13 мая 2020, 00:00

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология, клиника, диагностика и профилактика

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): эпидемиология, вирусология, клиника, диагностика и профилактика

Автор: Кеннет Макинтош, MD

Опубликовано: UpToDate 13 мая 2020 г.

Редактор раздела: Мартин С. Хирш, MD

Заместитель редактора: Эллисон Блум, MD

Перевод: Шиндяпин Вадим, Полина Шило,Елена Попова, Фонд профилактики рака; Елена Головина, Медач

Редакция: Михаил Повиленский, Александр Табакаев, Алиса Скнар, Полина Наймушина, Таню Молчунова, Медач

Введение

Коронавирусы — важные патогены человека и животных. В конце 2019 года новый коронавирус стал причиной множества случаев пневмонии в Ухане, городе китайской провинции Хубэй. Вирус быстро распространился, что привело к эпидемии в Китае. За этим последовало увеличение числа случаев заболевания в других странах мира. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения дала название новой болезни — COVID-19 [1]. Вирус, который вызывает COVID-19, назван «коронавирусом, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром — 2» (SARS-CoV-2); ранее он назывался 2019-nCoV.

Мы знаем о COVID-19 все больше. Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) издали Временные руководства [2, 3]. Ссылки на эти и другие методические рекомендации обществ можно найти в другом разделе (см. «Ссылки на рекомендации сообществ»).

В этой статье будут обсуждаться вирусология, эпидемиология, клинические особенности, диагностика и профилактика COVID-19. Лечение COVID-19 подробно обсуждается в других статьях (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): амбулаторное лечение у взрослых» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): лечение у госпитализированных взрослых» и «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): критическая помощь и проблемы с дыхательными путями»).

Проблемы, связанные с COVID-19 в определенных группах населения, обсуждаются в других статьях:

  1. См. «Коронавирусное заболевание 2019 (COVID 19): особенности ведения у беременных» (перевод на русский язык).
  2. См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): педиатрические аспекты» (перевод на русский язык).
  3. См. «Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): оказание онкологической помощи в период пандемии» (перевод на русский язык).
  4. См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): проблемы, связанные с заболеваниями почек и гипертонией».

Внебольничные коронавирусы, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) обсуждаются отдельно (см. «Коронавирусы» и «Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС)» и «Ближневосточный респираторный синдром коронавируса: вирусология, патогенез и эпидемиология»).

Вирусология

Полногеномное секвенирование и филогенетический анализ показали, что коронавирус, который вызывает COVID-19, является бета-коронавирусом из того же подрода, что и вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS), так же как и нескольких коронавирусов летучих мышей, но находится в другой кладе. Структура области рецептор-связывающего гена очень похожа на структуру коронавируса SARS. Для входа в клетку вирус использует тот же рецептор — ангиотензин-превращающий фермент 2 типа (АПФ-2) [4]. Исследовательская группа по коронавирусу Международного комитета по таксономии вирусов предложила название— «коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром — 2» (SARS-CoV-2) [5].

Вирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS), еще один бета-коронавирус, кажется, имеет более дальнюю связь [6,7]. Ближайшее сходство последовательности РНК с двумя коронавирусами летучих мышей, и, вероятно, летучие мыши являются основным источником; неизвестно, передается ли вирус COVID-19 непосредственно от летучих мышей или через какой-либо другой механизм (например, через промежуточного хозяина) [8]. (См. «Коронавирусы», раздел «Вирусные серотипы».)

В филогенетическом анализе 103 штаммов SARS-CoV-2 из Китая были идентифицированы два различных типа SARS-CoV-2, обозначенные как тип L (на который приходится 70 процентов штаммов) и тип S (на который приходится 30 процентов) [9]. Тип L преобладал в первые дни эпидемии в Китае, но на его долю приходилось меньше штаммов за пределами Уханя, чем в Ухане. Клинические последствия этих результатов неясны.

Эпидемиология

Географическое распространение

Во всем мире зарегистрировано более 4 миллионов подтвержденных случаев COVID-19. Обновленные данные о количестве случаев на английском языке можно найти на веб-сайтах Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний. Интерактивную карту, отражающую подтвержденные случаи по всему миру, можно найти здесь.

Со времени появления первых сообщений о случаях заболевания в городе Ухань в конце 2019 года в Китае было зарегистрировано более 80 000 случаев заболевания COVID-19, причем большинство из них — в провинции Хубэй и прилегающих территориях. Совместная миссия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Китая по установлению фактов подсчитала, что эпидемия в Китае достигла своего пика в период с конца января до начала февраля 2020 года [10], а число новых случаев заболевания значительно снизилось к началу марта.

В то же время эпидемическая обстановка во всем мире продолжила ухудшаться. Случаи заболевания были зарегистрированы на всех континентах, кроме Антарктиды, и их число неуклонно растет во всем мире. В США случаи COVID-19 зарегистрированы во всех 50 штатах, в Вашингтоне, как минимум, в четырех районах [10]. Заболеваемость варьируется в разных штатах и, вероятно, зависит от ряда факторов, к которым можно отнести плотность населения и демографические показатели, доступность тестирования и прозрачность отчетности, а также своевременность и продолжительность противоэпидемических мероприятий. Именно вспышки в учреждениях длительного ухода и приютах для бездомных в США доказали риск контакта и заражения в местах скопления людей [11–13] (см. «Риск передачи» ниже).

Пути передачи

На данный момент нет полного понимания риска передачи инфекции. Эпидемиологическое расследование в Ухане в начале вспышки выявило первоначальную связь с рынком морепродуктов, где продавались живые животные. Большинство первых пациентов — продавцы или посетители этого рынка. Впоследствии рынок был закрыт для дезинфекции [14]. Однако по мере развития вспышки распространение вируса от человека к человеку стало основным способом передачи.

Путь передачи от человека к человеку

Точный способ распространения коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) от человека к человеку неясен. Считается, что распространение SARS-CoV-2 от человека к человеку происходит в основном через капли, выделяемые из дыхательных путей, что напоминает распространение гриппа. При передаче капель вирус, выделяемый из дыхательных путей при кашле, чихании или разговоре, может заразить другого человека, если он вступает в прямой контакт со слизистыми оболочками; инфекция также может возникнуть, если человек касается инфицированной поверхности, а затем дотрагивается до глаз, носа или рта. Капли обычно не преодолевают более двух метров и не задерживаются в воздухе.

Вопрос о том, может ли SARS-CoV-2 передаваться воздушным путем (через частицы размерами меньше, чем капли, которые на время остаются в воздухе и преодолевают определенное расстояние) в естественных условиях, является спорным. Однако в одном письме, присланном в редакцию, описывалось исследование, показавшее жизнеспособность SARS-CoV-2 в аэрозолях, генерируемых в условиях эксперимента, в течение как минимум трех часов [15]; в некоторых исследованиях вирусная РНК была выявлена в вентиляционных системах и в образцах воздуха в больничных палатах пациентов с COVID-19, но в этих исследованиях не проводилась проверка культуры на жизнеспособность [16–18]. Другие исследования, использующие высокоскоростную визуализацию выдохов, предположили, что дыхательные капли могут переноситься в газовом облаке и иметь горизонтальные траектории более двух метров при речи, кашле или чихании [19,20]. Однако прямая связь этих результатов с эпидемиологией COVID-19 и его клиническими последствиями неясна. Передача SARS-CoV-2 на большие расстояния не была четко задокументирована [21] и в нескольких отчетах медиков, подвергшихся воздействию от пациентов с недиагностированной инфекцией только при контакте, и при применении мер предосторожности по передаче капельным путем, не было выявлено вторичных инфекций, несмотря на отсутствие иных воздушно-капельных мер предосторожности [22,23]. Неопределенность относительно механизмов передачи отражается в рекомендациях по использованию средств индивидуальной защиты (СИЗ), которые отличаются в разных странах. Тем не менее, при выполнении процедур, сопровождающихся образованием аэрозоля, все же рекомендуются мероприятия, направленные на предотвращение именно аэрозольного пути передачи. Детально они обсуждаются в другом разделе (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Patients with suspected or confirmed COVID-19»).

SARS-CoV-2 был обнаружен в нереспираторных образцах, включая стул, кровь и выделения из глаз, но их рольв передаче неизвестна [24–29]. В частности, в нескольких докладах описано обнаружение РНК SARS-CoV-2 в образцах кала, даже после того, как вирусная РНК больше не могла быть обнаружена на образцах из верхних дыхательных путей [27,28]. Живой вирус был культивирован из кала в редких случаях [25]. Хотя это было бы трудно подтвердить, фекально-оральная передача не была клинически описана и, согласно совместному отчету ВОЗ и Китая, не оказалась значимым фактором в распространении инфекции [30].

