-2, проводившемся в Исландии, общие тесты на антитела оказались реактивными в 90 процентах случаев, при этом титры увеличивались в течение первых двух месяцев после постановки диагноза и оставались стабильными в последующие два месяца [88]. Продолжительность периода, в течение которого антитела поддаются обнаружению, по-видимому, зависит как от интенсивности первичной выработки антител, так и от тяжести инфекции.

Масштабный серологический скрининг с использованием валидированных тестов мог бы обеспечить более качественную оценку распространения болезни (через выявление людей, которым не был поставлен диагноз методом ОТ-ПЦР или у которых, отсутствовали симптомы, плюс тех, кто перенёс инфекцию в субклинической форме), а также выявить тех, у кого может быть иммунитет к инфекции; однако пока непонятно, какие серологические показатели коррелируют со степенью защиты от инфекции. До тех пор пока не появятся новые данные, CDC рекомендует не использовать результаты теста на антитела для организации размещения в условиях повышенной плотности проживания (например, в общежитиях или тюрьмах), принятия решений о возвращении на работу или изменения требований к работе и средствам индивидуальной защиты для работников здравоохранения и служб быстрого реагирования [70]. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», раздел «Выделение вируса и контагиозный период» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», раздел «Иммунитет после инфекции».)

Другие тесты

ОСОБЫЕ СЛУЧАИ

Если тестирование на COVID-19 труднодоступно

В некоторых случаях тестирование на COVID-19 может оказаться недоступно, особенно для тех, у кого заболевание имеет схожую, но стертую симптоматику и не требует госпитализации, и для тех, у кого не было известного случая контакта с инфицированными COVID-19 или истории поездок, связанных с высоким риском инфекции.

В Соединенных Штатах официальные инструкции относительно подобных ситуаций носят ограниченный характер, и подход может разниться в зависимости от распространенности COVID-19 на данной территории. Если у врача достаточно оснований, чтобы подозревать COVID-19 (например, наблюдается передача вируса внутри локальной популяции и нет других очевидных причин появления симптомов), целесообразно исходить из того, что у пациента COVID-19, и посоветовать ему самоизолироваться дома (если нет необходимости в госпитализации) и связаться с врачом в случае ухудшения симптомов. Амбулаторное лечение COVID-19 подробно обсуждается в других статьях. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): амбулаторное лечение у взрослых», раздел «Лечение и консультирование всех амбулаторных пациентов» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в учреждениях здравоохранения и домашних условиях», раздел «Инфекционный контроль в домашних условиях».)

Постоянный или повторный положительный МАНК-тест во время выздоровления

У пациентов с диагнозом COVID-19 достаточный для обнаружения уровень РНК SARS-CoV-2 в образцах из верхних дыхательных путей может сохраняться в течение недель после появления симптомов [14]. У некоторых пациентов с диагнозом COVID-19 также хорошо описан повторяющийся после нескольких отрицательных положительный результат тестирования методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК).

Однако продолжающееся или повторяющееся обнаружение вирусной РНК не обязательно свидетельствует о заразности пациента. У пациентов с нетяжелой формой инфекции и у тех, чьи симптомы исчезли, выделение вируса, сохранившего заразность, из верхних дыхательных путей более чем через 10 дней после начала заболевания, было зафиксировано лишь в редких случаях [16, 94, 95]. К тому же, в период выздоровления уровни вирусной РНК, если они поддаются обнаружению, ниже, чем в острой фазе заболевания. Исследования предполагают, что патогенный вирус нельзя обнаружить при его концентрации ниже определенного порога [94]. Эти данные и их значение для прекращения превентивных мер, связанных с изоляцией, подробно обсуждаются в других статьях. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология и профилактика», раздел «Выделение вируса и контагиозный период» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в учреждениях здравоохранения и домашних условиях», раздел «Прекращение профилактических мер».)

Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC)предлагают не тестировать повторно в течение первых трех месяцев тех бессимптомных лиц, у кого ранее был диагностирован SARS-CoV-2, так как невелика вероятность, что повторный положительный результат теста, полученный в течение этого интервала, указывает на истинную реинфекцию [96].

Диагностика реинфекции

К настоящему моменту описаны единичные случаи повторного заражения SARS-CoV-2 лицами, ранее перенесшими COVID-19. Подтверждение истинности реинфекции — нетривиальная задача, и этот диагноз нельзя поставить, основываясь исключительно на МАНК-тесте. Возможно длительное присутствие вирусной РНК в дыхательных путях после острого заболевания. По этой причине повторный положительный МАНК-тест у выздоровевших пациентов с ранее лабораторно подтвержденным COVID-19 не обязательно говорит о повторном заражении. В таком случае к факторам, увеличивающим риск реинфекции, относят прошествие длительного периода времени с момента прошлого заражения, высокая вирусная нагрузка, выявленная повторным тестом, и не детектируемые антитела IgG в момент времени, когда произошло предполагаемое повторное заражение. Тем не менее, единственный надежный способ подтвердить реинфекцию — результаты секвенирования, которые показывают, что оба случая заражения вызваны разными штаммами вируса.

В США CDC рекомендует рассматривать возможность реинфекции у следующих пациентов [97]:

  • имеющих повторный положительный МАНК-тест более чем через 90 дней после первичной инфекции, вне зависимости от симптомов;
  • имеющих повторный положительный МАНК-тест в период с 45 по 89 день после первичной инфекции и демонстрирующих симптомы, характерные для COVID-19 (без других возможных объяснений или в случае недавнего контакта с зараженным).

Если повторный тест, оказавшийся положительным, проводили методом ОТ-ПЦР, то CDC рекомендует рассматривать возможность реинфекции только в случае, когда пороговое число циклов <33 или неизвестено. В подобных условиях следует секвенировать образцы, взятые во время первичной инфекции и предположительной реинфекции. Диагноз повторного заражения можно поставить при наличии достаточных генетических различий между двумя образцами. Дополнительную информацию, касающуюся стандартов секвенирования и пороговых значений при сравнении вирусных геномов можно найти на сайте CDC.

Для большинства пациентов как геномное секвенирование, так и образцы, взятые во время первичной инфекции, недоступны. В подобных случаях пациентов, удовлетворяющих вышеприведенным критериям, следует рассматривать как предположительно реинфецированных, а значит необходимы повторная изоляция и отслеживание близких контактов.

Мультисистемный воспалительный синдром у детей

При подозрении на мультисистемный воспалительный синдром у детей и подростков тестирование на SARS-CoV-2 включает как МАНК-тест, так и серологическое исследование. У многих детей с этим синдромом обнаруживаются антитела к SARS-CoV-2, но тест МАНК показывает отрицательный результат. Постановка диагноза и обследование при мультисистемном воспалительном синдроме обсуждается в другой статье. (См.«Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): мультисистемный воспалительный синдром у детей: клинические особенности, обследование и диагностика», раздел «Обследование».)

Ссылки на рекомендации профессиональных сообществ

Ссылки на рекомендации общественных и поддерживаемых правительством организаций отдельных стран и регионов мира представлены отдельно. См. «Ссылки на рекомендации профессиональных обществ: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) — Рекомендации общественных и поддерживаемых правительством организаций», «Ссылки на рекомендации профессиональных обществ: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) — Руководства для специализированной помощи» и «Ссылки на рекомендации профессиональных обществ: Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19) — «Ресурсы для пациентов».

Информация для пациентов

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «The Basics» (базовые) и «Beyond the Basics» (продвинутые). Базовые написаны простым языком на уровне чтения для 5–6 класса, и отвечают на четыре или пять ключевых вопросов, которые могут возникнуть у пациента по поводу данного состояния. Эти статьи лучше всего подходят для пациентов, которым нужен общий обзор и которые предпочитают короткие, простые для чтения материалы. Продвинутые учебные материалы длиннее, сложнее и содержат больше деталей. Эти статьи написаны на уровне читателя 10–12 класса и лучше всего подходят для пациентов, которые хотят получить подробную информацию и знакомы с базовой медицинской терминологией.

