Влияние биологического пола пациентов на иммунную реакцию и исходы при COVID-19

Влияние биологического пола пациентов на иммунную реакцию и исходы при COVID-19.

Авторы: Eileen P. Scully et al.

Перевод: Анна Шестакова, Фонд профилактики рака

Аннотация

Во время пандемии COVID-19 возникла тенденция к более высокой смертности среди мужчин, что согласуется с патогенезом других вирусных инфекций. Биологические половые различия могут проявляться в восприимчивости к инфекции, раннем патогенезе, врожденном вирусном контроле, адаптивных иммунных реакциях или балансе воспаления и восстановления тканей при разрешении инфекции. Мы обсуждаем имеющиеся эпидемиологические данные о пандемии COVID-19 с разбивкой по полу, рассматриваем половые различия в характеристиках иммунитета и выделяем потенциальные половые различия, касающиеся тяжести протекания COVID-19. Мы предполагаем, что половые различия в иммунопатогенезе помогут понять механизмы COVID-19, определить точки для терапевтического воздействия, а также усовершенствовать разработку вакцин и повысить их эффективность.

Половые различия в степени тяжести COVID-19

Точные причины смерти при COVID-19 остаются неизвестными — независимо от пола. По-видимому, существует подмножество пациентов, у которых высокий уровень дисрегуляции воспаления приводит к тяжелой мультисистемной органной патологии [1,2]. Поствирусный воспалительный синдром также возникал у детей с COVID-19 [3,4]. Соответственно, исследования в терапевтической области были сосредоточены как на противовирусных, так и на иммуномодулирующих методах [2,5], чтобы достичь оптимального баланса индукции и разрешения иммунного ответа. К сожалению, в большинстве исследований не учитывается пол пациентов, что может сглаживать мишени для терапевтического воздействия.

Доказательства того, что степень тяжести COVID-19 связана с полом, появились в Китае, где показатели госпитализации и смертности были выше среди мужчин, чем среди женщин [6,7,8]. В Южной Корее, где проводилось масштабное тестирование, женщины составляли ~60% тех, у кого был положительный результат на SARS-CoV-2. Это позволяет предположить, что, хотя женщины заражаются инфекцией, у них низкий уровень летальности (case fatality rate, CFR) [9,10]. В Соединенных Штатах, где тестирование было приоритетным для людей с симптомами, показатели диагностики были одинаковыми у мужчин и женщин, но у мужчин смертность была в 1,5 раза выше [11].

В 37 из 38 стран, представивших данные с разбивкой по полу, среди мужчин в настоящее время отмечается более высокий показатель смертности от COVID-19. Наш анализ показывает, что среднее значение CFR для мужчин в 38 странах в 1,7 раза выше, чем для женщин (P < 0,0001): CFR для мужчин = 7,3 (доверительный интервал [ДИ] 95%: 5,4–9,2), CFR для женщин = 4,4 (ДИ 95%: 3,4–5,5). Это согласуется с другими отчетами [12,13]. С возрастом риск смерти для обоих полов повышается, но во всех возрастных группах старше 30 лет риск смерти у мужчин значительно выше, чем у женщин (P < 0,05). Более высокая смертность от COVID-19 среди мужчин согласуется с тем, что наблюдалось во время предыдущих эпидемий SARS [14,15] и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [16], вызванных SARS-CoV и MERS-CoV соответственно. Хотя связанные с полом социальные факторы, включая курение и отсутствие привычки обращаться за медицинской помощью, и некоторые сопутствующие заболевания могут влиять на исходы COVID-19 [6,17] и вносить вклад в различия между мужчинами и женщинами в степени тяжести заболевания, кросс-культурность повышенного риска смерти для мужчин указывает на биологические факторы этого риска. При исследовании животных моделей инфекции SARS-CoV в уровне смертности мышей мужского и женского пола наблюдались различия, причиной которых назвали действие стероидных гормонов [18]. Многочисленные аспекты биологического пола, включая половые стероидные гормоны, половые хромосомы, а также геномные и эпигенетические различия между мужчинами и женщинами, влияют на иммунные ответы [19,20,21,22,23,24,25,26] и могут влиять на ответы на инфекцию SARS-CoV-2 [27].