Обнаружение РНК SARS-CoV-2 в крови также сообщалось в некоторых, но не во всех исследованиях, которые исследовали этот факт [24,25,28,31]. Однако вероятность передачи через кровь (например, через продукты крови или иглы) кажется низкой; респираторные вирусы, как правило, не передаются через кровь, и факт передачи SARS-CoV-2 или для MERS-CoV или SARS-CoV при переливании крови не нашел подтверждений [32] (см. «Скрининг доноров крови: лабораторные исследования», раздел «Возникающие возбудители инфекционных заболеваний»).

Выделение вируса и контагиозный период

Интервал, в течение которого человек с COVID-19 заразен, не определен. По-видимому, SARS-CoV-2 может передаваться до появления клинических симптомов и во время всего периода заболевания. Следует отметить, что эти выводы основаны на данных о выявлении РНК вируса в образцах секрета дыхательных путей, однако обнаружение вирусной РНК не обязательно указывает на выделение пациентом способных к заражению вирусных частиц — вирионов.

Количество вирусной РНК, по-видимому, выше вскоре после появления симптомов по сравнению с более поздними стадиями заболевания [33–37]. Кроме того, в исследовании с девятью пациентами с легкой формой COVID-19 вирус был выделен из образцов носоглотки и мокроты в течение первых восьми дней болезни, но не после этого интервала, несмотря на сохраняющиеся высокие уровни вирусной РНК в образцах [35]. Одно смоделированное исследование, основанное на времени передачи заражения среди 77 пар в Китае (со средним интервалом 5,8 дня между появлением симптомов в каждой паре) и предположениями об инкубационном периоде, предположило, что инфекция началась за 2,3 дня до появления симптомов, достиг пика за 0,7 дня до появления симптомов и снизился в течение семи дней; тем не менее, большинство пациентов были изолированы после появления симптомов, что снизило бы риск передачи заболевания позднее, независимо от заразности [36]. Это повышает вероятность передачи вируса на более ранней стадии развития болезни, но для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные данные.

Тем не менее, была задокументирована передача SARS-CoV-2 от бессимптомных индивидуумов (или индивидуумов в течение инкубационного периода) [38–42]. Биологическое обоснование этого подтверждается исследованием вспышки SARS-CoV-2 в учреждении длительного ухода, в котором вирус был культивирован из положительных образцов верхних дыхательных путей с помощью обратной транскрипционной полимеразной цепной реакцией (ОТ-ПЦР) у бессимптомных пациентов и пациентов в инкубационном периодеза шесть дней до развития типичных симптомов [43]. Тем не менее, степень, в которой происходит бессимптомная передача или передача во время инкубационного периода, и насколько она способствует распространению пандемии, остается неизвестной. В анализе 157 случаев заболевания COVID-19, полученных в Сингапуре, было установлено, что передача в течение инкубационного периода составила 6,4 %; в таких случаях воздействие происходило за один-три дня до развития симптомов [44]. Широкомасштабный серологический скрининг может помочь лучше понять распространенность бессимптомных инфекций и дать информацию для эпидемиологического анализа; несколько серологических тестов на SARS-CoV-2 находятся в стадии разработки, и некоторые из них получили разрешение на экстренное использование от FDA США [45,46].

Остается непонятным, как долго человек остается заразным. Продолжительность выделения вируса также варьируется: скорее всего существует широкий диапазон, который зависит от тяжести заболевания [29,35,47–49]. В исследовании из 21 пациента с легкой формой заболевания (без гипоксии) у 90 % были отрицательные повторные результаты теста на вирусную РНК в мазках из носоглотки через 10 дней после появления симптомов; у пациентов с более тяжелыми формами заболевания тесты были положительными на протяжении более долгих сроков [47]. Напротив, в другом исследовании 56 пациентов с легкими или средними формами заболевания (ни один не нуждался в интенсивной терапии), средняя продолжительность выделения вирусной РНК из образцов носоглотки и ротоглотки составляла 24 дня, а самая длинная — 42 дня [50]. Однако, как упоминалось выше, обнаруживаемая вирусная РНК не всегда коррелирует с выделением инфекционного вируса, и может существовать пороговый уровень уровня вирусной РНК, ниже которого инфекционность маловероятна. В исследовании девяти пациентов с легкими формами COVID-19, описанным выше, вирус не был обнаружен в образцах дыхательных путей, когда уровень вирусной РНК был <10^6 копий/мл [35]. Согласно информации CDC, когда у пациентов по-прежнему обнаруживается вирусная РНК в образцах верхних дыхательных путей после клинического выздоровления, через три дня после выздоровления концентрации РНК обычно находятся на уровне или ниже уровней,при которой способный к репликации вирус может быть надежно выделен. Кроме того, выделение инфекционного вируса из образцов верхних дыхательных путей более чем через девять дней после начала заболевания еще не было задокументировано [51].

Влияние выделения вирусной РНК на меры предосторожности при инфекционном контроле обсуждается в другом месте (cм. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): инфекционный контроль в медицинских учреждениях и домашних условиях», раздел «Отмена мер предосторожности»).

Риск передачи инфекции

Риск передачи инфекции от переносчика SARS-CoV-2 варьируется в зависимости от типа и продолжительности контакта, применения профилактических мер, а также от индивидуальных факторов (например, количества вирусных частиц в секрете дыхательных путей). Большинство случаев вторичного заражения было зарегистрировано при внутрисемейном контакте, в местах скопления людей или учреждениях здравоохранения в случаях, когда персонал не использовал СИЗ (в т. ч. в больницах [52] и учреждениях длительного ухода [12]), а также в условиях относительной изоляции (например, круизный лайнер [53]). Однако в сообщениях о сериях случаев заражения в общественных местах или на работе также подчеркивается риск передачи при близком контакте вне дома.

Отслеживание контактов на ранних стадиях эпидемии в различных местах позволило предположить, что большинство случаев вторичного инфицирования отмечалось при внутрисемейных контактах с частотой до 16 % [30,54–57], некоторые исследования сообщают о более высокой частоте заражений внутри дома одной семьи [58,59]. Согласно совместному отчету ВОЗ и Китая, уровень вторичного заражения COVID-19 составил от 1 до 5 % среди десятков тысяч лиц, контактировавших с зараженными в различных регионах Китая. Большинство из них произошло внутри семьи, при этом уровень вторичного заражения составил от 3 до 10 % [30]. В США частота вторичного заражения составила 0,45 % среди 445 близких контактов с 10 подтвержденными пациентами. Среди членов семей этот показатель составил 10,5 % [54]. В схожем исследовании в Корее эти показатели были сопоставимы, вторичное заражение происходило в 0,55 % всех контактов и 7,6 % контактов внутри семьи [55].

Сообщалось также о группах случаев после семейных, рабочих или дружеских встреч, где происходили тесные личные контакты [60,61]. Например, в эпидемиологическом анализе серии случаев в штате Иллинойс была продемонстрирована возможность передачи через две семейные встречи, на которых употреблялась общая пища и происходил активный обмен новостями, беседы лицом к лицу с теми, у кого позже подтвердили COVID-19 [57].

Риск передачи при косвенном контакте (например, передача от зараженного на улице, через использование предметов, с которыми ранее проконтактировал зараженный человек) до конца не установлен и, вероятно, низок.

Инфицирование окружающей среды

Вирус, находящийся на загрязненных поверхностях, может стать источником инфекции, если люди касаются этих поверхностей, а затем слизистых оболочек губ, глаз или носа. Частота и важность этого пути передачи неясна. Вероятнее всего, окружающие предметы могут стать потенциально важным источником инфекции в условиях значительной контаминации вирусом (например, в доме инфицированного человека или в медицинских учреждениях).

Была описана обширная контаминация SARS-CoV-2 поверхностей в больничной палате, где находились пациенты с COVID-19 [16,63]. В исследовании, проведенном в Сингапуре, до генеральной уборки в инфекционном изоляторе для пациентов с легкой степенью тяжести COVID-19, вирусная РНК обнаруживалась на всех тестируемых поверхностях (ручках, выключателях, кроватях и поручнях, внутренней поверхности дверей и окнах, унитазе, раковине) [16]. Вирусная РНК не обнаружилась на тех же поверхностях в палатах двух пациентов после уборки (с дихлоризоциануратом натрия). Следует отметить, что обнаружение вирусной РНК не обязательно указывает на наличие способного к заражению вируса [35].

Неизвестно, как долго SARS-CoV-2 может сохраняться на поверхностях [15,64,65]. При изучении других коронавирусов было установлено, что без дезинфекции они могут сохраняться на поверхностях от шести до девяти дней. В исследовании, оценившем выживаемость вирусов на пластиковой поверхности, высушенной при комнатной температуре, образец, содержащий SARS-CoV (вирус схожий с SARS-CoV-2) сохранял инфекционность в течение шести дней [65]. Однако в систематическом обзоре сопоставимых исследований различные дезинфектанты (в т. ч. этанол в концентрациях 62 % и 71 %) инактивировали ряд коронавирусов, схожих с SARS-CoV-2, в течение одной минуты [64]. На основании полученных данных относительно других коронавирусов, продолжительность вирусной персистенции на поверхностях также может зависеть от температуры окружающей среды, относительной влажности и количества исходного инокулята [62].