Ниже представлены образовательные статьи для пациентов, которые имеют отношение к рассматриваемой теме. Мы рекомендуем вам распечатать или отправить эти материалы по электронной почте своим пациентам. (Вы также можете найти обучающие статьи для пациентов на различные темы, выполнив поиск по запросу «patient education» (обучение пациентов) и интересующим ключевым словам).

РЕЗЮМЕ И РЕКОМЕНДАЦИИ

  • Возможность наличия COVID-19 следует рассматривать у пациентов с характерными симптомами (Таблица 1), особенно с лихорадкой и/или симптомами поражения дыхательных путей, которые проживают или путешествовали по территориям с активной передачей вируса в популяции или недавно близко контактировали с подтвержденным или подозреваемым случаем COVID-19. Врачам также следует обращать внимание на вероятность COVID-19 у пациентов с тяжелыми респираторными заболеваниями, в случаях когда другая этиология не может быть установлена. (см. «Клиническая настороженность» выше.)
  • По возможности, все пациенты с симптомами и подозрением на COVID-19 должны пройти тестирование на коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром — 2 (SARS-CoV-2). Однако тестирование всех пациентов с подозрением на инфекцию может оказаться невозможным из-за ограниченности ресурсов; предлагается отдавать приоритет госпитализированным пациентам и лицам с симптомами, которые являются сотрудниками медицинских учреждений или служб экстренного реагирования, работают или проживают в условиях большого скопления людей или имеют факторы риска течения заболевания в тяжелой форме (Таблица 2). (См. «Кого тестировать» выше.)
  • Для первичной диагностики COVID-19 в первую очередь используется тестирование методом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК), в большинстве случаев в сочетании с методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР), позволяющим определить наличие РНК SARS-CoV-2 в образцах из верхних дыхательных путей. В некоторых случаях для первичной диагностики может использоваться тест на наличие антигенов, но такие тесты менее чувствительны, чем МАНК, и их отрицательные результаты обычно требуют подтверждения с помощью МАНК. (см. «Первичное тестирование и сбор образцов» выше.)
  • Положительный тест МАНК на SARS-CoV-2 подтверждает диагноз COVID-19. (см. «Положительный результат теста МАНК» выше.)
  • Для многих лиц с симптомами достаточно единственного отрицательного результата теста МАНК, чтобы исключить диагноз COVID-19. Однако если первичный тест отрицательный, но сильные подозрения на COVID-19 сохраняются и подтверждение наличия инфекции важно для лечения или инфекционного контроля, мы рекомендуем повторить тест. В отдельных случаях в качестве дополнительного диагностического теста может быть использован МАНК с образцами из нижних дыхательных путей (для госпитализированных пациентов с признаками заболевания нижних дыхательных путей) или серологическое исследование (для пациентов с симптомами, продолжающимися как минимум две недели). (См. «Отрицательный результат теста МАНК» выше.)
  • Показания для тестирования лиц без симптомов включают близкий контакт с инфицированным COVID-19, скрининг в местах компактного нахождения людей (например, в учреждениях длительного пребывания, исправительных учреждения и местах лишения свободы, приютах для бездомных) и скрининг госпитализированных пациентов на территориях с высокой распространенностью заболевания. Мы рекомендуем проводить постконтактное тестирование через 5-7 дней после контакта, хотя оптимальное время остается неясным. (см. «Отбор лиц без симптомов» выше.)
  • Тесты МАНК определяют РНК SARS-CoV-2 в образцах, взятых у пациентов, и являются высоко специфичными (Таблица 3). Хотя эти тесты способны определить низкие уровни вирусной РНК, в клинических условиях их чувствительность, по-видимому, зависит от типа и качества полученного образца, продолжительности болезни на момент тестирования и конкретного метода. Расчетная доля ложноотрицательных результатов варьирует от менее чем 5 до 40 процентов. (См. «Тесты МАНК (включая ОТ-ПЦР) для диагностики текущей инфекции» выше.)
  • Тесты, определяющие наличие антигенов SARS-CoV-2, отличаются быстрым получением результата и возможностью выполнения в местах оказания пациенту медицинской помощи. Несмотря на меньшую чувствительность, они могут быть полезны для альтернативной диагностики у пациентов вскоре после появления симптомов. Тесты на наличие антигенов также можно применять для регулярного тестирования в условиях повышенного риска заражения. (См. «Тестирование на антигены как альтернатива МАНК-тестам».)
  • Серологические тесты определяют наличие в крови антител к SARS-CoV-2 и могут быть полезны для выявления пациентов, ранее перенесших COVID-19 (Таблица 3). Появление поддающихся обнаружению антител обычно занимает от нескольких дней до недель, таким образом, в острой фазе заболевания серологические тесты имеют меньшую диагностическую ценность. Серологические тесты следует использовать с осторожностью из-за широкого разброса эффективности существующих анализов, возможной низкой положительной прогностической ценности в условиях низкой серопревалентности и неясных серологических коррелятов иммунитета. (см. «Использования серологических тестов для выявления инфекции на ранних и поздних стадиях».)
  • При подозрении на COVID-19 следует вводить меры инфекционного контроля. Инфекционный контроль в домашних условиях и в медицинских учреждениях подробно обсуждается в другой статье (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в учреждениях здравоохранения и домашних условиях», раздел «Инфекционный контроль в домашних условиях»).
  • Временные руководства были выпущены Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Центрами по контролю и профилактике заболеваний США (CDC), а также другими экспертными организациями. Эти руководства постоянно обновляются. Ссылки на них можно найти в другом разделе (см. «Ссылки на рекомендации профессиональных обществ» выше).