Возрастная структура, пол и COVID-19

Хотя пожилой возраст связан с повышенным риском смерти у обоих полов, повышенная мужская смертность остается очевидной. Анализ данных COVID-19 из Италии, Испании, Германии, Швейцарии, Бельгии и Норвегии показывает, что во всех возрастных группах старше 20 лет уровень смертности среди мужчин выше, чем среди женщин [28]. Напротив, половые различия в количестве подтвержденных инфекций SARS-CoV-2 зависят от возраста во всех странах, причем число подтвержденных случаев выше среди женщин в возрасте от 10 до 50 лет и среди мужчин в возрасте до 10 лет и после 50 лет [28]. Связанные с возрастом различия между мужчинами и женщинами в подтвержденных случаях заражения SARS-CoV-2 согласуются с зарегистрированными подтвержденными случаями сезонных и пандемических инфекций, вызванных вирусом гриппа типа A в Австралии и Японии [29,30]. На основе этих данных мы предполагаем, что биологические половые различия способствуют более высокой смертности среди мужчин, но связанный с полом риск заражения может по-разному влиять на уровень заражения среди мужчин и женщин.

Необходимо проанализировать с упором на биологию влияние возраста на предрасположенность к тяжелым проявлениям COVID-19. При этом в качестве потенциальных механизмов нужно учитывать как иммуносенесценцию (старение иммунной системы. — Прим. пер.), так и дисрегуляцию врожденных иммунных реакций [31,32]. Биологический пол по-разному влияет на старение иммунной системы [33], в том числе через изменение концентрации половых стероидных гормонов [34]. Помимо снижения концентрации половых стероидов, возрастная мозаичная потеря Y-хромосомы в лейкоцитах может изменить транскрипционную регуляцию иммунорегуляторных генов [35]. Вопрос о том, приводят ли половые различия в геномных признаках старых иммунных клеток к функциональным различиям в ответе на инфекцию SARS-CoV-2, требует внимания.

Половые различия в иммунных реакциях

Биологический пол влияет на врожденные и адаптивные иммунные ответы на собственные и чужеродные антигены, что приводит к половым различиям в аутоиммунитете, а также в ответах на инфекции и вакцины [36,37]. Подмножества иммунных клеток имеют специфичные для пола паттерны экспрессии генов, причем большинство генов с дифференциальной экспрессией, обнаруженных на аутосомах, демонстрируют специфичную для пола регуляцию общего генетического материала [26]. Половые хромосомы также вносят свой вклад. У женщин может происходить неполная инактивация иммунорегуляторных генов на Х-хромосоме, что приводит к дисбалансу доз гена между полами [38,39]. Неполная инактивация Х-хромосомы влияет на то, что аутоиммунные заболевания больше распространены среди женщин [40], и на эффективность вакцин [41]. Y-хромосома обладает иммунорегуляторной функцией, влияя на иммунные транскрипционные профили, связанные с аутоиммунными заболеваниями [42], и на исходы инфекции вируса гриппа и вируса Коксаки у животных [43,44]. Гендерные особенности эпигеномной организации также диктуют дифференциальную доступность транскрипционных мишеней [21,45]. На эти геномные элементы накладывается прямой эффект воздействия половых стероидов. Эстрогены [46,47], прогестерон [48,49,50,51,52] и тестостерон [53] оказывают непосредственное влияние на функцию иммунных клеток, передающих сигналы через соответствующие клеточные рецепторы. Изменения в концентрации половых стероидов, наблюдаемые в течение всей жизни, способствуют различиям в иммунных профилях и в восприимчивости к болезням в разном возрасте [20, 52]. Соответственно, и пол, и возраст влияют на уникальные признаки транскрипции иммунных клеток как изначально, так и после воздействия иммуностимуляторов [19,21,22]. Суммируя результаты, можно обозначить специфичную для пола транскрипционную регуляторную сеть генетических вариантов, эпигенетических модификаций, транскрипционных факторов и половых стероидных гормонов, что приводит к функциональной разнице в иммунном ответе [25,54]. На рисунке 2 (см. оригинальный текст) показана взаимосвязь между инфекцией SARS-CoV-2 и источниками гендерного смещения в патофизиологии, которые требуют дальнейшего изучения.