Эти данные подчеркивают важность дезинфекции окружающих поверхностей в домах и медицинских учреждениях (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Environmental disinfection»).

Неустановленный риск контакта с животными

SARS-CoV-2 изначально передался людям от животного-хозяина, но постоянство риска передачи при контакте с животными остается неизвестным. Нет данных о том, что животные (в том числе домашние) являются основным источником инфекции для людей.

Инфекция SARS-CoV-2 была описана у животных как в природных, так и в экспериментальных условиях. Встречались редкие сообщения о животных, зараженных SARS-CoV-2 (в т. ч. бессимптомное течение у собак и симптомы инфекции у кошек) в процессе близких контактов с людьми, заболевшими COVID-19 [67]. Риск заражения может меняться в зависимости от вида. В одном исследовании ученые оценили риск инфицирования животных после интраназальной инокуляции вируса: репликация SARS-CoV-2 эффективнее происходила у хорьков и кошек. Репликация вируса также отмечалась у собак, но они оказались менее восприимчивы к инфекции в данном эксперименте [64]. Свиньи и птицы не были подвержены инфицированию.

Учитывая неопределенность в отношении риска передачи и предрасположенности некоторых животных к инфицированию SARS-CoV-2, CDC рекомендует ограничивать контакт домашних животных с другими животными или людьми за пределами семьи, а также стараться избегать контакта людей, у которых предполагается или подтвержден COVID-19, с домашними животными, так же как и с другими членами семьи в течение всего периода самоизоляции. Не было сообщений о том, что SARS-CoV-2 передается от животных к людям.

Иммунитет и риск повторного инфицирования

Антитела к вирусу индуцируются у тех, кто заразился. Предварительные данные свидетельствуют, что некоторые из этих антител являются защитными, но это еще предстоит окончательно выяснить. Более того, неизвестно, имеют ли все инфицированные пациенты защитный иммунный ответ, и как долго держится защитный эффект.

Данные о защитном иммунитете после COVID-19 появляются, но все исследования еще находятся на ранних стадиях. В серии случаев, оценивающих реконвалесцентную плазму для лечения COVID-19, выявлена ​​нейтрализующая активность плазмы выздоровевших пациентов, которая, по-видимому, была передана реципиентам после инфузии плазмы [34,35,69]. Аналогичным образом в другом исследовании среди 23 пациентов, которые выздоровели от COVID-19, у большинства людей через 14 дней после начала симптомов заболевания были обнаружены антитела к рецепторсвязывающему домену белка шипа и белка нуклеокапсида с помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Титры антител по ИФА коррелировали с нейтрализующей активностью [34]. Другой доклад сообщает, что у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2, не развивалось повторного заражения после первичного заражения и выздоровления [66]. Тем не менее, это исследование не было опубликовано в рецензируемом журнале, и необходимо дополнительное подтверждение этих результатов.

В некоторых исследованиях сообщалось о положительных тестах ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 у пациентов с лабораторно-подтвержденным COVID-19 после клинического улучшения и отрицательных результатов в двух последовательных тестах [71,72]. Однако эти положительные тесты были получены вскоре после отрицательных, что не было связано с ухудшением клинической симптоматики и могло не свидетельствовать о наличии способного к заражению вируса, а также, вероятно, не отражало развитие реинфекции.

Как было сказано, FDA одобрило тест, который качественно идентифицирует антитела иммуноглобулина IgM и IgG против SARS-CoV-2 в сыворотке или плазме [46]. Если данные подтвердят, что присутствие этих антител отражает защитный иммунный ответ, серологический скрининг станет важным инструментом для понимания иммунитета населения и выявления людей с более низким риском реинфекции.

Клинические особенности

Инкубационный период

Считается, что инкубационный период для COVID-19 составляет около 14 дней после заражения, при этом в большинстве случаев симптомы появляются примерно через четыре-пять дней после заражения [73–75].

В исследовании с участием 1099 пациентов с симптомами и с подтвержденным диагнозом COVID-19, средний инкубационный период составил четыре дня(с интервалом от двух до семи дней) [74].

На основании данных 181 публично подтвержденных случаев в Китае с установленным источником инфекции, модельное исследование показало, что симптомы будут развиваться у 2,5 % инфицированных в течение 2,2 дней и у 97,5 % инфицированных в течение 11,5 дней [76]. Медиана инкубационного периода в этом исследовании составила 5,1 дня.

Степени тяжести заболевания

Спектр симптоматических проявлений инфекции варьируется от легких до критических; большая часть инфекций не являются тяжелыми [52,75,77–81]. Это данные доклада CDC Китая, который включал приблизительно 44 500 подтвержденных случаев инфекции с оценкой тяжести заболевания [82]:

  • Легкая форма (нет проявлений или легкая пневмония) была зарегистрирована в 81 %.
  • Тяжелая форма заболевания (одышка, гипоксия или более 50 % пораженной ткани легких при визуализации в течение 24–48 часов) отмечалась у 14 %.
  • Критическая форма заболевания (дыхательная недостаточность, шок или полиорганная недостаточность) зарегистрирована у 5 %.
  • Общий коэффициент летальности составил 2,3 %; среди некритических случаев смертей не зарегистрировано.

Среди госпитализированных пациентов доля критических или смертельных случаев заболевания оказалась выше [84,84]. В исследовании, включавшем 2634 пациента, госпитализированных с COVID-19 в штате Нью-Йорк, 14 % наблюдались в отделении интенсивной терапии, и в 12 % случаев была потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), а летальность среди тех, кто находился на ИВЛ, составила 88 % [83]. Однако анализ ограничился данными о пациентах с резким ухудшением состояния или погибших во время госпитализации, а такие пациенты составили менее половины от общего числа госпитализированных с COVID-19. Таким образом, соотношение критически больных пациентов и связанного уровня летальности может не соответствовать показателям во всей популяции госпитализированных пациентов.

Доля тяжелых или смертельных инфекций может варьироваться в зависимости от местоположения. По данным совместной миссии по сбору фактов, проводимой ВОЗ и Китаем, уровень летальности варьировался от 5,8 % в городе Ухань до 0,7 % во всем остальном Китае [30]. Модельное исследование показало, что скорректированный коэффициент летальности в Китае составил 1,4 % [81]. Большинство смертельных случаев выявлено в группе пациентов пожилого возраста и имеющих сопутствующие заболевания [48,82]. В Италии 12 % всех обнаруженных случаев COVID-19 и 16 % всех госпитализированных пациентов были помещены в отделения реанимации. Уровень летальности в середине марта составил 7,2 % [86,87]. Оценочный уровень смертности в середине марта в Южной Корее составил 0,9 % [88]. Это может быть связано с демографией инфекции: в Италии средний пациентов с инфекцией составляла 64 года, в Корее — примерно 40 лет (см. «Влияние возраста» ниже).

Факторы риска возникновения тяжелой формы болезни

Тяжелая форма болезни может возникнуть у здоровых людей любого возраста, но в основном развивается у пожилых или людей с сопутствующими заболеваниями. Влияние возраста обсуждается в другом разделе (см. «Влияние возраста» ниже).

Сопутствующие заболевания, связанные с тяжелыми формами COVID-19 и смертностью, включают в себя [48,83,89–92]:

  • сердечно-сосудистые заболевания:
  • сахарный диабет;
  • артериальную гипертензию;
  • хроническую болезнь легких;
  • онкологические заболевания (в частности онкогематологические заболевания, рак легких и метастатические опухоли) [93];
  • хроническую болезнь почек;
  • ожирение;
  • курение.

CDC США также относит иммунокомпрометирующие состояния, тяжелое ожирение (индекс массы тела ≥ 40) и заболевания печени к потенциальным факторам риска тяжелого течения заболевания [94], хотя конкретные данные относительно рисков, связанных с этими состояниями, малочисленны.

В подгруппе из 355 пациентов, которые умерли от COVID-19 в Италии, медиана группы пациентов с сопутствующими заболеваниями составила 2,7, и только у 3 пациентов не было дополнительных патологий [87].

Среди пациентов пожилого возраста и с сопутствующими заболеваниями COVID-19 часто протекает тяжело. Например, во время вспышки SARS-CoV-2 в нескольких учреждениях долгосрочного ухода в штате Вашингтон средний возраст 101 подопечного учреждения составлял 83 года, а у 94 % были хронические заболевания;частота госпитализации и предварительной смертности составила 55 % и 34 % соответственно [95].

Мужчины составили непропорционально большое количество смертей в когортах из Китая и Италии [83,87,96].

В ряде штатов США среди чернокожих граждан отмечалось непропорционально высокое число случаев заражения и летальных исходов вследствие COVID-19, возможно, связанных с социально-экономическим неравенством [97–101].

