1 октября 2020, 00:00

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): неврологические осложнения и их лечение

Оригинал: Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Neurologic complications and management of neurologic conditions

Автор: Mitchell SV Elkind et al.

Опубликовано: UpToDate, 01.10.2020

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

Редакция: Ксения Суслова, ИГМА, Фонд профилактики рака

Введение

Коронавирусы являются важными патогенами для человека и животных. В конце 2019 года новый коронавирус был идентифицирован как этиологический фактор ряда случаев пневмонии в Ухане, городе в китайской провинции Хубэй. Заболевание быстро распространилось, что привело к эпидемии во всем Китае, а затем и во всем мире. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения предложила формулировку «‎COVID-19» — коронавирусное заболевание 2019 года [1]. ВОЗ объявила пандемию COVID-19 11 марта 2020 [2]. Вирус, вызывающий COVID-19, обозначен как тяжелый острый респираторный синдром, связанный с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

Понимание патогенеза COVID-19 постоянно развивается. Временные руководства были выпущены ВОЗ, Центром контроля и профилактики болезней [2,3] и Национальным Институтом Здоровья (Панель рекомендаций по лечению COVID-19) в США [4]. Ссылки на эти и другие рекомендации можно найти в доступной литературе (см. 'Ссылки на рекомендации' ниже).

Неврологические осложнения COVID-19 встречаются часто — примерно у половины госпитализированных пациентов [5-11]. К ним относятся головная боль, головокружение, миалгия, изменение сознания, нарушения обоняния и вкуса, слабость, инсульты и судороги. У тяжелобольных пациентов доля неврологических осложнений выше, чем у пациентов с менее тяжелыми формами [5]. Остается неясным, какие из неврологических проблем специфичны для COVID-19, а какие вызваны осложнениями, наблюдаемыми у тяжелобольных пациентов и пациентов с сопутствующей патологией.

В этой теме будут рассмотрены неврологические осложнения COVID-19. Другие аспекты COVID-19 описаны отдельно:

Нарушения обоняния и вкуса

Аносмия и дисгевзия — распространенные ранние симптомы COVID-19, возникающие у более чем 80 % пациентов, по данным одного из исследований [12]. Эти симптомы могут быть начальным проявлением COVID-19 и могут возникать при отсутствии заложенности носа или выделений из полости носа, однако они редко бывают единственным клиническим проявлением COVID-19. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features», section on 'Initial presentation').

У пациентов с COVID-19 были описаны временные аномалии сигнала при магнитно-резонансной томографии (МРТ) в одной или обеих обонятельных луковицах, которые могут не регистрироваться при повторном обследовании [13-17]. В двух случаях при аутопсии были обнаружены воспалительные инфильтраты и повреждение аксонов в обонятельных трактах; но неясно, являлось ли причиной прямое вирусное повреждение [18]. В одном визуализирующем исследовании было установлено, что в повреждении обонятельного тракта играют роль микроциркуляторные нарушения [13].

Предполагается, что тяжелый острый респираторный синдром, связанный с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), может проникать в мозг через обонятельные пути; однако доказательства этого скудны [19-21].

Отсутствуют надежные данные о долгосрочном прогнозе [22]. В одной серии случаев у 44 % больных обонятельная функция восстановилась в течение восьми дней после исчезновения других симптомов COVID-19 [12].

Эти симптомы могут возникать при других вирусных и иных заболеваниях; диагностика обсуждается отдельно. (см. «‎Evaluation and treatment of taste and smell disorders»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия часто встречается у тяжелобольных пациентов с COVID-19. В одной когорте из 58 человек с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), связанным с COVID-19, энцефалопатия присутствовала примерно у двух третей пациентов [6].

Этиология и патогенез — Критически больные пациенты с COVID-19 имеют те же причины развития токсико-метаболической энцефалопатии, что и другие тяжелобольные пациенты. Они описаны отдельно. (см. «‎Acute toxic-metabolic encephalopathy in adults», section on 'Specific etiologies').

Гипоксемия, распространенная у пациентов с тяжелой формой COVID-19, вероятно, играет роль во многих случаях, равно как и метаболические нарушения из-за органной недостаточности и воздействия лекарств. Нейрохимические свидетельства астроцитарного и нейронального повреждения, зарегистрированные в плазме крови пациентов с умеренным и тяжелым COVID-19, не позволяют предположить конкретный патогенез [23]. Этиология энцефалопатии у пациентов с COVID-19 часто бывает многофакторной.

В серии аутопсий среди 18 умерших от COVID-19 с энцефалопатией были выявлены острое гипоксическое ишемическое повреждение у всех пациентов и хроническая патология нервной системы (например, артериосклероз, болезнь Альцгеймера) у большинства [24]. В другой работе результаты нейровизуализации были характерны для отсроченной постгипоксической лейкоэнцефалопатии и аналогичны описанным при ОРДС, не связанном с COVID-19 [25-27]. (см. 'Диагностика и лечение' ниже).

Одна из гипотез предполагает роль воспаления в развитии COVID-19-ассоциированной энцефалопатии, но доказательства этого ограничены. Пациенты с энцефалопатией обычно не имеют признаков воспаления головного мозга при нейровизуализации или анализе спинномозговой жидкости (ЦСЖ), хотя бывают исключения. В ряде случаев у пациентов сэнцефалопатией может быть нарушение регуляции системного иммунного ответа на тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) [28,29]. Высокий уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов может вызвать нарушения сознания [9, 30]. У пяти пациентов с отсроченным пробуждением после легочной вентиляции по поводу ОРДС, связанного с COVID-19, обнаружили аномальное усиление контрастирования сосудистой стенки артерий основания черепа по данным магнитно-резонансной ангиографии головного мозга (МРА), что было интерпретировано как возможный эндотелиит [31]. Через 48-72 часов терапии метилпреднизолоном (500 мг/сут) все пациенты пришли в сознание, что также свидетельствует о воспалительном патогенезе; однако не было представлено данных контрольной визуализации, а также не было патоморфологического подтверждения воспаления.

Клинические, лабораторные и радиологические характеристики — У одних пациентов с COVID-19 могут развиваться выраженный делирий и возбуждение, требующие седации; у других энцефалопатия проявляется сонливостью и снижением уровня сознания [5,6]. Кортикоспинальные симптомы (например, гиперрефлексия, подошвенное разгибание) встречаются часто; описаны судороги при энцефалопатии у пациентов с COVID-19, так же как и при токсико-метаболической энцефалопатии иного генеза [32, 33]. Эти симптомы описаны отдельно. (см. «‎Diagnosis of delirium and confusional states», 'Clinical presentation').