Заключение

Появляющиеся данные, демонстрирующие более благоприятные исходы для взрослых женщин из разных возрастных групп, проживающих вне учреждений ухода, дают немедленную возможность для сравнительных биологических экспериментов, чтобы определить особенности патогенеза COVID-19 и связанного с ним иммунного ответа. Исследовательский процесс должен включать пол как биологическую переменную на всех этапах, от фундаментальных исследований до доклинической разработки лекарств, клинических испытаний и эпидемиологического анализа [113]. Рассмотрение роли пересекающихся факторов, включая пол, возраст, расу и другие определяющие характеристики, имеет решающее значение для понимания биологических и социокультурных факторов, способствующих неоднородным исходам при COVID-19. Пол служит движущей силой открытий и инноваций [114], и использование подхода, основанного на учете гендерных аспектов, в исследованиях COVID-19 [115] и медицины [116] обнаружит новые особенности иммунного ответа хозяина на SARS-CoV-2 и в конечном итоге приведет к более однородным исходам заболевания.

Ссылки

1. Mehta, P. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395, 1033–1034 (2020).

2. Berlin, D. A., Gulick, R. M. & Martinez, F. J. Severe Covid-19. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/ NEJMcp2009575 (2020).

3. Verdoni, L. et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet 395, 1771–1778 (2020).

4. Centers for Disease Control and Prevention. Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) associated with coronavirus disease 2019 (COVID-19). CDC https://emergency.cdc.gov/ han/2020/han00432.asp (2020).

5. Vabret, N. et al. Immunology of COVID-19: current state of the science. Immunity https://doi.org/ 10.1016/j.immuni.2020.05.002 (2020).

6. Chen, N. et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 395, 507–513 (2020).

7. Guan, W. J. et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N. Engl. J. Med. 382, 1708–1720 (2020).

8. Wu, Z. & McGoogan, J. M. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72314 cases from the Chinese center for disease control and prevention. JAMA https://doi.org/10.1001/ jama.2020.2648 (2020).

9. Dudley, J. P. & Lee, N. T. Disparities in age-specific morbidity and mortality from SARS-CoV-2 in China and the Republic of Korea. Clin. Infect. Dis. https:// doi.org/10.1093/cid/ciaa354 (2020).

10. Ministry of Health and Welfare of South Korea. Domestic occurrence status. MOHW http:// ncov.mohw.go.kr/bdBoardList_Real.do?brdId= 1&brdGubun=11&ncvContSeq=&contSeq=&board_ id=&gubun= (2020).

11. NYC. COVID-19: data. NYC.gov https://www1.nyc.gov/ site/doh/covid/covid-19-data.page (2020).

12. Jin, J.-M. et al. Gender differences in patients with COVID-19: focus on severity and mortality. Front. Public Health https://doi.org/10.3389/ fpubh.2020.00152 (2020).

13. Peckham, H. et al. Sex-bias in COVID-19: a meta- analysis and review of sex differences in disease and immunity. Preprint at ResearchSquare https://doi.org/ 10.21203/rs.3.rs-23651/v2 (2020).

14. Karlberg, J., Chong, D. S. & Lai, W. Y. Do men have a higher case fatality rate of severe acute respiratory syndrome than women do? Am. J. Epidemiol. 159, 229–231 (2004).

15. Leong, H. N. et al. SARS in Singapore–predictors of disease severity. Ann. Acad. Med. Singap. 35, 326–331 (2006).

16. Alghamdi, I. G. et al. The pattern of Middle East respiratory syndrome coronavirus in Saudi Arabia: a descriptive epidemiological analysis of data from the Saudi Ministry of Health. Int. J. Gen. Med. 7, 417–423 (2014).

17. Meng, Y. et al. Sex-specific clinical characteristics and prognosis of coronavirus disease-19 infection in Wuhan, China: a retrospective study of 168 severe patients. PLOS Pathog. 16, e1008520 (2020).

18. Channappanavar, R. et al. Sex-based differences in susceptibility to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J. Immunol. 198, 4046–53. (2017).

19. Bongen, E. et al. Sex differences in the blood transcriptome identify robust changes in immune cell proportions with aging and influenza infection. Cell Rep. 29, 1961–73 e4 (2019).

20. Ghosh, S. & Klein, R. S. Sex drives dimorphic immune responses to viral infections. J. Immunol. 198, 1782–90. (2017).

21. Marquez, E. J. et al. Sexual-dimorphism in human immune system aging. Nat. Commun. 11, 751 (2020).

22. Piasecka, B. et al. Distinctive roles of age, sex, and genetics in shaping transcriptional variation of human immune responses to microbial challenges. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, E488–E497. (2018).