Некоторые особенности лабораторных анализов также были связаны с ухудшением исходов. К ним относятся [48, 102, 103]:

  • лимфопения;
  • повышенные печеночные ферменты;
  • повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ);
  • повышенные маркеры воспаления (например, С-реактивный белок [СРБ], ферритин);
  • повышенный D-димер (>1 мкг/мл);
  • повышенное протромбиновое время;
  • повышенный тропонин;
  • повышенная креатинфосфокиназа (КФК);
  • лабораторные признаки острой травмы почки.

Например, в одном исследовании прогрессивное снижение количества лимфоцитов и повышение D-димера с течением времени наблюдались у группы пациентов, которые позже погибли, по сравнению с более стабильными показателями у выживших [52].

Есть данные, что у пациентов с тяжелым течением заболевания уровни вирусной РНК в респираторных образцах выше, чем у пациентов с более легким течением [47], хотя эта связь не наблюдалась в другом исследовании, где измерялась вирусная РНК в образцах слюны [34].

Влияние возраста

У людей любого возраста течение SARS-CoV-2 может быть тяжелым, хотя чаще всего этохарактерно для людей среднего возраста и старше, и у людей пожилого возраста наиболее вероятно развитие критической формы течения.

В нескольких группах госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 медиана возраста составляла от 49 до 56 лет [52, 78, 79]. В отчетеCDC Китая, включающем около 44 500 подтвержденных инфекций, 87 % пациентов было от 30 до 79 лет [82]. Пожилой возраст также был связан с повышенным уровнем смертности, с летальностью 8 и 15 % среди людей в возрасте от 70 до 79 лет и 80 лет и старше соответственно. Аналогичные результаты были получены из Италии, при этом показатели летальности составили 12 и 20 % среди людей в возрасте от 70 до 79 лет и 80 лет и старше соответственно [85].

Пожилой возраст связан с повышенной летальностью [82,83,87]. В отчете Китайского центра по контролю и профилактике заболеваний показатели летальности составили 8 и 15 % среди пациентов от 70 до 79 лет и старше 80 лет соответственно, при этом во всех остальных группах заболевших летальность составила только 2,3 % [82]. Аналогичные результаты были получены в Италии, при этом показатели летальности составили 12 и 20 % среди пациентов возрастом от 70 до 79 лет и пациентов 80 лет и старше соответственно [87].

Доступна информация о возрасте, госпитализации и пребывании в отделении реанимации 2449 пациентов с диагнозом COVID-19 в период с 12 февраля по 16 марта 2020 г. в США [104]; 67 % случаев были диагностированы у людей в возрасте ≥ 4 5 лет, и, как и в случае с данными из Китая, смертность была самой высокой среди пожилых людей, причем 80 % смертей приходились на людей в возрасте ≥65 лет.

Симптоматическая инфекция у детей встречается редко и обычно протекает в легкой форме, хотя были сообщения о серьезных случаях [105–108]. Детально COVID-19 у детей обсуждается здесь: см. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): педиатрические аспекты (перевод на русский язык).

Бессимптомное течение инфекции

Случаи бессимптомного течения инфекции были описаны [75,109–115], но их частота неизвестна. Однако некоторые исследования, проведенные в различных условиях, позволяют предположить широкое распространение этой формы заболевания. Например, в случае вспышки COVID-19 на круизном судне, где почти все пассажиры и персонал были проверены на SARS-CoV-2, у примерно 17 % людей на борту был положительный результат на 20 февраля; около половины из 619 подтвержденных случаев COVID-19 были бессимптомными на момент постановки диагноза [116]. Модельное исследование показало, что 18 % были истинными бессимптомными случаями (то есть симптомы не развивались), однако это заключение было основано на ряде предположений, включая инкубационный период [111].

Точно так же в меньшей вспышке COVID-19 в учреждении с квалифицированным сестринским уходом у 13 из 23 подопечных с положительным скрининговым тестом не было симптомов на момент постановки диагноза, но у 10 из них в конечном итоге развились симптомы в течение следующих семи дней [43].

В других исследованиях сообщалось о еще большем количестве бессимптомных форм [13, 114]. Например в отчете о программе универсального скрининга беременных женщин, поступавших при родах в две больницы Нью-Йорка в разгар пандемии, у 29 женщин из 210, не имеющих симптомови лихорадки (14 %), отмечался положительный тест ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 в образцах из носоглотки [114]. Еще у четырех женщин с положительным тестом на COVID-19 были выявлены лихорадка или другие симптомы. Таким образом, у 29 (88 %) из 33 женщин с положительным тестом на SARS-CoV-2 отсутствовали симптомы.

Даже пациенты с бессимптомным течением инфекции могут иметь объективные клинические отклонения [41,113]. Например, в исследовании 24 пациентов с бессимптомной инфекцией, которым сделали компьютерную томографию (КТ), 50 % имели типичные помутнения по типу матового стекла или пятнистые тени, а еще 20 % имели атипичные аномалии визуализации [41]. Через пять дней после постановки диагноза у пяти пациентов развилась лихорадка низкой степени тяжести с другими типичными симптомами или без них. В другом исследовании 55 пациентов с бессимптомной инфекцией, выявленной путем отслеживания контактов, 67 % имели признаки КТ пневмонии при поступлении, только у двух пациентов развилась гипоксия, и все выздоровели [113].

Клинические проявления

Первоначальная картина

Пневмония, по-видимому, является наиболее частым серьезным проявлением инфекции и характеризуется, прежде всего, лихорадкой, кашлем, одышкой и двусторонними инфильтратами при визуализации грудной клетки [52,74,78,79]. Однако распространены и другие признаки, в том числе симптомы со стороны верхних дыхательных путей, миалгия, диарея, утрата обоняния или вкуса, а также общие симптомы. Нет конкретных клинических признаков, которые могли бы уверенно отличать COVID-19 от других вирусных респираторных инфекций, хотя развитие одышки спустя несколько дней от начала симптомов должно наводить на соответствующие предположения (см. «Течение и осложнения» ниже).

В исследовании, описывающем 138 пациентов с пневмонией COVID-19 в Ухане, наиболее распространенными клиническими признаками в начале заболевания были [52]:

  • лихорадка у 99 %;
  • утомляемость у 70 %;
  • сухой кашель у 59 %;
  • анорексия у 40 %;
  • миалгия у 35 %;
  • одышка у 31 %;
  • повышенное выделение мокроты у 27 %.

Другие когортные исследования пациентов из Уханя с подтвержденным COVID-19 сообщили о сходном диапазоне клинических проявлений [52, 78, 117-119]. Тем не менее, лихорадка может не быть универсальным симптомом. В одном исследовании лихорадка была отмечена почти у всех пациентов, но примерно у 20 % температура была относительно невысокая, не более 38 °C [78]. В другом исследовании 1099 пациентов из Уханя и других районов Китая лихорадка (определяемая как подмышечная температура свыше 37,5 °C) была только у 44 % при поступлении, но в конечном итоге отмечена у 89 % во время госпитализации [74]. В исследовании более 5000 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в Нью-Йорке, только у 31 % из них отмечалась температура более 38 °C на момент начала проявления заболевания [83].

Хотя это и не освещалось в начальных когортных исследованиях в Китае,среди общих симптомов у пациентов с COVID-19 также были отмечены нарушения запаха и вкуса (например, аносмия и дисгевзия) [120-122]. В ходе опроса 59 пациентов с COVID-19 в Италии 34 % сообщили об отклонениях в запахе или вкусе, а 19 % сообщили и о том, и о другом [121]. Из 202 амбулаторных больных с легкой формой COVID-19 у 64 % были выявлены нарушения обоняния или вкуса, а у 24 % отмечались довольно серьезные изменения. Изменения обоняния или вкуса были зарегистрированы в качестве единственного симптома в 3 % случаев и предшествовали остальным симптомам еще в 12 % [123]. Является ли это отличительной чертой COVID-19, неизвестно.

Другие менее распространенные симптомы — головная боль, боль в горле и ринорея. Были сообщения о желудочно-кишечных симптомах (например, тошноте и диарее). У некоторых пациентов это может быть основной жалобой [52,78,119,124]. В систематическом обзоре исследований, в котором сообщалось о гастроинтестинальных симптомах у пациентов с подтвержденным COVID-19, общая распространенность подобных проявлений составила 18 %, а диарея, тошнота/рвота и боль в животе отмечались у 13, 10 и 9 % соответственно [27].

Сообщается и о других симптомах, включающих головную боль, боль в горле и ринорею [74,79]. Также был описан конъюнктивит [26].

Дерматологические проявления у пациентов с COVID-19 не были хорошо задокументированы. Поступали сообщения о макулопапулярных, уртикарных и везикулярных высыпаниях, а также о приходящем сетчатом ливедо (ретикулярной асфиксии) [125–127]. Также описаны красно-фиолетовые узелки на дистальных фалангах пальцев ног, внешне похожие на обморожение, главным образом у детей и молодых взрослых с подозреваемым и подтвержденным COVID-19, хотя эта связь не была четко установлена [127–130]. Некоторые называют эту находку «ковидные пальцы».

Течение и осложнения

Как было отмечено, симптоматическая инфекция может варьироваться от легкой формы до критической (см. «Степени тяжести заболевания» выше).