В большинстве случаев энцефалопатия развивается у тяжелобольных пациентов. В исключительных случаях делирий может предшествовать и даже являться проявлением энцефалопатии [34, 35]. Неясно, может ли продолжительное нарушение сознания возникать при COVID-19 в отсутствие респираторных симптомов или гипоксии.

МРТ-признаки — У пациентов с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией был описан спектр аномалий нейровизуализации; некоторые из них, но не все, указывали на альтернативный диагноз, например, инсульт, энцефалит, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) и другие [6, 17, 25, 36-38]. (см. 'Иные неврологические проявления' ниже).
В совокупности примерно половина нейровизуализационных исследований у пациентов с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией демонстрируют острые состояния, наиболее частыми из которых являются острый ишемический инсульт, аномалии FLAIR-сигнала, лептоменингеальное усиление (часто незначительное) и другие проявления энцефалита [6,17,25,27,36,38,39].
В качестве примера, в одной серии сообщалось о результатах МРТ-исследований 190 пациентов с тяжелой формой COVID-19, у большинства из которых были симптомы, соответствующие энцефалопатии [36]. Аномалии были зарегистрированы у 37 пациентов после исключения пациентов с ишемическим инсультом или хроническими поражениями. Паттерны аномалии МРТ включали аномалию сигнала в медиальной височной доле, мультифокальные поражения белого вещества, видимые на FLAIR и диффузионно-взвешенной визуализации, связанные с кровоизлиянием, а также отдельные микрокровоизлияния в белом веществе. Геморрагические поражения описаны исключительно у пациентов с ОРДС. В другой серии были описаны аномалии МРТ у 64 пациентов с COVID-19 и сопутствующими неврологическими проявлениями (в основном энцефалопатией) [38]. Ишемический инсульт выявлен у 17 пациентов (27 %); у 10 из них при обследовании были обнаружены очаговые неврологические нарушения или латерализационные признаки при осмотре, которые предполагали возможное наличие инсульта. Нарушения МРТ у других пациентов включали лептоменингеальное усиление у 17 % и энцефалит у 13 %; 46 % исследований МРТ были нормальными. В другой серии случаев описаны результаты МРТ 115 госпитализированных пациентов с COVID-19; у 25 были церебральные микрокровоизлияния, часто с сопутствующей лейкоэнцефалопатией. Чаще всего они встречались у пациентов с более тяжелой респираторной патологией [27].
О цитотоксических поражениях валика мозолистого тела также сообщалось у нескольких взрослых пациентов с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией, а также у нескольких детей с мультисистемным воспалительным синдромом при COVID-19 [36-38]. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) clinical features, evaluation, and diagnosis»).
ЭЭГ-признаки — Пациенты с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией обычно имеют неспецифические результаты. [6,40,41].
ЦСЖ — В двух сериях случаев анализы спинномозговой жидкости от 12 пациентов не выявили лейкоцитов; ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 был также отрицательным [6, 25].
Пациенты с повышенным количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости должны пройти дополнительное обследование на энцефалит и другие состояния. (см. 'Иные неврологические проявления' ниже).

Дифференциальная диагностика — Причины гипер- или гипоактивного делирия разнообразны и включают токсическую метаболическую энцефалопатию, эффекты лекарств, цереброваскулярные заболевания, несудорожные припадки и другие, которые более подробно описаны в таблице (таблица 1).

Другие, менее распространенные осложнения COVID-19 также могут вызывать изменение психического статуса; к ним относятся ишемический или геморрагический инсульт, энцефалит, синдром задней обратимой энцефалопатии, мультисистемный воспалительный синдром и постинфекционное демиелинизирующее заболевание. (см. 'Цереброваскулярная патология' и 'Иные неврологические проявления' ниже).

Диагностика и лечение — Пациентам со стойкой энцефалопатией, которую нельзя объяснить побочным эффектом лекарств, гипоксемией или другими системными факторами, может потребоваться дальнейшее обследование для исключения других причин. Пациентов с очаговыми или латерализационными неврологическими признаками при осмотре следует обследовать с помощью нейровизуализации. Для других пациентов решение о проведении дальнейшего тестирования зависит от клинического сценария и может включать МРТ с гадолинием и без него, электроэнцефалографию (ЭЭГ) для исключения субклинических судорожных приступов и исследование спинномозговой жидкости для исключения инфекции центральной нервной системы. Пациенты с повышенным количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости должны пройти дополнительное обследование на энцефалит и другие состояния. Оценка пациентов с энцефалопатией подробно описана отдельно. (см. «‎Diagnosis of delirium and confusional states», 'Evaluation').

Как и в случае с другими причинами энцефалопатии, лечение в первую очередь направлено на основное заболевание, которое обсуждается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults» и «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues»).

Роль глюкокортикоидов в лечении энцефалопатии как таковой в настоящее время не установлена; роль глюкокортикоидов в лечении COVID-19 рассматривается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults», 'Dexamethasone and other glucocorticoids').

Симптоматическое ведение пациентов с делирием описывается отдельно. (см. «‎Delirium and acute confusional states: Prevention, treatment, and prognosis», 'Management' и «‎Sedative-analgesic medications in critically ill adults: Selection, initiation, maintenance, and withdrawal»).

Прогноз — Как и у других тяжелобольных пациентов, неврологическая дисфункция может сохраняться после исчезновения симптомов острого заболевания. В одной из когорт пациенты с нормальными показателями МРТ и ЦСЖ выздоравливали быстрее [42].

Наш клинический опыт, а также опубликованные данные показывают, что некоторые пациенты с длительным нарушением сознания на фоне тяжелой формы COVID-19 выздоравливают дольше [43]. Таким образом, клиницисты должны проявлять осторожность при отмене мер жизнеобеспечения у пациентов с энцефалопатией при отсутствии структурного повреждения головного мозга по данным нейровизуализации или других свидетельств неблагоприятного прогноза.

Долгосрочный неврологический прогноз пациентов с энцефалопатией и COVID-19 еще предстоит оценить; у одной трети таких пациентов к моменту выписки из больницы сохранялись субъективные когнитивные нарушения [6, 44]. Согласно нашему клиническому опыту, состояние таких пациентов может значительно улучшиться в течение последующих недель.