Ссылки

  1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. http://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
  2. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel coronavirus, Wuhan, China. Information for Healthcare Professionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html (Accessed on February 14, 2020).
  3. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance (Accessed on February 14, 2020).
  4. Struyf T, Deeks JJ, Dinnes J, et al. Signs and symptoms to determine if a patient presenting in primary care or hospital outpatient settings has COVID-19 disease. Cochrane Database Syst Rev 2020; 7:CD013665.
  5. Cohen PA, Hall LE, John JN, Rapoport AB. The Early Natural History of SARS-CoV-2 Infection: Clinical Observations From an Urban, Ambulatory COVID-19 Clinic. Mayo Clin Proc 2020; 95:1124.
  6. Tostmann A, Bradley J, Bousema T, et al. Strong associations and moderate predictive value of early symptoms for SARS-CoV-2 test positivity among healthcare workers, the Netherlands, March 2020. Euro Surveill 2020; 25.
  7. Makaronidis J, Mok J, Balogun N, et al. Seroprevalence of SARS-CoV-2 antibodies in people with an acute loss in their sense of smell and/or taste in a community-based population in London, UK: An observational cohort study. PLoS Med 2020; 17:e1003358.
  8. Infectious Diseases Society of America. COVID-19 Prioritization of Diagnostic Testing. https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/public-health/covid-19-prioritization-of-dx-testing.pdf (Accessed on March 22, 2020).
  9. Centers for Disease Control and Prevention. Overview of Testing for SARS-CoV-2. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/testing-overview.html (Accessed on September 21, 2020).
  10. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19, May 5, 2020. https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-diagnostics/ (Accessed on May 07, 2020).
  11. European Society for Blood and Marrow Transplantation. COVID-19 anbd BMT. https://www.ebmt.org/covid-19-and-bmt (Accessed on June 10, 2020).
  12. Patel A, Jernigan DB, 2019-nCoV CDC Response Team. Initial Public Health Response and Interim Clinical Guidance for the 2019 Novel Coronavirus Outbreak - United States, December 31, 2019-February 4, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:140.
  13. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons Under Investigation (PUIs) for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/lab/guidelines-clinical-specimens.html (Accessed on October 15, 2020).
  14. He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med 2020; 26:672.
  15. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature 2020; 581:465.
  16. Centers for Disease Control and Prevention. Symptom-Based Strategy to Discontinue Isolation for Persons with COVID-19: Decision Memo. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/strategy-discontinue-isolation.html (Accessed on May 04, 2020).
  17. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance: Surveillance and case definitions. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/surveillance-and-case-definitions (Accessed on February 28, 2020).
  18. World Health Organization. Diagnostic testing for SARS-CoV-2. Interim guidance. https://www.who.int/publications/i/item/diagnostic-testing-for-sars-cov-2 (Accessed on September 21, 2020).