У некоторых пациентов изначально легкие симптомы могут прогрессировать в течение недели. В исследовании 138 пациентов, госпитализированных в Ухане по поводу пневмонии из-за SARS-CoV-2, одышка развилась в среднем через пять дней после появления симптомов, а госпитализация произошла после среднего срока в семь дней с момента появления симптомов [52]. В другом исследовании среднее время появления одышки составило восемь дней [78].

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является серьезным осложнением у пациентов с тяжелой формой заболевания и может манифестировать вскоре после появления одышки. В исследовании 138 пациентов, описанном выше, ОРДС развился у 20 % с медианой через восемь дней после появления симптомов; искусственная вентиляция была использована в 12,3 % [52]. В другом исследовании 201 госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане у 41 % развился ОРДС. Возраст старше 65 лет, сахарный диабет и гипертония были связаны с ОРДС [102].

Другие осложнения включают аритмию, острое поражение сердца и шок [52, 96, 131, 132]. В одном исследовании они были зарегистрированы в 17,7 и 9 % соответственно [52]. Из 21 тяжелобольного пациента, поступившего в отделение интенсивной терапии в США, у трети развилась кардиомиопатия [131]. Также сообщалось о тромбоэмболических осложнениях, в том числе о ТЭЛА и остром нарушении мозгового кровообращения (даже у пациентов младше 50 лет без факторов риска) [133–138] (см. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): вопросы неотложной помощи», раздел «Клинические особенности у критически больных пациентов»).

У некоторых пациентов с тяжелой формой COVID-19 есть лабораторные признаки сильного воспалительного ответа, сходного с синдромом высвобождения цитокинов, с постоянными лихорадками, повышенными маркерами воспаления (например, D-димером, ферритином) и повышенными провоспалительными цитокинами; эти лабораторные нарушения были связаны с критическими формами заболевания и смертельными исходами [78,139] (см. «Факторы риска возникновения тяжелой формы болезни» выше). Также описывается синдром Гийена-Барре, который развивался в промежутке 5–10 дня от начала появления симптомов [140].

По данным ВОЗ, время выздоровления составляет около двух недель для легких форм инфекции и от трех до шести недель для тяжелых форм [10].

Лабораторные показатели

В большинстве случаев к результатам лабораторных исследований у госпитализированных пациентов с COVID-19 относились лимфопения, повышение уровней трансаминаз, повышение концентрации ЛДГ и нарастание показателей маркеров воспаления (ферритин, СРБ, СОЭ) [52, 74, 119].

Особенно распространена лимфопения, хотя количество лейкоцитов может варьироваться [52, 78, 79, 142]. Например, в серии случаев из 393 взрослых пациентов, госпитализированных с COVID-19 в городе Нью-Йорк, у 90 % отмечалась лимфопения < 1500/мкл; лейкоцитоз (> 10000/мкл) и лейкопения (< 4000/мкл) встречались примерно у 15 % [119].

На момент поступления у многих пациентов с пневмонией отмечались нормальные показатели прокальцитонина в сыворотке крови. Однако у тех, кто нуждался в интенсивной терапии, повышение этого показателя было более вероятно [52,78,79].

Некоторые лабораторные особенности, в том числе повышение уровня D-димера и более тяжелая лимфопения, ассоциировались с гибелью пациентов [79]. Они обсуждаются в другом разделе (см. «Факторы риска возникновения тяжелого течения заболевания» выше).

Данные визуализации

Результаты рентгенографии грудной клетки могут быть нормальными при легких и среднетяжелых формах заболевания. В ретроспективном исследовании 64 пациентов с подтвержденным COVID-19 в Гонконге у 20 % не было изменений на рентгенограммах грудной клетки в течение всего периода заболевания [143]. Распространенными изменениями были уплотнения и тени по типу «матового стекла» с двух сторон в периферических и нижних отделах легких. Вовлечение легких усугублялось с течением болезни, а максимальная тяжесть отмечалась с 10 по 12 дни от начала проявления симптомов.

КТ грудной клетки может быть полезна при постановке диагноза, но никакие находки не могут полностью подтвердить или исключить заражение COVID-19. Американский колледж радиологии не рекомендует использовать КТ грудной клетки для скрининга или диагностики COVID-19, оставляя его в резерве для госпитализированных пациентов, когда это необходимо для лечения [144]. В тех случаях когда проводится КТ, Радиологическое Общество Северной Америки классифицирует найденные признаки как типичные, промежуточные или нетипичные для COVID-19, а также предлагает соответствующую терминологию для написания заключения (таблица 4) [145].

КТ грудной клетки у пациентов с COVID-19 чаще всего демонстрирует помутнение по типу матового стекла с или без консолидирующих патологий, что подходит под определение вирусной пневмонии [118,146]. Предполагается, что аномалии КТ в грудной клетке с большей вероятностью будут двусторонними, иметь периферическое распределение и затрагивать нижние доли. Менее распространенные находки включают утолщение плевры, выпот в плевральной полости и лимфаденопатию.

В исследовании 1014 пациентов в Ухане, которые прошли тестирование полимеразной цепной реакцией с обратной транскрипцией (RT-PCR) и КТ грудной клетки для оценки COVID-19, “положительная” на COVID-19 КТ грудной клетки (как определено консенсусом двух рентгенологов) имела чувствительность 97 %. В качестве эталона использовались тесты ПЦР. Однако специфичность была всего 25 % [147]. Низкая специфичность может быть связана с другими этиологиями, вызывающими сходные результаты КТ. В другом исследовании, где сравнивали КТ грудной клетки 219 пациентов с COVID-19 в Китае и 205 пациентов вирусной пневмонией иного происхождения в США, случаи COVID-19 с большей вероятностью имели периферическое распределение (80 против 57 %), симптом матового стекла (91 против 68 %), тонкую ретикулярную непрозрачность (56 против 22 %), утолщение сосудов (59 против 22 %) и обратный знак гало (11 против 1%), но с меньшей вероятностью имели центральное и периферическое распределение (14 против 35 %), воздушную бронхограмму (14 против 23 %), утолщение плевры (15 против 33 %), выпот в плевральной полости (4 против 39 %) и лимфаденопатию (2,7 против 10 %) [148]. Группа рентгенологов в этом исследовании смогла выделить COVID-19 с высокой специфичностью, но умеренной чувствительностью.

В исследовании 21 пациента с лабораторно подтвержденным COVID-19 без тяжелого расстройства дыхания выяснилось, что аномалии легких у пациентов при визуализации грудной клетки были наиболее серьезными приблизительно через 10 дней после появления симптомов [117]. Тем не менее, аномалии КТ грудной клетки также были выявлены у людей до развития симптомов и даже до обнаружения вирусной РНК из образцов верхних дыхательных путей [118,149].

Несмотря на улучшение состояния (снижение температуры, отсутствие гипоксии), у пациентов все еще могут оставаться рентгенологические нарушения. Они исчезают позже [150].

Диагностика

Клиническая настороженность и критерии для тестирования

Вероятность COVID-19 следует рассматривать в первую очередь у пациентов с впервые возникшей лихорадкой и/или симптомами со стороны дыхательных путей (кашель, одышка). О нем также не следует забывать при обследовании пациентов с тяжелыми заболеваниями нижних дыхательных путей без очевидной причины. К другим симптомам относятся миалгия, диарея, а также утрата обоняния или вкуса (таблица 3) (см. «Начальные проявления» выше). Хотя эти синдромы могут быть характерны для других респираторных вирусных инфекций, вероятность COVID-19 возрастает если:

  • Пациент проживает или путешествовал за прошедшие 14 дней в регионы, где регистрируется передача SARS-CoV-2 (т. е. большое количество случаев, которые могут быть связаны конкретными цепями передачи).
    или
  • Имелся близкий контакт с подтвержденным или предполагаемым случаем COVID-19 за прошедшие 14 дней, в том числе во время работы в медицинском учреждении. Близкий контакт подразумевает нахождение в пределах шести шагов (около двух метров) от пациента длительный период времени или прямой контакт с инфицированным секретом без использования СИЗ.

Пациентам с подозрением на COVID-19, но не нуждающимся в неотложной помощи, следует рекомендовать позвонить в медицинское учреждение для решения вопроса о дальнейшем обследовании. Необходимость обследования многих пациентов может быть оценена по телефону. Для госпитализированных пациентов профилактические и противоэпидемические мероприятия должны осуществляться сразу при подозрении на COVID-19 (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Patients with suspected or confirmed COVID-19»).

Диагноз не может быть окончательно установлен без микробиологического исследования, но ограниченные возможности могут помешать тестированию всех пациентов с подозрением на COVID-19. У локальных служб здравоохранения критерии могут отличаться. CDC и Общество Американских специалистов по инфекционным заболеваниям предложили собственные критерии для проведения обследования (таблица 5). К высокоприоритетным относятся госпитализированные пациенты (особенно пациенты в критическом состоянии с неустановленным респираторным заболеванием), а также медицинские работники и контактные лица, работающие или проживающие в учреждениях закрытого типа или имеющие факторы риска тяжелого течения заболевания, с симптомами заболевания [146, 147]. Обследование лиц, не имеющих симптомов, также может быть важным в рамках общественного здравоохранения (например, в местах скопления людей, где были выявлены случаи COVID-19).