23. Schurz, H. et al. The X chromosome and sex-specific effects in infectious disease susceptibility. Hum. Genomics 13, 2 (2019).

24. vom Steeg, L. G. & Klein, S. L. SeXX matters in infectious disease pathogenesis. PLoS Pathog. 12, e1005374 (2016).

25. Ober, C., Loisel, D. A. & Gilad, Y. Sex-specific genetic architecture of human disease. Nat. Rev. Genet. 9, 911–922 (2008).

26. Schmiedel, B. J. et al. Impact of genetic polymorphisms on human immune cell gene expression. Cell 175, 1701–15.e16 (2018).

27. Klein, S. L. et al. Biological sex impacts COVID-19 outcomes in the United States. PLoS Pathog. (in the press).

28. Marina S. & Piemonti L. Gender and age effects on the rates of infection and deaths in individuals with confirmed SARS-CoV-2 infection in six European countries. Lancet https://doi.org/10.2139/ ssrn.3576790 (2020).

29. Wong, K. C., Luscombe, G. M. & Hawke, C. Influenza infections in Australia 2009–2015: is there a combined effect of age and sex on susceptibility to virus subtypes? BMC Infect. Dis. 19, 42 (2019).

30. Eshima, N. et al. Sex- and age-related differences in morbidity rates of 2009 pandemic influenza A H1N1 virus of swine origin in Japan. PLoS ONE 6, e19409 (2011).

31. Koff, W. C. & Williams, M. A. Covid-19 and immunity in aging populations — a new research agenda. N. Engl. J. Med. https://doi.org/10.1056/ NEJMp2006761 (2020).

32. Nikolich-Zugich, J. et al. SARS-COV-2 and COVID-19 in older adults: what we may expect regarding pathogenesis, immune responses, and outcomes. GeroScience 42, 505–514 (2020).

33. Leng, S. X. & Margolick, J. B. Aging, sex, inflammation, frailty, and CMV and HIV infections. Cell Immunol. 348, 104024 (2020).

34. Potluri, T. et al. Age-associated changes in the impact of sex steroids on influenza vaccine responses in males and females. NPJ Vaccines 4, 29 (2019).

35. Dumanski, J. P. et al. Immune cells lacking Y chromosome have widespread dysregulation of autosomal genes. Preprint at bioRxiv https://doi.org/ 10.1101/673459 (2020).

36. Klein, S. L. & Flanagan, K. L. Sex differences in immune responses. Nat. Rev. Immunol. 16, 626–638 (2016).

37. Markle, J. G. & Fish, E. N. SeXX matters in immunity. Trends Immunol. 35, 97–104 (2014).

38. Carrel, L. & Brown, C. J. When the Lyon(ized chromosome) roars: ongoing expression from an inactive X chromosome. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 372, 20160355 (2017).

39. Tukiainen, T. et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature 550, 244–248 (2017).

40. Souyris, M. et al. TLR7 escapes X chromosome inactivation in immune cells. Sci. Immunol. 3, eaap8855 (2018).

41. Fink, A. L., Engle, K., Ursin, R. L., Tang, W. Y. & Klein, S. L. Biological sex affects vaccine efficacy and protection against influenza in mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 115, 12477–82. (2018).

42. Case, L. K. et al. The Y chromosome as a regulatory element shaping immune cell transcriptomes and susceptibility to autoimmune disease. Genome Res. 23, 1474–1485 (2013).

43. Krementsov, D. N. et al. Genetic variation in chromosome Y regulates susceptibility to influenza A virus infection. Proc. Natl Acad. Sci. USA 114, 3491–3496 (2017).

44. Robinson, D. P. et al. Sex chromosome complement contributes to sex differences in Coxsackievirus B3 but not influenza A virus pathogenesis. Biol. Sex. Differ. 2, 8 (2011).

45. Golden, L. C. et al. Parent-of-origin differences in DNA methylation of X chromosome genes in T lymphocytes. Proc. Natl Acad. Sci. USA 116, 26779–26787 (2019).

46. Straub, R. H. The complex role of estrogens in inflammation. Endocr. Rev. 28, 521–574 (2007).

47. Peretz, J., Pekosz, A., Lane, A. P. & Klein, S. L. Estrogenic compounds reduce influenza A virus replication in primary human nasal epithelial cells derived from female, but not male, donors. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol 310, L415–L425 (2016).