Цереброваскулярная патология

Эпидемиология

COVID-19-ассоциированный инсульт — На фоне COVID-19 инсульт встречается относительно редко [45, 46]. Частота ишемического инсульта, связанного с COVID-19, у госпитализированных пациентов колеблется от 0,4 % до 2,7 %, а частота внутричерепных кровоизлияний — от 0,2 % до 0,9 %. [5,47-55]. Эти показатели основаны на наблюдательных когортных исследованиях среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 по всему миру, включая Ухань, Китай; Нидерланды; Милан, Италия; Альбасете, Мадрид и Барселона, Испания; Нью-Йорк и Филадельфия, США [5,47-49,51-55]. Они отражают различные группы популяции с точки зрения тяжести заболевания, сопутствующих заболеваний и периодов наблюдения, которые, вероятно, будут влиять на частоту цереброваскулярных событий.
Риск инсульта может варьироваться в зависимости от тяжести COVID-19. Ранние серии случаев показывают, что для пациентов с легкой формой заболевания риск составляет менее 1 %, в то время как для пациентов, которые находятся в отделении интенсивной терапии, риск может достигать 6 процентов [5].
Возникновение инсульта — Чаще всего инсульт возникает через одну-три недели после появления симптомов COVID-19, хотя у меньшей части пациентов инсульт был первым симптомом, послужившим причиной к госпитализации [49, 51, 56, 57]. Например, в серии из 10 COVID-позитивных пациентов, которым была проведена механическая тромбэктомия по поводу окклюзии крупных сосудов, у двух пациентов не было симптомов COVID-19 до инсульта. [56]. В другой серии из 32 госпитализированных пациентов с ишемическим инсультом и COVID-19 инсульт стал причиной госпитализации в 44 % случаев [49]. В отчете, где сравнивались 86 пациентов с COVID-19 и инсультом, подтвержденным визуализацией, с 499 контрольными пациентами, перенесшими инсульт без COVID-19 годом ранее, COVID-19 был независимым фактором риска внутрибольничного инсульта (отношение шансов 20,9, 95 % ДИ 10,4-42,0) [57].
Эффект пандемии COVID-19 на частоту госпитализаций по поводу инсульта — Сосудистые неврологи во всем мире отметили снижение количества обследований и госпитализаций по поводу инсульта на заре пандемии COVID-19 в первой половине 2020 года [58-66]. Например, в реестре 280 инсультных центров по всему Китаю зафиксировано снижение числа госпитализаций после инсульта на 40 % и случаев тромболизиса и тромбэктомии на 25 % во время пика пандемии по сравнению с теми же месяцами годом ранее [67]. Доля госпитализированных пациентов, перенесших тромболизис и тромбэктомию, не изменилась. В отчете центра комплексного лечения инсульта в Барселоне, Испания, было обнаружено аналогичное снижение количества госпитализаций, связанных с инсультом, а также снижение на 18 % случаев диагноза инсульта в службах неотложной медицинской помощи (EMS), несмотря на заметное увеличение общего числа обращений в службу неотложной помощи в тот же временной период [68]. Результаты в Соединенных Штатах были аналогичными: примерно на 30 % снизилось количество госпитализаций с острым инсультом [63, 69, 70].

Возможные причины этого явления включают:

Страх заражения COVID-19 мог удерживать от обращения за помощьюн екоторых пациентов с инсультом. В особенности это касается пациентов с более легкими симптомами, о чем свидетельствует тенденция к повышению доли тяжелой патологии с поражением крупных сосудов среди пациентов, госпитализированных с инсультом во время пандемии COVID-19 [63, 69, 70]. Тем не менее, исследование в Барселоне выявило тенденцию к более низкому (т.е. менее тяжелому) среднему исходному баллу NIHSS у пациентов, поступивших с инсультом в марте 2020 года по сравнению с мартом 2019 года [68], что является косвенным доказательством того, сокращение числа госпитализаций нельзя полностью объяснить страхом заражения COVID-19.
Усиление изоляции из-за периодов карантина могло снизить вероятность выявления начала инсульта членами семьи, особенно среди пожилых людей. В Барселоне пациенты, госпитализированные с инсультом во время пандемии в марте 2020 года, были значительно моложе пациентов, госпитализированных в марте 2019 года [68].
Превышение общей смертности во время пандемии COVID-19 может частично отражать смертность от острых заболеваний (включая инсульт), которые не лечились во время пандемии, особенно среди пожилых пациентов или пациентов с сопутствующими заболеваниями [71]. С другой стороны, большая часть этой повышенной смертности могла быть связана с недиагностированным COVID-19.
Система здравоохранения, особенно система неотложной помощи, могла быть перегружена потребностями пациентов с COVID-19, что затрудняло реагирование, выявление и лечение пациентов с инсультом. В Барселоне общее количество звонков в службу неотложной помощи увеличилось на 330 %, а количество звонков по поводу инсульта уменьшилось на 18 % [68]. Возможно, в связи с этим у некоторых пациентов могли быть неправильно диагностированы симптомы инсульта. Несмотря на потенциальную перегрузку системы здравоохранения, показатели качества лечения инсульта, такие как время до тромболизиса, не пострадали в Барселоне во время пандемии.