Критерии тестирования, предложенные ВОЗ, можно найти в техническом руководстве, опубликованном в сети. Эти же критерии используются Европейским центром по контролю и профилактике заболеваний.

Во многих случаях из-за ограничения доступности тестирования диагноз COVID-19 устанавливается предположительно на основании совокупности клинических проявлений и риска контакта, в частности когда отсутствуют другие причины выявленных симптомов. Тактика ведения подозрительных случаев в ситуациях, когда тестирование недоступно, обсуждается в другом разделе (см. «Когда тестирование на COVID-19 недоступно» ниже).

Микробиологическая диагностика

Метод амплификации нуклеиновых кислот (МАНК) или ОТ-ПЦР в диагностике текущей инфекции

Диагноз COVID-19 устанавливается путем выявления РНК SARS-CoV-2 при помощи МАНК или ОТ-ПЦР [148]. Различные виды анализов с использованием ОТ-ПЦР применяются во всем мире. В исследованиях также амплифицируются и обнаруживаются различные участки генома SARS-CoV-2. К обычным генным мишеням относятся нуклеокапсид (N), оболочка (Е), шипы (S) и РНК-зависимая РНК-полимераза, а также различные области в первой открытой рамке считывания [149].

В США FDA выдало разрешение на использование анализов ОТ-ПЦР в случае чрезвычайной ситуации. Тестирование проводится CDC, местными отделами здравоохранения, больничными лабораториями и некоторыми коммерческими референс-лабораториями. Эти тесты обладают разными рабочими характеристиками и временем выполнения (варьируется от 15 минут до нескольких часов), а также требуют разных типов проб. Время, в течение которого практикующим врачам будет доступен результат, также зависит от того, как часто лаборатория проводит исследование.

  • Сбор образцов

Образцы из верхних дыхательных путей являются основным типом проб для проведения теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2. CDC рекомендует производить забор одного из перечисленных образцов [150]:

  • образец мазка из носоглотки, взятый медицинским работником;
  • образец мазка из ротоглотки, взятый медицинским работником;
  • образец мазка из передней части носа, взятый медицинским работником или самим пациентом на месте или дома (в США FDA предоставило разрешение в случае чрезвычайной ситуации использовать тестовые комплекты для домашнего забора проб, которые затем можно отправить по почте в лабораторию для проведения тестирования [151]);
  • назальные или носоглоточные смывы/аспират, взятые медицинским работником.

Отхаркиваемую мокроту следует собирать у пациентов с кашлем; способствовать продукции мокроты не рекомендуется. У интубированных пациентов следует собирать аспират из нижних дыхательных путей или бронхоальвеолярный лаваж. Дополнительная информация о тестировании и обработке клинических образцов представлена на сайте CDC.

Меры инфекционного контроля, которые необходимо соблюдать во время сбора образцов, представлены на сайте CDC (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Patients with suspected or confirmed COVID-19»).

Данные, сравнивающие точность исследования на разных участках ограничены, но предполагается, что чувствительность теста может варьироваться в зависимости от типа образца. В образцах из нижних дыхательных путей может наблюдаться высокая вирусная нагрузка, и с большей вероятностью определяется положительный результат, чем в образцах с верхних дыхательных путей [26,31]. В исследовании 205 пациентов с подтвержденным COVID-19, образцы у которых были взяты из различных мест, самые высокие уровни положительных тестов на вирусную РНК были в образцах бронхоальвеолярного лаважа (95 %, 14 из 15 образцов), в сравнении со слизью из ротоглотки (32 %, 126 из 398 образцов) [26]. Данные этого исследования также позволяют предположить, что уровни вирусной РНК выше и чаще выявляются в носу в сравнении с пробами из ротовой полости, хотя лишь восемь мазков из носа участвовали в исследовании. Схожим образом, в другом исследовании 117 пар образцов из носо- и ротоглотки от 12 пациентов были протестированы одновременно, в 32 парах лишь один из тестов был положителен: тесты образцов из носоглотки оказались положительными в 66 % пар в сравнении с 34 % положительных образцов из ротоглотки [37]. Однако в других исследованиях не было выявлено высокого уровня вирусной РНК в образцах из носоглотки в сравнении с образцами из ротоглотки [35].

  • Интерпретация

Положительный тест на SARS-CoV-2 в целом подтверждает диагноз COVID-19. Однако в литературе хорошо описаны ложноотрицательные тесты образцов из верхних дыхательных путей. Если первоначальное тестирование является отрицательным, но подозрение на COVID-19 сохраняется, мы предлагаем повторить тест, т. к. верификация инфекции важна для определения тактики ведения и осуществления профилактических мер. В таких случаях ВОЗ также рекомендует тестирование образцов из нижних дыхательных путей, если это возможно [152]. Применение мер предосторожности в борьбе с COVID-19 должно продолжаться, пока проводится повторная оценка (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Patients with suspected or confirmed COVID-19»).

Во многих случаях из-за ограниченной доступности тестирования и озабоченности по поводу ложноотрицательных результатов диагноз COVID-19 предполагается на основе клинической картины в условиях возможного контакта (проживание или поездка в регион неблагоприятный по распространению инфекции) или при известном контакте. В таких случаях, особенно у госпитализированных пациентов с отрицательными тестами на РНК SARS-CoV-2, характерные лабораторные данные или результаты визуализирующих методов диагностики могут дополнительно подтвердить клинический диагноз COVID-19 и стать причиной применения профилактических мер. Тем не менее, другие потенциальные причины симптомов также должны быть исключены в случаях отрицательных тестов на РНК SARS-CoV-2.

Интерпретация сомнительного или неопределенного результата зависит от конкретного анализа ОТ-ПЦР. Практикующий врач должен согласовать с лабораторией дальнейшее исследование.

Точность и прогностическая ценность тестов на SARS-CoV-2 систематически не оценивались, а чувствительность тестирования, вероятно, зависит от точности анализа ОТ-ПЦР, типа полученного образца, качества образца и продолжительности заболевания на момент проведения анализа. В исследовании 51 пациента, госпитализированного в Китае с лихорадкой или острыми респираторными симптомами, в конечном итоге были выявлены положительные результаты теста ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 (в основном в мазках из глотки), у 15 пациентов (29 %) отмечался отрицательный стартовый тест и диагноз затем был установлен на основании повторных тестов [153]. В схожем исследовании у 70 пациентов в Сингапуре инициальное исследование образца из носоглотки было отрицательным у 8 пациентов (11 %) [154]. В обоих исследованиях у некоторых пациентов отмечались повторные отрицательные тесты, которые становились положительными спустя четыре и более тестирований.

Вероятность положительной ОТ-ПЦР в пробах из верхних дыхательных путей может быть выше в начале заболевания. В одном исследовании применялась комбинация ОТ-ПЦР и серологического теста на IgМ для постановки диагноза COVID-19. Было показано, что положительные результаты ОТ-ПЦР выявлялись с частотой > 90 % с первого по третий дни заболевания, < 80 % на шестой день и < 50 % после 14 дня. Однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью, поскольку используемый серологический тест не был признан для выявления острой формы инфекции, а тесты на IgM имеют склонность к ложноположительным результатам [155].

Точность теста в зависимости от типа образца обсуждается в другом разделе (см. «Сбор образцов» выше).

Серологические тесты для выявления первичной инфекции

Серологические тесты направлены на выявление антител к SARS-CoV-2 в крови. Те антитела, которые были адекватно верифицированы, могут помочь выявить пациентов с перенесенным COVID-19. Серологические тесты могут также позволить выявить некоторых пациентов с текущей инфекцией (особенно на поздней стадии заболевания), но они менее склонны вступать в реакцию в первую неделю заражения и, следовательно, могут быть менее полезными для диагностики острой стадии заболевания [155-158]. В США некоторые серологические тесты получили одобрение FDA на применение в условиях чрезвычайной ситуации в лабораториях, сертифицированных для проведения тестов средней и высокой сложности [46]. FDA подчеркивает, что серологические тесты не должны использоваться в качестве единственного теста для диагностики или исключения активной инфекции SARS-CoV-2. Чувствительность и специфичность многих из этих серологических тестов не определена. Каталог этих тестов можно найти на: centerforhealthsecurity.org.

Обнаружение антител обычно занимает от нескольких дней до недель. В исследовании 173 пациентов с COVID-19 среднее время от начала симптомов до выявления антител (с помощью ELISA, который направлен на выявление антител к рецептор-связывающему домену шиповидного белка) составляло 12 дней для IgM и 14 для IgG [156]. На первой неделе после появления первых симптомов антитела обнаруживались менее чем в 40 % случаев. К 15 дню IgM и IgG обнаруживались в 94 и 80 % случаев, соответственно.