  19. Caturegli G, Materi J, Howard BM, Caturegli P. Clinical Validity of Serum Antibodies to SARS-CoV-2 : A Case-Control Study. Ann Intern Med 2020; 173:614.
  20. Hansen KE, Caliendo AM, Arias CA, et al. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Diagnosis of COVID-19: Serologic Testing. Auguest 18, 2020 https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-serology/ (Accessed on August 19, 2020).
  21. Wu X, Cai Y, Huang X, et al. Co-infection with SARS-CoV-2 and Influenza A Virus in Patient with Pneumonia, China. Emerg Infect Dis 2020; 26:1324.
  22. Ding Q, Lu P, Fan Y, et al. The clinical characteristics of pneumonia patients coinfected with 2019 novel coronavirus and influenza virus in Wuhan, China. J Med Virol 2020; 92:1549.
  23. Kim D, Quinn J, Pinsky B, et al. Rates of Co-infection Between SARS-CoV-2 and Other Respiratory Pathogens. JAMA 2020; 323:2085.
  24. Richardson S, Hirsch JS, Narasimhan M, et al. Presenting Characteristics, Comorbidities, and Outcomes Among 5700 Patients Hospitalized With COVID-19 in the New York City Area. JAMA 2020; 323:2052.
  25. Zha L, Shen J, Tefsen B, et al. Clinical features and outcomes of adult COVID-19 patients co-infected with Mycoplasma pneumoniae. J Infect 2020; 81:e12.
  26. Fang FC, Naccache SN, Greninger AL. The Laboratory Diagnosis of Coronavirus Disease 2019- Frequently Asked Questions. Clin Infect Dis 2020; 71:2996.
  27. World Health Organization. Laboratory testing for 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) in suspected human cases. https://www.who.int/publications-detail/laboratory-testing-for-2019-novel-coronavirus-in-suspected-human-cases-20200117 (Accessed on April 22, 2020).
  28. Joung J, Ladha A, Saito M, et al. Detection of SARS-CoV-2 with SHERLOCK One-Pot Testing. N Engl J Med 2020; 383:1492.
  29. Brandsma E, Verhagen HJMP, van de Laar TJW, et al. Rapid, sensitive and specific SARS coronavirus-2 detection: a multi-center comparison between standard qRT-PCR and CRISPR based DETECTR. J Infect Dis 2020.
  30. US Food and Drug Administration. Emergency Use Authorizations. https://www.fda.gov/medical-devices/emergency-situations-medical-devices/emergency-use-authorizations (Accessed on April 16, 2020).
  31. US Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-test-patient-home-sample-collection (Accessed on April 22, 2020).
  32. US Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-standalone-home-sample-collection-kit-can-be-used (Accessed on May 18, 2020).
  33. https://www.fda.gov/media/143810/download (Accessed on November 20, 2020).
  34. Hogan CA, Sahoo MK, Pinsky BA. Sample Pooling as a Strategy to Detect Community Transmission of SARS-CoV-2. JAMA 2020; 323:1967.
  35. Yelin I, Aharony N, Tamar ES, et al. Evaluation of COVID-19 RT-qPCR Test in Multi sample Pools. Clin Infect Dis 2020; 71:2073.
  36. Abdalhamid B, Bilder CR, McCutchen EL, et al. Assessment of Specimen Pooling to Conserve SARS CoV-2 Testing Resources. Am J Clin Pathol 2020; 153:715.
  37. Pilcher CD, Westreich D, Hudgens MG. Group Testing for Severe Acute Respiratory Syndrome- Coronavirus 2 to Enable Rapid Scale-up of Testing and Real-Time Surveillance of Incidence. J Infect Dis 2020; 222:903.
  38. US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Informs Public About Possible Accuracy Concerns with Abbott ID NOW Point-of-Care Test https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-informs-public-about-possible-accuracy-concerns-abbott-id-now-point (Accessed on May 19, 2020).