Типы инсульта, факторы риска, механизмы

Типы инсульта — Ишемический инсульт — наиболее часто встречающееся цереброваскулярное событие, осложняющее COVID-19. Ишемический инсульт может проявляться нефокальным дефицитом, включая энцефалопатию, и поражать несколько сосудистых областей [17, 57].
Причина часто криптогенная или связана с тромбозом/окклюзией крупных сосудов, кардиогенной эмболией или расслоением артерий [17, 49, 53, 72, 73]. Сообщалось о тромбозе церебрального венозного синуса, внутримозговых и субарахноидальных кровоизлияниях [17, 50, 53, 72, 74, 75]. Также есть редкие сообщения о внутрипаренхиматозных кровоизлияниях, а биопсия головного мозга показывала тромботическую микроангиопатию и повреждение эндотелия [53]. Несмотря на предположение о васкулите, патологическое исследование это не подтвердило [53, 76]. Такая неоднородность диагнозов предполагает, что механизм инсульта не является специфическим для тяжелого острого респираторного синдрома, связанного с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), а скорее является результатом неспецифических эффектов воспаления, эндотелиальной дисфункции и коагуляционных нарушений, наложившихся на уже существующие факторы риска.
Традиционные факторы риска инсульта — Ограниченные данные позволяют предположить, что ишемический инсульт, связанный с COVID-19, встречается в основном у пожилых пациентов с факторами риска сосудистой патологии [49, 54, 55]. У этих пациентов обычно выявляются традиционные механизмы инсульта. Однако в нескольких исследованиях было обнаружено, что средний возраст пациентов с ишемическим инсультом из-за окклюзии крупных сосудов, связанный с COVID-19, ниже, чем у пациентов без COVID-19, и случается у молодых пациентов без традиционных факторов риска [45, 46, 72, 77-79]. Хотя эти данные привлекли большое внимание, все же молодые пациенты без факторов риска, по-видимому, составляют меньшинство случаев инсульта, связанного с COVID-19.
Относительно высокая частота криптогенного ишемического инсульта наблюдалась в некоторых обсервационных исследованиях [17, 49], но не во всех [54]. Хотя этот показатель может отражать неполноценную диагностику, он предполагает, что COVID-19 может вызвать инсульт с помощью атипичных или новых механизмов. Например, в одной серии из 32 пациентов с COVID-19 и ишемическим инсультом были признаны криптогенными 65 % по сравнению с 30 % и 25 % в современной и исторической контрольной группе [49]. В другом отчете о 31 пациенте с нейровизуализационными доказательствами ишемического инсульта 52 % были сочтены криптогенными [17]. В третьем исследовании сообщалось о 21 ишемическом инсульте, 6 из которых (29 %) были сочтены связанными с COVID-19 из-за маркеров воспаления и гиперкоагуляции; все шесть пациентов имели тяжелую инфекцию и нуждались в искусственной вентиляции легких [55]. Однако сделать однозначные выводы нельзя из-за небольшого числа пациентов и ретроспективной методологии. В четвертом исследовании с участием 20 пациентов с ишемическим инсультом только 35 % были криптогенными, что ближе к историческим нормам [54].
Неспецифические риски, связанные с инфекцией — До COVID-19 некоторые данные свидетельствовали о том, что серьезные инфекции могут вызвать острый инсульт, возможно, из-за выраженного воспаления и последующего тромбоза [80-82]. Например, в исследовании Cardiovascular Health Study риск ишемического инсульта увеличился после госпитализации по поводу инфекции в течение предыдущих 30 дней (отношение шансов [OR] 7,3, 95 % ДИ 1,9-40,9) [81]. Грипп, сепсис и инфекции дыхательных и мочевыводящих путей также были связаны с повышенным риском инсульта в анализе административных регистров [83-85]. Абсолютный риск инсульта после этих инфекций низок, а общий риск инсульта после сепсиса составляет < 1 %. Однако некоторые факторы высокого риска, такие как порок клапанов сердца, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, лимфома, заболевания периферических сосудов, нарушения легочного кровообращения и коагулопатии, могут повышать риск инсульта после сепсиса [86].
При тяжелых респираторных инфекциях различных типов гипоксемия и гипотензия также могут способствовать риску инсульта, хотя исследований на эту тему мало [87].
Предварительные данные показывают, что COVID-19 связан с более высоким риском ишемического инсульта по сравнению с гриппом. В ретроспективном когортном исследовании, сравнивающем пациентов, которые посещали отделения неотложной помощи или были госпитализированы по поводу COVID-19 (n = 1916) или гриппа (n = 1486), частота ишемического инсульта была выше среди пациентов с COVID-19 (1,6 % по сравнению с 0,2 % при гриппе, скорректированное отношение шансов 7,6, 95 % ДИ 2,3-25,2) [51]. Хотя постулируется несколько механизмов инсульта, связанных с COVID-19, особенно стоит выделить тромбофилию, ассоциированную с вирусом или иммунным ответом хозяина, о чем свидетельствуют повышенные маркеры гиперкоагуляции и воспаления [88].
Гиперкоагуляция и тромбоз — COVID-19 связан с состоянием гиперкоагуляции. Это отражается в чрезвычайно повышенных уровнях D-димера (маркер фибринолиза), наблюдаемых у многих пациентов в течение первых нескольких недель заболевания, особенно при тяжелой форме [89]. Подобные уровни D-димера, по-видимому, присутствуют также у пациентов с ишемическим инсультом [46]. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability»).
Выявлены необычные случаи агрессивного тромбоза, в том числе крупных аортальных, каротидных и базилярных тромбов, приводящих к ишемическому инсульту [90-94]. Также может быть повышенная частота ранней повторной окклюзии после механической тромбэктомии по сравнению с пациентами с инсультом без COVID. [78]. Это указывает на основное состояние гиперкоагуляции, связанное с COVID-19.
Связь с антифосфолипидными антителами также наблюдалась при COVID-19, но относительная доля различных подтипов антифосфолипидных антител и их патогенность неясны, и данные о контрольных тестах неполные. В первоначальном отчете из Ухани, Китай, у трех пациентов с COVID-19 были зарегистрированы мультифокальные церебральные инфаркты и наличие антифосфолипидных антител, включая как антикардиолипин, так и анти-бета-2-гликопротеин-1 — возможно, они способствовали тромбозу [95]. В серии исследований из Филадельфии тесты на антифосфолипидные антитела были положительными у шести из восьми пациентов с COVID-19 и инсультом; у всех шести были только антикардиолипиновые антитела, не было антител к бета-2 гликопротеину-1 или волчаночного антикоагулянта [54]. Антикардиолипиновые антитела относительно часто встречаются при некоторых других вирусных инфекционных заболеваниях (таких как ВИЧ и гепатит), но не имеют четкой корреляции с повышенным риском тромботических осложнений при этих инфекциях [96].
Антикоагуляция — Мы и другие сталкивались с пациентами со спонтанными внутрипаренхиматозными и кортикальными субарахноидальными кровоизлияниями; некоторые из этих случаев были связаны с коагулопатией или антикоагулянтной терапией [17]. Некоторые из этих кровоизлияний могут представлять собой нераспознанные ишемические события с последующей геморрагической конверсией. В одном отчете о 3824 госпитализированных пациентах с COVID-19, внутримозговое кровоизлияние было зарегистрировано у 33 (0,9 %). [50]. Основываясь на рентгенологических данных, исследователи пришли к выводу, что примерно три четверти из них могли быть результатом геморрагической трансформации ишемического инсульта. В другом сообщении о 278 госпитализированных пациентах с COVID-19, которым была проведена нейровизуализация, сообщалось о внутримозговом кровоизлиянии у 10 пациентов. В обоих исследованиях большинство пациентов с внутримозговым кровоизлиянием получали антикоагулянтную терапию в лечебных дозировках [17, 50]. (см. «‎Coronavirusdisease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability», 'Indicationsforfull-doseanticoagulation').
ЭКМО — Хотя внутричерепное кровоизлияние при COVID-19 случается нечасто, риск его может повышаться при экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [97-99]. В международном регистре 145 из 2346 (6 %) пациентов на ЭКМО с COVID-19 имели внутричерепное кровоизлияние по состоянию на начало октября 2020 г. [98]. Пациенты, получающие ЭКМО, также подвержены повышенному риску ишемии головного мозга, в том числе вследствие воздушной эмболии. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)», 'Complications of ECMO').
Цитокиновый шторм — У тяжелобольных пациентов с COVID-19 часто появляются признаки тяжелого системного воспаления, соответствующие синдрому высвобождения цитокинов, который проявляется стойкой лихорадкой, повышенными уровнями воспалительных маркеров (например, D-димера, ферритина) и провоспалительных цитокинов [100,101]. Маркеры воспаления (например, фактор некроза опухоли [TNF], TNF-альфа и интерлейкин-6 [IL-6]) повышены у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [102,103].
Провоспалительное состояние может быть связано с тромбофилией («‎тромбовоспаление»), повышением риска инсульта и других тромботических событий [88]. Активация комплемента также может привести к тромботическому повреждению микрососудов у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [104].
Использование тоцилизумаба и других антагонистов IL-6 в лечении тяжелого COVID-19 обсуждается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults», 'IL-6 pathway inhibitors').
Активность РААС — Неадаптивная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) может быть еще одним важным патофизиологическим механизмом инфекции COVID-19. SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), мембранно-связанный белок, в качестве точки входа в клетки. ACE2 превращает ангиотензин II в ангиотензин- (1-7), который обладает сосудорасширяющими, антипролиферативными и антифибротическими свойствами [105, 106]. Связываясь с ACE2, вирус SARS-CoV-2 может оказывать неблагоприятное воздействие на РАС с потенциально опасными сердечно-сосудистыми эффектами.
У мышей ACE2 обнаружен в нижних частях ствола мозга (включая продолговатый мозг); если он также присутствует у людей, это может дополнительно объяснить кардиореспираторные эффекты [107].
Прямое поражение сосудов — Неизвестно, поражает ли SARS-CoV-2 непосредственно сосуды головного мозга, поскольку доказательства ограничены и противоречивы. Данные аутопсий демонстрируют потенциальные доказательства прямой эндотелиальной инвазии вируса SARS-CoV-2 с возможным ассоциированным эндотелиалитом в легких, сердце, почках, печени и тонком кишечнике [108, 109]. Однако это остается спорным, поскольку вирусные частицы, обнаруженные при электронной микроскопии в эндотелии, на самом деле могли представлять собой нормальные структуры или артефакты [110]. В клиническом случае описаны предполагаемые мультифокальные ишемические и геморрагические поражения, соответствующих васкулиту мелких сосудов или поражению эндотелия, но патоморфологическое исследование не проводилось [76].
В двух случаях COVID-19 с острыми цереброваскулярными событиями (один — субарахноидальное кровоизлияние, один — полушарный ишемический инсульт) при анализе спинномозговой жидкости полимеразная цепная реакция (ПЦР) на SARS-CoV-2 была отрицательной [84].
Сердечная патология, ассоциированная с COVID-19 — Дисфункция сердца, связанная с инфекцией COVID-19, также может служить потенциальным механизмом эмболического инсульта. Дисфункция развивается либо непосредственно из-за миокардита SARS-CoV-2, либо косвенно в результате сердечного повреждения или общего критического заболевания. COVID-19 связан с несколькими сердечными проявлениями, включая аритмию, сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, многие из которых могут предрасполагать к кардиоэмболическому инсульту. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Myocardial injury» и «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Myocardial infarction and other coronary artery disease issues»).
В одном исследовании 100 последовательно поступавших пациентов с COVID-19 при эхокардиографии только 10 % имели какую-либо степень систолической дисфункции левого желудочка, что свидетельствует о редкой встречаемости кардиоэмболии, вызванной тяжелой левожелудочковой недостаточностью [111].