48. Hall, O. J. & Klein, S. L. Progesterone-based compounds affect immune responses and susceptibility to infections at diverse mucosal sites. Mucosal Immunol. 10, 1097–107. (2017).

49. Hall, O. J. et al. Progesterone-based therapy protects against influenza by promoting lung repair and recovery in females. PLoS Pathog. 12, e1005840 (2016).

50. Hall, O. J. et al. Progesterone-based contraceptives reduce adaptive immune responses and protection against sequential influenza A virus infections. J. Virol. 91, e02160-16 (2017).

51. Vom Steeg, L. G. & Klein, S. L. Sex steroids mediate bidirectional interactions between hosts and microbes. Horm. Behav. 88, 45–51 (2017).

52. Vom Steeg, L. G. & Klein, S. L. Sex and sex steroids impact influenza pathogenesis across the life course. Semin. Immunopathol. 41, 189–94. (2019).

53. Furman, D. et al. Systems analysis of sex differences reveals an immunosuppressive role for testosterone in the response to influenza vaccination. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111, 869–874 (2014).

54. Ellegren, H. & Parsch, J. The evolution of sex-biased genes and sex-biased gene expression. Nat. Rev. Genet. 8, 689–698 (2007).

55. Hoffmann, M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181, 271–280 (2020).

56. Matsuyama, S. et al. Enhanced isolation of SARS-CoV-2 by TMPRSS2-expressing cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 117, 7001–7003 (2020).

57. Liu, J. et al. Sex differences in renal angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) activity are 17beta- oestradiol-dependent and sex chromosome- independent. Biol. Sex. Differ. 1, 6 (2010).

58. Zhang, Q. et al. Association of angiotensin-converting enzyme 2 gene polymorphism and enzymatic activity with essential hypertension in different gender: a case-control study. Medicine 97, e12917 (2018).

59. Asselta, R., Paraboschi, E. M., Mantovani, A. & Duga, S. ACE2 and TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy. Preprint at medRxiv https://doi.org/10.1101/ 2020.03.30.20047878 (2020).

60. Gibson, W. T., Evans, D. M., An, J. & Jones, S. J. ACE 2 coding variants: a potential x-linked risk factor for COVID-19 disease. Preprint at bioRxiv https:// doi.org/10.1101/2020.04.05.026633 (2020).

61. Ziegler, C. G. K. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is enriched in specific cell subsets across tissues. Cell 181, 1016–1035 (2020).

62. Sungnak, W. et al. SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes. Nat. Med. 26, 681–687 (2020).

63. Stopsack, K. H., Mucci, L. A., Antonarakis, E. S., Nelson, P. S. & Kantoff, P. W. TMPRSS2 and COVID-19: serendipity or opportunity for intervention? Cancer Discov. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-20- 0451 (2020).

64. Baratchian, M. et al. No evidence that androgen regulation of pulmonary TMPRSS2 explains sex- discordant COVID-19 outcomes. Preprint at bioRxiv https://doi.org/10.1101/2020.04.21.051201 (2020).

65. Iwasaki, A. A virological view of innate immune recognition. Annu. Rev. Microbiol. 66, 177–196 (2012).

66. Souyris, M., Mejia, J. E., Chaumeil, J. & Guery, J. C. Female predisposition to TLR7-driven autoimmunity: gene dosage and the escape from X chromosome inactivation. Semin. Immunopathol. 41, 153–64. (2019).

67. Berghofer, B. et al. TLR7 ligands induce higher IFN-alpha production in females. J. Immunol. 177, 2088–2096 (2006).

68. Meier, A. et al. Sex differences in the Toll-like receptor-mediated response of plasmacytoid dendritic cells to HIV-1. Nat. Med. 15, 955–959 (2009).

69. Griesbeck, M. et al. Sex differences in plasmacytoid dendritic cell levels of IRF5 drive higher IFN-alpha production in women. J. Immunol. 195, 5327–5336 (2015).

70. Laffont, S. et al. X-Chromosome complement and estrogen receptor signaling independently contribute to the enhanced TLR7-mediated IFN-alpha production of plasmacytoid dendritic cells from women. J. Immunol. 193, 5444–5452 (2014).