  39. Dinnes J, Deeks JJ, Adriano A, et al. Rapid, point-of-care antigen and molecular-based tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database Syst Rev 2020; 8:CD013705.
  40. Gibani MM, Toumazou C, Sohbati M, et al. Assessing a novel, lab-free, point-of-care test for SARS-CoV-2 (CovidNudge): a diagnostic accuracy study. Lancet Microbe 2020; 1:e300.
  41. Nalla AK, Casto AM, Huang MW, et al. Comparative Performance of SARS-CoV-2 Detection Assays Using Seven Different Primer-Probe Sets and One Assay Kit. J Clin Microbiol 2020; 58.
  42. Lieberman JA, Pepper G, Naccache SN, et al. Comparison of Commercially Available and Laboratory-Developed Assays for In Vitro Detection of SARS-CoV-2 in Clinical Laboratories. J Clin Microbiol 2020; 58.
  43. False Positive Results with BD SARS-CoV-2 Reagents for the BD Max System - Letter to Clinical Laboratory Staff and Health Care Providers. https://www.fda.gov/medical-devices/letters-health-care-providers/false-positive-results-bd-sars-cov-2-reagents-bd-max-system-letter-clinical-laboratory-staff-and (Accessed on July 10, 2020).
  44. Weissleder R, Lee H, Ko J, Pittet MJ. COVID-19 diagnostics in context. Sci Transl Med 2020; 12.
  45. Long DR, Gombar S, Hogan CA, et al. Occurrence and Timing of Subsequent SARS-CoV-2 RT-PCR Positivity Among Initially Negative Patients. Clin Infect Dis 2020.
  46. Fang Y, Zhang H, Xie J, et al. Sensitivity of Chest CT for COVID-19: Comparison to RT-PCR. Radiology 2020; 296:E115.
  47. Lee TH, Junhao Lin R, Lin RTP, et al. Testing for SARS-CoV-2: Can We Stop at 2? Clin Infect Dis 2020; 71:2246.
  48. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA 2020; 323:1843.
  49. Yu F, Yan L, Wang N, et al. Quantitative Detection and Viral Load Analysis of SARS-CoV-2 in Infected Patients. Clin Infect Dis 2020; 71:793.
  50. COVID-19 Investigation Team. Clinical and virologic characteristics of the first 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. Nat Med 2020; 26:861.
  51. Tu YP, Jennings R, Hart B, et al. Swabs Collected by Patients or Health Care Workers for SARS-CoV-2 Testing. N Engl J Med 2020; 383:494.
  52. McCulloch DJ, Kim AE, Wilcox NC, et al. Comparison of Unsupervised Home Self-collected Midnasal Swabs With Clinician-Collected Nasopharyngeal Swabs for Detection of SARS-CoV-2 Infection. JAMA Netw Open 2020; 3:e2016382.
  53. Wong SCY, Tse H, Siu HK, et al. Posterior Oropharyngeal Saliva for the Detection of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020; 71:2939.
  54. Jamal AJ, Mozafarihashjin M, Coomes E, et al. Sensitivity of nasopharyngeal swabs and saliva for the detection of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020.
  55. Pasomsub E, Watcharananan SP, Boonyawat K, et al. Saliva sample as a non-invasive specimen for the diagnosis of coronavirus disease 2019: a cross-sectional study. Clin Microbiol Infect 2020.
  56. Williams E, Bond K, Zhang B, et al. Saliva as a Noninvasive Specimen for Detection of SARS-CoV-2. J Clin Microbiol 2020; 58.
  57. Rao M, Rashid FA, Sabri FSAH, et al. Comparing nasopharyngeal swab and early morning saliva for the identification of SARS-CoV-2. Clin Infect Dis 2020.
  58. Otto MP, Darles C, Valero E, et al. Posterior oropharyngeal salivafor the detection of SARS-CoV-2. Clin Infect Dis 2020.