Диагностика

— Во время пандемии мы рекомендуем тестировать на COVID-19 при поступлении всех пациентов с подозрением на инсульт при условии, что местная лаборатория располагает достаточными возможностями [112]. Эта рекомендация основана на наблюдении, что многие пациенты с инсультом могут иметь положительный результат теста даже при отсутствии системных признаков инфекции. Такой подход обеспечивает применение соответствующих мер изоляции для пациентов с положительным результатом теста и позволяет на раннем этапе распознать системные симптомы COVID-19. Кроме того, наличие острого COVID-19 у пациента с инсультом имеет значение для определения патогенеза инсульта, долгосрочного риска рецидива и, возможно, выбора оптимальной терапии как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Учитывая частую связь инсульта при COVID-19 с типичными сосудистыми факторами риска и традиционными механизмами инсульта, первоначальный диагностический подход должен быть аналогичен подходу, который используется для всех пациентов с подозрением на инсульт. Диагностическое тестирование для выявления основного механизма инсульта должно включать визуализацию головного мозга и его сосудистой сети, а также оценку функции сердца, с выбором соответствующей терапии. (см. «‎Initial assessment and management of acute stroke» и «‎Neuroimaging of acute ischemic stroke»).

Рутинное тестирование, рекомендованное для всех пациентов, госпитализированных с COVID-19, включает полный анализ крови (ОАК), количество тромбоцитов, протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген и D-димер. Для пациентов без выявленного механизма ишемического инсульта, связанного с COVID-19, наш подход к тестированию на состояние гиперкоагуляции в остальном аналогичен подходу, используемому для пациентов без COVID-19. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability», section on 'Routine testing (all patients)' и «‎Overview of the evaluation of stroke», section on 'Hypercoagulable studies').

Другие аспекты оценки взрослых, госпитализированных с COVID-19, подробно обсуждаются в иных разделах. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults», 'Evaluation').

Проблемы в лечении

— При лечении ишемического или геморрагического инсульта у обследуемых пациентов или пациентов с положительным диагнозом на COVID-19 следует соблюдать те же стандарты ухода, что и для пациентов без COVID-19, но с необходимыми мерами предосторожности, связанными с инфекционным контролем [113-115]. (см. «‎Initial assessment and management of acute stroke» и «‎Approach to reperfusion therapy for acute ischemic stroke»).