Точность и время обнаружения антител варьируется в зависимости от конкретно используемого теста. Исследования, которые оценивали бы специфичность серологических тестов в широкой популяции, отсутствуют. В частности вероятность перекрестных реакций с другими коронавирусами является потенциальной проблемой, а тесты на IgМ склонны к ложноположительным результатам.

Масштабный серологический скрининг при помощи подтвержденных тестов может дать лучшее представление о распространенности заболевания (путем выявления людей, диагноз которых не был установлен при помощи ПЦР, или тех, кто перенес бессимптомную или субклиническую формы инфекции), а также выявить лица, имеющие иммунитет к инфекции. Серологические корреляты защитного иммунитета, однако, до конца не определены (см. «Выделение вируса и заразный период» и «Иммунитет и риск повторного инфицирования» выше).

Другие тесты

Тесты идентифицирующие антиген SARS-CoV-2, находятся на стадии разработки, хотя экспресс-тесты на выявление антигенов респираторных патогенов обычно менее чувствительны по сравнению с выявлением нуклеиновых кислот вируса с помощью ПЦР (см. «Diagnosis of seasonal influenza in adults», раздел «Rapid antigen tests»). Несколько производителей продают экспресс-тесты на выявление антигенов или антител для проведения обследований на местах оказания медицинской помощи, но ВОЗ не рекомендует их из-за проблем с точностью и отсутствия исследований, подтверждающих их надежность [159].

По соображениям безопасности пробы от пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным COVID-19 не должны передаваться для проведения культурального исследования.

Тестирование на другие патогены

Если в обществе циркулирует грипп, целесообразно совмещать исследования на грипп и на SARS-CoV-2. Однако обнаружение другого вирусного (или бактериального) патогена не обязательно исключает SARS-CoV-2 в местах, где велик риск заражения. Описывается сочетанное инфицирование SARS-CoV-2 с другими респираторными вирусами, в том числе вирусом гриппа, но сообщения о частоте различаются [79, 160-162].

Тактика ведения

Пациентам с легкой формой (с лихорадкой, кашлем и/или миалгией, но без одышки) и бессимптомным течением инфекции рекомендовано лечение в домашних условиях, если они могут быть изолированы. Тактика ведения таких пациентов должна быть направлена на предотвращение передачи инфекции другим людям и должна включать в себя мониторинг ухудшения клинического состояния, который позволит немедленно госпитализировать пациента при необходимости. Ведение пациентов, требующих госпитализации, заключается в обеспечении надежного инфекционного контроля и поддерживающей терапии (в том числе оксигенация и вентиляционная поддержка при остром респираторном дистресс-синдроме). Детально тактика ведения пациентов с COVID-19 обсуждается в других разделах (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults» и «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues»).

Профилактика

Санитарно-эпидемиологический режим в медицинских учреждениях

В местах с высоким риском заражения применение профилактических мер для всех участников позволяет снизить количество контактов. Дополнительные меры необходимы для пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденной COVID-19. Санитарно-эпидемиологический режим в медицинских учреждениях детально обсуждается в другом разделе (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Infection control in the health care setting»).

Предотвращение распространения в обществе

При широком распространении SARS-CoV-2 в обществе, следует побуждать жителей на социальное дистанцирование, оставаться дома и выдерживать дистанцию в шесть шагов (два метра) от других людей в общественных местах. В частности, необходимо избегать скоплений людей и тесного контакта с больными.

Для сдерживания распространения инфекции рекомендуются следующие меры:

  • Тщательное мытье рук, особенно после прикосновения к поверхностям в общественных местах. Использование дезинфицирующего средства с концентрацией спирта не менее 60 % является разумной альтернативой в случаях, когда руки не сильно загрязнены.
  • Респираторная гигиена (например, при кашле и чихании).
  • Избегать прикосновений к лицу (в частности к глазам, носу и губам). Американская академия офтальмологии предполагает, что людям не следует носить контактные линзы, поскольку они заставляют чаще прикасаться к глазам [163].
  • Очистка и дезинфекция окружающих предметов и поверхностей, к которым часто прикасаются. CDC выпустили руководство по дезинфекции в домашних условиях. Список средств, разрешенных Управлением по охране окружающей среды, можно найти здесь.

Эти меры должны соблюдать все, в особенности пожилые, а также люди с хроническими заболеваниями.

Людям без респираторных симптомов ВОЗ не рекомендует носить медицинскую маску при выходе из дома, поскольку это не снижает важности других мер профилактики инфекции и может привести к избыточным тратам и проблемам с поставками. ВОЗ также подчеркивает, что медицинские маски должны быть доступны в первую очередь медицинским работникам [164]. Рекомендации по использованию масок здоровыми людьми различаются в зависимости от страны [165].

В США CDC обновили рекомендации в начале апреля, предписав людям закрывать лицо тканью (например, самодельными масками или банданами) в общественных местах, где трудно достичь социального дистанцирования, особенно в районах с высоким риском заражения [166]. Также следует избегать прикосновений к глазам, носу и рту при снятии маски, соблюдать гигиену рук после взаимодействия с ней и регулярно ее стирать. Практикующие врачи подчеркивают, что маска не уменьшает важности других профилактических мер, таких как социальное дистанцирование и гигиена рук. Разумное объяснение ношению маски сводится к задерживанию выдыхаемых частиц и профилактике передачи инфекции от людей с бессимптомными формами или заболевших в инкубационном периоде. CDC также напоминает, что рекомендации по защите лица не включают собственно медицинские маски, которые в первую очередь должны доставаться медицинским работникам.

Лица, ухаживающие за пациентами с подозрением на COVID-19 или подтвержденной COVID-19 в домашних условиях, также должны носить защитную маску, когда находятся в той же комнате, что и пациент (если пациент не может носить защитную маску).

При развитии симптомов острого респираторного заболевания (лихорадка и/или симптомы поражения органов дыхания) рекомендуется самоизоляция в домашних условиях на период болезни и ношение защитной маски, если они находятся рядом с другими людьми. Некоторым может потребоваться тестирование на COVID-19 (см. «Клиническая настороженность и критерии для тестирования» выше).

Эффективность масок в сдерживании распространения SARS-CoV-2 неясна (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Patients with suspected or confirmed COVID-19»).

CDC разместили рекомендуемые меры по профилактике распространения инфекции на своем сайте.

Профилактика потенциального распространения бессимптомными носителями

В районах с высоким риском распространения SARS-CoV-2 следует поощрять бдительность всех жителей в отношении симптомов и придерживаться социального дистанцирования, оставаясь дома как можно дольше и соблюдая дистанцию (два метра) при необходимости покинуть дом.

CDC предлагает соблюдать эти меры всем жителям [167]. Тем, кто возвращается из международных поездок (в том числе из путешествий на круизном лайнере), и тем, кто был в тесном контакте с заболевшими или подозреваемыми на COVID-19 (в том числе в течение 48 часов до появления у пациента первых симптомов), CDC также предлагает следующее [167,168]:

  • соблюдать карантин в домашних условиях в течение 14 дней с момента последнего контакта и дистанции в два метра от других людей в течение всего периода времени;
  • избегать контакта с людьми, имеющими высокий риск развития тяжелых форм заболевания (если они не являются членами семьи с одинаковыми контактами) (см. «Факторы риска тяжелого течения заболевания» выше);
  • проводить термометрию дважды в день с мониторингом лихорадки, кашля или одышки. Если развиваются такие клинические проявления, необходимо оставаться дома, вдали от других членов семьи, и обращаться к медицинским работникам по месту жительства (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient management in adults», раздел «Outpatient management and counseling for all patients»).

Для лиц, не имеющих симптомов и являющихся критически важными работниками инфраструктуры, CDC представило руководство по возвращению на работу в течение 14 дней с момента последнего контакта с мониторингом симптомов и температуры, использованием маски, социальным дистанцированием и дезинфекцией рабочего пространства [169].

Тактика наблюдения медицинских работников с подтвержденным контактом обсуждается в другом разделе (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Return to work for health care workers»).

Глобальные меры общественного здравоохранения

30 января 2020 года ВОЗ дала вспышке COVID-19 статус чрезвычайной ситуации международного значения в области общественного здравоохранения, а в марте 2020 года охарактеризовала ее как пандемию, чтобы подчеркнуть серьезность ситуации и призвать все страны принять необходимые меры по выявлению инфекции и профилактике ее распространения. ВОЗ выделила три приоритета для всех стран: защита медицинских работников, привлечение общества к защите тех, у кого имеется наибольший риск развития тяжелых форм заболевания (стариков и людей с сопутствующими заболеваниями), и помощь уязвимым странам в сдерживании инфекции [10].