  59. Wyllie AL, Fournier J, Casanovas-Massana A, et al. Saliva or Nasopharyngeal Swab Specimens for Detection of SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; 383:1283.
  60. Caulley L, Corsten M, Eapen L, et al. Salivary Detection of COVID-19. Ann Intern Med 2020.
  61. Yokota I, Shane PY, Okada K, et al. Mass screening of asymptomatic persons for SARS-CoV-2 using saliva. Clin Infect Dis 2020.
  62. Kucirka LM, Lauer SA, Laeyendecker O, et al. Variation in False-Negative Rate of Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction-Based SARS-CoV-2 Tests by Time Since Exposure. Ann Intern Med 2020; 173:262.
  63. Guo L, Ren L, Yang S, et al. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Infect Dis 2020; 71:778.
  64. Furukawa NW, Brooks JT, Sobel J. Evidence Supporting Transmission of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 While Presymptomatic or Asymptomatic. Emerg Infect Dis 2020; 26.
  65. McDonald S, Courtney DM, Clark AE, et al. Diagnostic Performance of a Rapid Point-of-care Test for SARS-CoV-2 in an Urban Emergency Department Setting. Acad Emerg Med 2020; 27:764.
  66. World Health Organization. Antigen-detection in the diagnosis of SARS-CoV-2 infection using rapid immunoassays. Interim guidance. https://www.who.int/publications/i/item/antigen-detection-in-the-diagnosis-of-sars-cov-2infection-using-rapid-immunoassays (Accessed on September 21, 2020).
  67. Centers for Disease Control and Prevention. Interim guidance for antigen testing for SARS-CoV-2. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antigen-tests-guidelines.html (Accessed on December 11, 2020).
  68. Paltiel AD, Zheng A, Walensky RP. Assessment of SARS-CoV-2 Screening Strategies to Permit the Safe Reopening of College Campuses in the United States. JAMA Netw Open 2020; 3:e2016818.
  69. https://www.fda.gov/medical-devices/coronavirus-disease-2019-covid-19-emergency-use-authorizations-medical-devices/vitro-diagnostics-euas#individual-antigen (Accessed on December 11, 2020).
  70. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing in Clinical and Public Health Settings https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/lab/resources/antibody-tests-guidelines.html?deliveryName=USCDC_2067-DM29085 (Accessed on May 26, 2020).
  71. Cheng MP, Yansouni CP, Basta NE, et al. Serodiagnostics for Severe Acute Respiratory Syndrome-Related Coronavirus 2 : A Narrative Review. Ann Intern Med 2020; 173:450.
  72. Bryant JE, Azman AS, Ferrari MJ, et al. Serology for SARS-CoV-2: Apprehensions, opportunities, and the path forward. Sci Immunol 2020; 5.
  73. Mulchandani R, Jones HE, Taylor-Phillips S, et al. Accuracy of UK Rapid Test Consortium (UK-RTC) "AbC-19 Rapid Test" for detection of previous SARS-CoV-2 infection in key workers: test accuracy study. BMJ 2020; 371:m4262.
  74. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-first-test-detects-neutralizing-antibodies-recent-or (Accessed on November 20, 2020).
  75. The National SARS-CoV-2 Serology Assay Evaluation Group. Performance characteristics of five immunoassays for SARS-CoV-2: a head-to-head benchmark comparison. Lancet Infect Dis 2020.
  76. Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody Responses to SARS-CoV-2 in Patients With Novel Coronavirus Disease 2019. Clin Infect Dis 2020; 71:2027.