Внутривенный тромболизис — Оценка показаний для внутривенной тромболитической терапии должна проводиться так, как и при любом инсульте. При этом безопасность внутривенного тканевого активатора плазминогена (tPA; альтеплазы) не была специально изучена в условиях COVID-19, отдельные данные не предполагают очевидных опасений по поводу безопасности [48,116]. Общая трудность при введении tPA этим пациентам заключается в том, что необходимость мер инфекционного контроля может замедлить время до лечения, хотя в этом нет необходимости, как показывает опыт Барселоны [58]. Рекомендуется проактивное планирование минимизации задержек из-за COVID-19 в системе лечения каждого учреждения. Телемедицина использовалась во многих центрах перед пандемией для оценки пациентов с инсультом, потенциально подходящих для лечения tPA; учитывая повсеместную нехватку средств индивидуальной защиты, а также опасения по поводу инфекционного воздействия, расширение использования телемедицины является разумным.
Механическая тромбэктомия — Подобно подходу к внутривенному тромболизису, пациентов с ишемическим инсультом и COVID-19 следует обследовать на предмет показаний к механической тромбэктомии, как и любого пациента с острым ишемическим инсультом. (см. «‎Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke»).
Небольшие когортные исследования по механической тромбэктомии у пациентов с COVID-19 и острой окклюзией крупных сосудов показали разные результаты [45, 78, 79]. В одной серии из 10 пациентов с окклюзией крупных сосудов у четырех из девяти пациентов с начальной реканализацией была ранняя реокклюзия в течение 24 часов [78]. У пациентов с COVID-19 может быть повышенный риск повторной окклюзии после первоначальной реканализации, что потенциально связано с гиперкоагуляцией. (см. 'Типы инсульта, факторы риска и механизмы' выше). Эффективность дополнительной парентеральной антитромботической терапии, такой, как внутривенная антикоагуляция или ингибиторы GIIb/IIIa, еще предстоит определить, но она может рассматриваться в отдельных случаях.
Чтобы облегчить механическую тромбэктомию у пациентов с COVID-19, системы медицинской помощи должны быть организованы таким образом, чтобы решать несколько проблем. Во-первых, тестирование на COVID должно входить в первичное обследование перед тромбэктомией (если оно еще не выполнено). Идентификация COVID-положительных пациентов имеет значение для размещения пациентов после завершения процедуры тромбэктомии (т. е. в отделение для COVID+ или обычное), а также противовирусного лечения. Во-вторых, поскольку у большинства пациентов изначально будет неопределенный статус COVID, необходимо разработать процедуры для безопасной, но быстрой транспортировки в кабинет ангиографии. Наконец, следует разработать официальные протоколы о том, следует ли, когда и где интубировать пациентов. Интубация представляет собой аэрозоль-генерирующую процедуру и представляет особый риск передачи вируса. Преимущества ранней интубации включают возможность выполнять ее в контролируемых условиях с должным образом защищенным персоналом и в среде с отрицательным давлением воздуха, что может быть недоступно в ангиографическом комплексе. К недостаткам можно отнести потенциально ненужное использование ограниченного интубационного и вентиляционного оборудования, задержки во времени до лечения инсульта и потенциальную потребность в постпроцедурной интенсивной терапии, доступность которой может быть ограничена. Эти факторы должны быть взвешены с учетом условий и предпочтений в отдельных центрах. Ряд групп опубликовали рекомендации (основанные на мнении экспертов) по ведению пациентов с COVID-19, перенесших механическую тромбэктомию. [117-124].
Мониторинг после реперфузионной терапии — Типичные протоколы мониторинга после внутривенного тромболизиса требуют частого измерения артериального давления и неврологического осмотра с целью выявления ухудшений и предотвращения геморрагической конверсии (см. «‎Intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke: Therapeutic use», 'Monitoring'). Это может быть сложно реализовать в условиях инфекции COVID-19, учитывая требования к средствам индивидуальной защиты. Были предложены конкретные модификации стандартного протокола мониторинга в условиях COVID-19, хотя данных, на которых можно основывать такие предложения, мало [117, 125].
В большинстве случаев измерения артериального давления можно проводить с помощью манжеты с автоматическим программированием, в этом случае просматривать результаты можно без помощи персонала у постели больного. Неврологический мониторинг может быть дополнен использованием удаленной аудио/видео связи, если это возможно.
Учитывая множество задействованных факторов, мы поддерживаем гибкий подход к мониторингу пациентов в этих условиях, а не строгое соблюдение протокола. Факторы, которые следует учитывать при выборе частоты мониторинга, включают вероятность геморрагической конверсии и/или неврологического ухудшения, ожидаемое влияние их раннего выявления на изменение курса лечения и сопутствующие состояния, требующие частого мониторинга.
Антитромботическая терапия в остром периоде — Для пациентов с ишемическим инсультом и однозначным показанием для применения полной дозы антикоагулянтов (например, фибрилляция предсердий, тяжелая сердечная недостаточность) раннее начало, вероятно, целесообразно, учитывая высокий тромботический риск, наблюдаемый у пациентов с COVID-19, при условии, что риск кровотечения является допустимым. Риск внутримозгового кровоизлияния может быть повышен у пациентов с острым ишемическим инсультом, как обсуждалось выше. (см. 'Типы инсульта, факторы риска и механизмы' выше).
Для других пациентов при выборе оптимальной антитромботической терапии следует учитывать оценку тяжести системного заболевания, наличие других потенциальных тромботических событий и риска кровотечений. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability», 'Possible/uncertain role of therapeutic-level anticoagulation for critically ill patients').
Лечение ингибиторами АПФ и БРА — Пациенты, получающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), должны продолжать лечение этими агентами, если нет других причин для отмены (например, гипотония, острое повреждение почек, необходимость в разрешающей гипертензии в острой фазе ишемического инсульта). Было предположение о высоком риске неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19, получающих эти агенты, но гипотеза не подтверждена результатами наблюдательных исследований. Это подробно обсуждается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Issues related to kidney disease and hypertension», 'Renin angiotensin system inhibitors').
Общие принципы лечения — Общее ведение взрослых, госпитализированных с COVID-19, включая специфическую терапию COVID-19, подробно рассматривается отдельно. (см. «‎Coronavirusdisease 2019 (COVID-19): Managementinhospitalizedadults»).
Вторичная профилактика инсульта — Как и у любого пациента, перенесшего инсульт, следует проводить долгосрочное купирование факторов риска со стороны сосудов (например, гипертонии, диабета, гиперлипидемии, фибрилляции предсердий, курения) и применение антитромботических препаратов. (см. «‎Overview of secondary prevention of ischemic stroke»).