В рекомендации ВОЗ не входит ограничение международных поездок, но ВОЗ признает, что ограничение передвижений может быть полезно в некоторых ситуациях. ВОЗ рекомендует проводить скрининг выезжающих из регионов, в которых продолжается распространение вируса, для выявления лиц с лихорадкой, кашлем или потенциально высоким риском контакта с инфицированными больными [170,171]. Во многих странах также проводится скрининг на въезде в страну (термометрия, оценка симптомов). Более подробная информация о поездках опубликована на сайте ВОЗ.

CDC в настоящее время рекомендует людям избегать несущественных международных и внутренних поездок [172]. Поскольку риски путешествий быстро меняются, путешественникам следует проверять государственные веб-сайты на предмет возможных ограничений.

К другим мерам общественного здравоохранения, которые внедряются в разных странах, относят социальное дистанцирование и постановления о необходимости пребывания дома, агрессивное отслеживание контактов и карантин, ограничение трафика в районы с высокой распространенностью или из них, а также политику в отношении ношения лицевых масок или других защитных мер в общественных местах. В эпидемиологическом исследовании ряд мероприятий (введение ограничений на поездки в и из города Ухань с домашним карантином и обязательным ношением масок в общественных местах, с последующим централизованным карантином для всех случаев и контактов, а также с последующим проактивным скринингом симптомов среди всех жителей) ассоциировался с прогрессирующим сокращением частоты новых подтвержденных случаев в городе Ухань и уменьшением эффективного репродуктивного числа (т. е. среднего числа вторичных случаев для каждого случая в популяции, состоящей как из восприимчивых, так и из невосприимчивых лиц) с > 3 до введения описанных мер до 0,3 после [173].

Исследовательские подходы

Вакцины

Многочисленные вакцины-кандидаты проходят проверку на эффективность профилактики COVID-19. В первой вакцине, прошедшей предварительное исследование на людях в США, используется иРНК для трансляции вирусного шиповидного белка, в норме индуцирующего иммунный ответ [175].

Также существует интерес к иммунизации бациллой Кальметта-Жерена (БЦЖ) для профилактики COVID-19, и в настоящее время проводятся клинические испытания для оценки возможности ее применения среди медицинских работников [176]. Исследования показали, что хотя основной целью является профилактика туберкулеза, иммунизация БЦЖ индуцирует неспецифический иммунный ответ, который может быть эффективен против немикобактериальных и даже вирусных инфекций [177,178]. Неизвестно, каким образом влияет иммунизация БЦЖ на COVID-19. ВОЗ рекомендует не использовать вакцинацию БЦЖ для профилактики или уменьшения тяжести COVID-19, пока не появится больше данных [179].

Постэкспозиционная профилактика

Клинические испытания, направленые на оценку безопасности и эффективности постэкспозиционной медикаментозной профилактики COVID-19, проводятся в США и других странах [180,181]. Известно, что ни один препарат не способен предотвратить инфекцию. Авторы предлагают не проводить постэкспозиционную профилактику, пока не появятся соответствующие результаты клинических испытаний.

Особые ситуации

Беременные и кормящие женщины

Общий подход к профилактике, оценке состояния, диагностике и лечению беременных женщин с подозрением на COVID-19 во многом схож с таковым у небеременных. Вопросы, касающиеся беременных и кормящих женщин, обсуждаются в другом разделе (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pregnancy issues»).

Дети

У детей симптомы инфекции развиваются редко. Когда это происходит, заболевание протекает относительно легко, хотя были зарегистрированы и тяжелые формы [101-104]. Детально течение COVID-19 у детей описано в другом разделе (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Considerations in children»).

Когда тестирование на COVID-19 недоступно

В некоторых случаях тестирование на COVID-19 может быть недоступно, особенно для лиц со схожими заболеваниями, протекающими в легкой форме, которые не требуют госпитализации, а факты контакта с COVID-19 и путешествий в страны с высоким риском в анамнезе отсутствуют.

В США для этой ситуации существует официальное руководство, а подход может зависеть от распространенности COVID-19 в регионе. Если врач достаточно обеспокоен по поводу возможного COVID-19 (например, вирус в регионе распространен широко и отсутствуют другие очевидные причины для симптомов), разумно предположить, что пациент болен COVID-19, посоветовать ему самоизолироваться в домашних условиях (при отсутствии показаний к госпитализации) и оповестить врача при ухудшении состояния. Амбулаторное ведение COVID-19 подробно обсуждается в других разделах (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient management in adult», раздел «Outpatient management and counseling for all patients» и «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Infection control in the home setting»).

Ссылки на общедоступные руководства

Ссылки на общедоступные и государственные руководства различных стран и регионов опубликованы отдельно (см. «Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – International and government guidelines for general care» и «Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – Guidelines for specialty care» и «Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – Resources for patients»).

Информация для пациентов

UpToDate предлагает два типа образовательных материалов для пациентов: «Основы» и «Дополнительные сведения». «Основы написаны простым языком, доступным для учеников 5–6 классов, и содержат ответы на четыре или пять ключевых вопросов, которые могут возникнуть у пациента в связи с данным состоянием. Эти статьи лучше всего подходят пациентам, которым необходима общая информация, и которые предпочитают короткие, простые для чтения материалы. «Дополнительные сведения» более длинные, сложные и подробные. Эти статьи написаны для уровня 10–11 классов и лучше подходят для пациентов, которые хотят углубиться в материал и свободно ориентируются в некоторых медицинских терминах.

Здесь представлены статьи, которые имеют отношение к обучению. Мы рекомендуем вам распечатать эти материалы или разослать их по электронной почте своим пациентам (вы также можете найти статьи по обучению пациентов, выполнив поиск по интересующим вас ключевым словам).

Основные темы (см. «Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) overview (The Basics)» и «Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy (The Basics)» и «Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and children (The Basics)»).

Резюме и рекомендации

В конце 2019 года новый коронавирус, теперь названный SARS-CoV-2, был определен как причина вспышки острого респираторного заболевания в китайском городе Ухань. В феврале 2020 года ВОЗ выделила заболевание COVID-19 — коронавирусная болезнь 2019 года (см. раздел «Введение» выше).

С момента появления первых сообщений о COVID-19 инфекция широко распространилась, уже зарегистрировано более трех миллионов подтвержденных случаев по всему миру, что побудило ВОЗ объявить чрезвычайную ситуацию в области общественного здравоохранения в январе 2020 года и охарактеризовать ее как пандемию в марте 2020 (см. раздел «Эпидемиология» выше).

COVID-19 в первую очередь следует предполагать у пациентов с лихорадкой и/или симптомами со стороны дыхательной системы, которые выезжали в области с высокой распространенностью заболевания или недавно были в тесном контакте с человеком с подтвержденным COVID-19 или подозрительным на него. Практикующие врачи также должны предположить наличие COVID-19 у пациентов с тяжелым респираторным заболеванием в случаях, когда исключены другие этиологические причины. Другие симптомы также могут быть ассоциированы с COVID-19 (таблица 3). Ограничения возможностей тестирования могут также препятствовать обследованию всех пациентов, подозрительных на данную инфекцию. В приоритете должны быть госпитализированные пациенты или лица с симптомами, являющиеся работниками здравоохранения или лицами, оказывающими первую помощь, работающие или проживающие в местах общего проживания, а также имеющие факторы риска тяжелого течения заболевания (таблица 5) (см. разделы «Клинические особенности» и «Диагностика» выше).

Микробиологический диагноз устанавливается при положительном тесте амплификации нуклеиновых кислот (ОТ-ПЦР) на SARS-CoV-2. Предпочтительной для исследования является проба из верхних дыхательных путей. Из-за ограниченных возможностей тестирования и беспокойства о ложноотрицательных результатах теста диагноз нередко устанавливается на основании соответствующих клинических и эпидемиологических критериев. Серологические тесты могут помочь выявить людей с первичной инфекцией, но не слишком полезны в первые недели инфекции (см. раздел «Микробиологическая диагностика» выше).

При подозрении на COVID-19 должны быть предприняты меры по профилактике распространения инфекции. Санитарно-эпидемиологический режим в медицинских учреждениях детально обсуждается в другом разделе (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings», раздел «Infection control in the health care setting»).

Тактика ведения заключается в поддерживающей терапии, хотя исследовательские подходы отличаются. Ведение заболевания в домашних условиях относится к пациентам с легкими формами, которые могут быть адекватно изолированы в амбулаторных условиях. Меньшая часть пациентов нуждается в интенсивной терапии. Лечение пациентов с COVID-19 в домашних условиях, больнице и отделении интенсивной терапии в деталях обсуждается в других разделах (см. «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults» и «Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues»).

Чтобы снизить риск передачи инфекции в обществе, людям следует тщательнее мыть руки, соблюдать респираторную гигиену (прикрывать рот во время кашля) и по возможности избегать близких контактов с больными. Социальное дистанцирование рекомендуется в местах, где отмечается широкая распространенность инфекции. В некоторых регионах рекомендуется использование масок в общественных местах (см. «Профилактика распространения в обществе» выше).

Временные руководства были выпущены ВОЗ и CDC. Они постоянно обновляются (см. «Ссылки на общественные руководства» выше).