71. Seillet, C. et al. The TLR-mediated response of plasmacytoid dendritic cells is positively regulated by estradiol in vivo through cell-intrinsic estrogen receptor alpha signaling. Blood 119, 454–464 (2012).

72. Haagmans, B. L. et al. Pegylated interferon-alpha protects type 1 pneumocytes against SARS coronavirus infection in macaques. Nat. Med. 10, 290–293 (2004).

73. Blanco-Melo, D. N.-P. et al. Imbalanced host response to SARS-CoV-2 drives development of COVID-19. Cell https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.026 (2020).

74. Sallard, E., Lescure, F. X., Yazdanpanah, Y., Mentre, F. & Peiffer-Smadja, N. Type 1 interferons as a potential treatment against COVID-19. Antivir. Res. 178, 104791 (2020).

75. Xu, K. et al. Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with COVID-19. Clin. Infect. Dis. https://doi.org/10.1093/cid/ciaa351 (2020).

76. Zheng, S. et al. Viral load dynamics and disease severity in patients infected with SARS-CoV-2 in Zhejiang province, China, January-March 2020: retrospective cohort study. BMJ 369, m1443 (2020).

77. Sakiani, S., Olsen, N. J. & Kovacs, W. J. Gonadal steroids and humoral immunity. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 56–62 (2013).

78. Pauklin, S., Sernandez, I. V., Bachmann, G., Ramiro, A. R. & Petersen-Mahrt, S. K. Estrogen directly activates AID transcription and function. J. Exp. Med. 206, 99–111 (2009).

79. Bynoe, M. S., Grimaldi, C. M. & Diamond, B. Estrogen up-regulates Bcl-2 and blocks tolerance induction of naïve B cells. Proc. Natl Acad. Sci. USA 97, 2703–2708 (2000).

80. Grimaldi, C. M., Cleary, J., Dagtas, A. S., Moussai, D. & Diamond, B. Estrogen alters thresholds for B cell apoptosis and activation. J. Clin. Invest. 109, 1625–1633 (2002).

81. Grimaldi, C. M., Jeganathan, V. & Diamond, B. Hormonal regulation of B cell development: 17β-estradiol impairs negative selection of high-affinity DNA-reactive B cells at more than one developmental checkpoint. J. Immunol. 176, 2703–2710 (2006).

82. Hill, L., Jeganathan, V., Chinnasamy, P., Grimaldi, C. & Diamond, B. Differential roles of estrogen receptors α and β in control of B-cell maturation and selection. Mol. Med. 17, 211–220 (2011).

83. Zhao, R. et al. A GPR174-CCL21 module imparts sexual dimorphism to humoral immunity. Nature 577, 416–20. (2020).

84. To, K. K. et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect. Dis. 20, 565–74. (2020).

85. Wolfel, R. et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-2019. Nature https://doi.org/ 10.1038/s41586-020-2196-x (2020).

86. Shen, C. et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA 323, 1582–1589 (2020).

87. Flanagan, K. L., Fink, A. L., Plebanski, M. & Klein, S. L. Sex and gender differences in the outcomes of vaccination over the life course. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 33, 577–99. (2017).

88. Dragin, N. et al. Estrogen-mediated downregulation of AIRE influences sexual dimorphism in autoimmune diseases. J. Clin. Invest. 126, 1525–1537 (2016).

89. Polanczyk, M. J. et al. Cutting edge: estrogen drives expansion of the CD4+CD25+ regulatory T cell compartment. J. Immunol. 173, 2227–2230 (2004).

90. Tai, P. et al. Induction of regulatory T cells by physiological level estrogen. J. Cell Physiol. 214, 456–464 (2008).

91. Zhu, M. L. et al. Sex bias in CNS autoimmune disease mediated by androgen control of autoimmune regulator. Nat. Commun. 7, 11350 (2016).

92. Page, S. T. et al. Effect of medical castration on CD4+ CD25+ T cells, CD8+ T cell IFN-gamma expression, and NK cells: a physiological role for testosterone and/or its metabolites. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 290, E856–E863 (2006).

93. Hewagama, A., Patel, D., Yarlagadda, S., Strickland, F. M. & Richardson, B. C. Stronger inflammatory/cytotoxic T-cell response in women identified by microarray analysis. Genes. Immun. 10, 509–516 (2009).