Тяжесть и прогноз

— Инсульт, связанный с COVID-19, может быть более тяжелым, чем инсульт без COVID-19, как показывают ретроспективные данные. В отчете из больницы в Нью-Йорке во время пика пандемии средний балл по шкале инсульта NIHSS был выше для пациентов с инсультом и COVID-19 по сравнению с контрольной группой пациентов с инсультом, но без COVID-19 (оценка NIHSS, 19 против 8) [49]. В другом исследовании с с ипользованием псевдорандомизации в объединенной выборке пациентов с COVID-19 из 28 центров в 16 странах оценка NIHSS была выше среди 174 пациентов с инсультом и COVID-19 по сравнению с пациентами с инсультом без COVID-19 из одного из центров (оценка NIHSS, 10 против 6) [126]. Кроме того, смертность и инвалидность после ишемического инсульта были выше среди людей с COVID-19, чем без него. Этот результат может отражать большую тяжесть инсульта и/или более выраженную сопутствующую патологию вследствие респираторных и других системных осложнений COVID-19 [49,126].

Ограниченные данные предполагают, что в Северной Америке прогноз инсульта, связанного с COVID-19, хуже для чернокожих американцев. Одно ретроспективное исследование сообщило об исходах для 69 пациентов (27 афроамериканцев и 42 представителей другой расы) с острым инсультом, связанным с COVID-19, из 14 больниц в США и Канаде. [127]. Тяжесть инсульта при поступлении, определяемая по средней шкале оценки инсульта (NIHSS), была аналогичной для афроамериканцев по сравнению с другими расами (16,3 против 14,9), но смертность среди афроамериканцев была выше (56 % против 29 %).

Профилактика

— Для пациентов с инсультом в анамнезе или из группы высокого риска врачи должны уделять особое внимание следующим методам и рекомендациям, а также соответствующим мерам вторичной профилактики инсульта:

Пациентам с симптомами инсульта следует рекомендовать обращаться за неотложной помощью так же, как и до пандемии. Острый инсульт остается потенциально инвалидизирующим и смертельным заболеванием, и пациентам следует обращаться за оптимальной медицинской помощью, которая, как было показано, улучшает исходы инсульта даже во время пандемии. Отделения неотложной помощи и больницы быстро научились отделять пациентов с COVID-19 от других пациентов, применять универсальные меры предосторожности против распространения инфекции и ограничивать риск для своих пациентов. Как показал опыт Барселоны, во время пандемии можно оказывать высококачественную помощь при инсульте [68].
Пациентам с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе следует проявлять особую осторожность, практиковать социальное дистанцирование и другие меры по снижению распространения вируса и риска заражения им. Многие пациенты с цереброваскулярными заболеваниями являются пожилыми людьми, и многие из них имеют сопутствующие заболевания, которые могут повышать риск неблагоприятных исходов COVID-19 (см. 'Риски для пациентов с предсуществующими неврологическими заболеваниями' ниже).
Профилактические меры подробно обсуждаются отдельно. (см. «‎Coronavirusdisease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, andprevention», 'Prevention').
Пациентам с цереброваскулярным заболеванием следует иметь под рукой дополнительные лекарства в случае необходимости карантина дома или сбоя в поставках.
Обычные амбулаторные посещения часто можно безопасно и эффективно проводить с помощью телездравоохранения [128, 129]. Основываясь на разработках в области быстрой амбулаторной оценки пациентов с транзиторной ишемической атакой (ТИА), наблюдение за пациентами с ТИА с помощью телемедицины может быть безопасным и эффективным [130].

Нейромышечная патология

Синдром Гийена-Барре — Описан ряд случаев синдрома Гийена-Барре (СГБ) у пациентов с COVID. [42,131-141].

GBS - нечастое осложнение COVID-19. Среди примерно 1200 пациентов с COVID-19, госпитализированных в течение одного месяца в три больницы северной Италии, было выявлено пять случаев СГБ. [131].

Клиника — У большинства пациентов с СГБ и COVID-19 наблюдается прогрессирующая слабость верхних конечностей, развивающаяся в течение одного-четырех дней. [131]. Интервал между началом вирусного заболевания и развитием мышечной слабости составляет от 5 до 10 дней, аналогично тому, как это наблюдается при других вирусных инфекциях, связанных с СГБ. Такое время появления симптомов относительно других симптомов COVID-19 позволяет предположить, что у большинства пациентов он возникает как параинфекционное, а не постинфекционное осложнение. В одном случае слабость предшествовала появлению лихорадки и респираторных симптомов [132]. В других случаях сообщалось о более длительном интервале между началом вирусного заболевания и слабостью, что соответствует возникновению постинфекционного осложнения.

Некоторые сообщения предполагают, что симптомы, по-видимому, прогрессируют быстрее и являются более серьезными, чем это типично для СГБ; в одной серии трём из пяти пациентов потребовалась ИВЛ [131]. Однако было трудно отличить дыхательную недостаточность, вызванную СГБ, от дыхательной недостаточности, связанной с заболеванием легких. Дизавтономных нарушений в этой серии не наблюдалось.

Диагностика — СГБ следует рассматривать при прогрессирующей слабости конечностей, а также когда результаты визуализации грудной клетки не соответствуют дыхательной недостаточности. Критерии оценки и диагностики СГБ описаны отдельно. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis»).

В одной серии из пяти пациентов с COVID-19 наблюдались следующие особенности диагностических тестов [131]:

Цереброспинальная жидкость была типичной для СГБ с низким количеством или отсутствием лейкоцитов. У большинства пациентов уровень белка был повышен, хотя у двух из пяти пациентов в одной серии уровень белка был нормальным. Ни один из образцов спинномозговой жидкости (CSF) не был положительным на коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2).
Электродиагностические исследования соответствовали либо аксональному варианту СГБ (сохраненные дистальные двигательные латентные периоды и скорость, отсутствие зубца F и фибрилляции), либо демиелинизирующему процессу (длительные дистальные моторные латентные периоды и блокада проведения).
Магнитно-резонансная томография показала усиление сигнала от нервных корешков у некоторых, но не у всех пациентов.