  77. Qu J, Wu C, Li X, et al. Profile of Immunoglobulin G and IgM Antibodies Against Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020; 71:2255.
  78. Zhang G, Nie S, Zhang Z, Zhang Z. Longitudinal Change of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 Antibodies in Patients with Coronavirus Disease 2019. J Infect Dis 2020; 222:183.
  79. Deeks JJ, Dinnes J, Takwoingi Y, et al. Antibody tests for identification of current and past infection with SARS-CoV-2. Cochrane Database Syst Rev 2020; 6:CD013652.
  80. Long QX, Liu BZ, Deng HJ, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients with COVID-19. Nat Med 2020; 26:845.
  81. Wang X, Guo X, Xin Q, et al. Neutralizing Antibodies Responses to SARS-CoV-2 in COVID-19 Inpatients and Convalescent Patients. Clin Infect Dis 2020.
  82. Lisboa Bastos M, Tavaziva G, Abidi SK, et al. Diagnostic accuracy of serological tests for covid-19: systematic review and meta-analysis. BMJ 2020; 370:m2516.
  83. Lustig Y, Keler S, Kolodny R, et al. Potential antigenic cross-reactivity between SARS-CoV-2 and Dengue viruses. Clin Infect Dis 2020.
  84. Long QX, Tang XJ, Shi QL, et al. Clinical and immunological assessment of asymptomatic SARS-CoV-2 infections. Nat Med 2020; 26:1200.
  85. Ibarrondo FJ, Fulcher JA, Goodman-Meza D, et al. Rapid Decay of Anti-SARS-CoV-2 Antibodies in Persons with Mild Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:1085.
  86. Patel MM, Thornburg NJ, Stubblefield WB, et al. Change in Antibodies to SARS-CoV-2 Over 60 Days Among Health Care Personnel in Nashville, Tennessee. JAMA 2020.
  87. Perreault J, Tremblay T, Fournier MJ, et al. Waning of SARS-CoV-2 RBD antibodies in longitudinal convalescent plasma samples within 4 months after symptom onset. Blood 2020; 136:2588.
  88. Gudbjartsson DF, Norddahl GL, Melsted P, et al. Humoral Immune Response to SARS-CoV-2 in Iceland. N Engl J Med 2020; 383:1724.
  89. Isho B, Abe KT, Zuo M, et al. Persistence of serum and saliva antibody responses to SARS-CoV-2 spike antigens in COVID-19 patients. Sci Immunol 2020; 5.
  90. Iyer AS, Jones FK, Nodoushani A, et al. Persistence and decay of human antibody responses to the receptor binding domain of SARS-CoV-2 spike protein in COVID-19 patients. Sci Immunol 2020; 5.
  91. Wajnberg A, Amanat F, Firpo A, et al.. Robust neutralizing antibodies to SARS-CoV-2 infection persist for months. Science 2020.
  92. Self WH, Tenforde MW, Stubblefield WB, et al. Decline in SARS-CoV-2 Antibodies After Mild Infection Among Frontline Health Care Personnel in a Multistate Hospital Network - 12 States, April-August 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:1762.
  93. Murugesan K, Jagannathan P, Pham TD, et al. Interferon-gamma release assay for accurate detection of SARS-CoV-2 T cell response. Clin Infect Dis 2020.
  94. Bullard J, Dust K, Funk D, et al. Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples. Clin Infect Dis 2020.
  95. Liu WD, Chang SY, Wang JT, et al. Prolonged virus shedding even after seroconversion in a patient with COVID-19. J Infect 2020; 81:318.
  96. Centers for Disease Control and Prevention. Clinical Questions about COVID-19: Questions and Answers. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/faq.html (Accessed on August 14, 2020).
  97. Investigative Criteria for Suspected Cases of SARS-CoV-2 Reinfection (ICR). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/invest-criteria.html (Accessed on October 29, 2020).