94. Yee Mon, K. J. et al. Differential sensitivity to IL-12 drives sex-specific differences in the CD8+ T cell response to infection. Immunohorizons 3, 121–132 (2019).

95. Qu, K. et al. Individuality and variation of personal regulomes in primary human T cells. Cell Syst. 1, 51–61 (2015).

96. Wang, J. et al. Unusual maintenance of X chromosome inactivation predisposes female lymphocytes for increased expression from the inactive X. Proc. Natl Acad. Sci. USA 113, E2029–E2038 (2016).

97. Janice Oh, H. L., Ken-En Gan, S., Bertoletti, A. & Tan, Y. J. Understanding the T cell immune response in SARS coronavirus infection. Emerg. Microbes Infect. 1, e23 (2012).

98. Chen, J. et al. Cellular immune responses to severe acute respiratory syndrome coronavirus (SARS-CoV) infection in senescent BALB/c mice: CD4+ T cells are important in control of SARS-CoV infection. J. Virol. 84, 1289–1301 (2010).

99. Alosaimi, B. et al. MERS-CoV infection is associated with downregulation of genes encoding Th1 and Th2 cytokines/chemokines and elevated inflammatory innate immune response in the lower respiratory tract. Cytokine 126, 154895 (2020).

100. Ruan, Q., Yang, K., Wang, W., Jiang, L. & Song, J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 46, 846–848 (2020).

101. Yang, X. et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir. Med. 8, 475–481. (2020).

102. Halter, S. et al. T regulatory cells activation and distribution are modified in critically ill patients with acute respiratory distress syndrome: a prospective single-centre observational study. Anaesth. Crit. Care Pain. Med. 39, 35–44 (2020).

103. Barton, L. M., Duval, E. J., Stroberg, E., Ghosh, S. & Mukhopadhyay, S. COVID-19 autopsies, Oklahoma, USA. Am. J. Clin. Pathol. 153, 725–33. (2020).

104. Tian, S. et al. Pulmonary pathology of early-phase 2019 novel coronavirus (COVID-19) pneumonia in two patients with lung cancer. J. Thorac. Oncol. 15, 700–704 (2020).

105. Tian, S. et al. Pathological study of the 2019 novel coronavirus disease (COVID-19) through postmortem core biopsies. Mod. Pathol. https://doi.org/10.1038/ s41379-020-0536-x (2020).

106. Heffernan, D. S. et al. Gender and acute respiratory distress syndrome in critically injured adults: a prospective study. J. Trauma 71, 878–883 (2011).

107. Liu, T. et al. The influence of sex on outcomes in trauma patients: a meta-analysis. Am. J. Surg. 210, 911–921 (2015).

108. Falagas, M. E., Mourtzoukou, E. G. & Vardakas, K. Z. Sex differences in the incidence and severity of respiratory tract infections. Respir. Med. 101, 1845–1863 (2007).

109. Robinson, D. P., Hall, O. J., Nilles, T. L., Bream, J. H. & Klein, S. L. 17beta-estradiol protects females against influenza by recruiting neutrophils and increasing virus-specific CD8 T cell responses in the lungs. J. Virol. 88, 4711–4720 (2014).

110. Giamarellos-Bourboulis, E. J. et al. Complex immune dysregulation in COVID-19 patients with severe respiratory failure. Cell Host Microbe https://doi.org/ 10.1016/j.chom.2020.04.009 (2020).

111. Naugler, W. E. et al. Gender disparity in liver cancer due to sex differences in MyD88-dependent IL-6 production. Science 317, 121–124 (2007).

112. Bischof, E., Wolfe, J. & Klein, S. L. Clinical trials for COVID-19 should include sex as a variable. J. Clin. Invest. https://doi.org/10.1172/JCI139306 (2020).

113. Canadian Institutes of Health Research. Why sex and gender need to be considered in COVID-19 research. CIHR https://cihr-irsc.gc.ca/e/51939.html (2020).

114. Klein, S. L. et al. Opinion: sex inclusion in basic research drives discovery. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, 5257–5258 (2015).

115. Tannenbaum, C., Ellis, R. P., Eyssel, F., Zou, J. & Schiebinger, L. Sex and gender analysis improves science and engineering. Nature 575, 137–46. (2019).

116. Bartz, D. et al. Clinical advances in sex- and gender-informed medicine to improve the health of all: a review. JAMA Intern. Med. 180, 574–583 (2020).