Отдельно описывается дифференциальный диагноз СГБ. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis», 'Differential diagnosis').

Лечение и прогноз — Пациенты с СГБ на фоне COVID-19 должны лечиться, как и другие пациенты с СГБ. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Treatment and prognosis»).

В одной серии все пациенты получали лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ); двое получили второй курс ВВИГ и у одного был начат плазмаферез [131]. По крайней мере, один пациент перед выпиской мог ходить без помощи, но информация об отдаленных результатах для этих пациентов все еще не получена.

Иные острые нервно-мышечные симптомы — Нейропатия и миопатия в критических состояниях также могут возникать у пациентов с COVID-19; это осложнение имеет тенденцию развиваться позже по ходу болезни, чем параинфекционный СГБ [142,143]. (см. «‎Neuromuscular weakness related to critical illness»).

Поскольку миалгия и усталость являются обычными симптомами COVID-19, некоторые предполагают, что COVID-19 может быть связан с вирусным миозитом; однако убедительных доказательств этого нет. [142]. Сообщалось, что в Ухане у 11 % пациентов были признаки мышечного повреждения — повышенные уровни креатинкиназы (КК) (> 200 единиц/л) и/или миалгия. [5]. Миалгия была частой жалобой в серии случаев из Италии. [144]. В двух клинических случаях описан рабдомиолиз с КК > 12000 единиц/л. [145,146]. (см. 'Иные неврологические проявления' ниже).

Сопутствующие повреждения подъязычного и блуждающего нерва после интубации (синдром Тапиа) описаны при COVID-19 [147]. Кроме того, у пациентов, находившихся в прон-позиции по поводу ОРДС, связанного с COVID-19, могут развиться травмы плечевого сплетения [42]. (см. «‎Prone ventilation for adult patients with acute respiratory distress syndrome», section on 'Complications').

В одном отчете описываются три пациента, у которых развилась общая слабость вместе с появлением антител к рецепторам ацетилхолина после начала COVID-19 [148]. Хотя предполагалось, что миастения (MG) могла быть вызвана у этих пациентов иммунным ответом на SARS-CoV-2, MG могла существовать и ранее и обнаружиться после выявления инфекции.

Варианты СГБ у пациентов с COVID-19 включают:

синдром Миллера Фишера [17,149]
множественные черепные нейропатии [149,150]
лицевая диплегия [151]; односторонний лицевой паралич [152]
офтальмопарез [17, 150]

Эти клинические синдромы описаны отдельно. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis»).

Иные неврологические проявления

В отдельных отчетах описаны следующие синдромы у пациентов с COVID-19:

Менингоэнцефалит — У пациентов с COVID-19 были зарегистрированы как вирусный, так и очевидный аутоиммунный менингоэнцефалит. Эти осложнения редки. После продромального периода головных болей, усталости и лихорадки в течение нескольких дней у 24-летнего мужчины начались генерализованные судороги и изменилось психическое состояние. Магнитно-резонансная томография (МРТ) выявила аномалию сигнала в правой медиальной височной доле. Анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ) выявил 12 мононуклеарных клеток и 2 полиморфно-ядерных клетки; ОТ-ПЦР выявила SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости [153]. Второй случай обнаружения вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости был зарегистрирован у 41-летней женщины, у которой наблюдались судороги и изменение психического статуса, а также лимфоцитарный плеоцитоз в спинномозговой жидкости. [154].
Сообщалось о других случаях менингоэнцефалита у пациентов, у которых спинномозговая жидкость была отрицательной на SARS-CoV-2 [42, 155-159] или не тестировалась [160, 161]. Вполне возможно, что такие случаи действительно отражают вирусную инфекцию при ложноотрицательных результатах ПЦР. [9]. У одного из этих пациентов были доказательства наличия вирусных частиц в головном мозге при вскрытии, а SARS-CoV2 был обнаружен в тканях мозга с помощью ОТ-ПЦР [159].
Для этих случаев был предложен альтернативный аутоиммунный механизм. У некоторых пациентов клинические синдромы и результаты МРТ напоминали аутоиммунный энцефалит. [42]. У одного пациента были обнаружены антитела против рецептора N-метил-d-аспартата (против NMDA). [158]. Многие из этих пациентов реагировали на иммуномодулирующее лечение глюкокортикоидами [42,156], плазмаферез [157], и/или внутривенный иммуноглобулин [158].
Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) и острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия — В нескольких отчетах описаны пациенты с клиническими и нейровизуализационными данными, соответствующими ОДЭМ [9, 42, 162-164]. У некоторых пациентов был миелит с поражением головного мозга или без него [42]. В одном случае описывается схожий синдром, острая некротическая энцефалопатия, у пациента с COVID-19. [164]. (см. «‎Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) in adults»).
Сообщается о росте числа пациентов с геморрагическим энцефаломиелитом [15, 42, 165]. Описан случай женщины возрастом около пятидесяти лет, у которой наблюдались лихорадка, кашель и изменение психического статуса; МРТ выявила двусторонние геморрагические поражения в таламусе, медиальных височных долях и субинсулярно [166]. Другой случай с преимущественным поражением ствола мозга был зарегистрирован у 59-летней женщины, которая также страдала апластической анемией. [167]. В иной серии у четырех из девяти пациентов с ОДЭМ были геморрагические изменения на МРТ. [42]. (см. «‎Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) in adults», 'Acute hemorrhagic encephalomyelitis').
В этих случаях предпринимались попытки лечения высокими дозами стероидов, внутривенным иммуноглобулином и/или плазмаферез с различными исходами; многие пациенты умирали или имели серьезные неврологические нарушения, особенно при геморрагических поражениях [9, 42, 162-164].
Мультисистемный воспалительный синдром у детей — У некоторых детей с COVID-19 развивается мультисистемный воспалительный синдром, подобный неполной болезни Кавасаки, который может включать нейрокогнитивные симптомы (головная боль, летаргия, спутанность сознания); у четырех пациентов с этим синдромом МРТ выявила нарушение сигнала в валике мозолистого тела [37]. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) clinical features, evaluation, and diagnosis»).
Генерализованный миоклонус — В одном отчете описываются три пациента (в возрасте от 63 до 88 лет), у которых развился генерализованный миоклонус как очевидное постинфекционное осложнение COVID-19 [168]. На момент развития миоклонуса пациенты не были серьезно больны, и миоклонус нельзя было объяснить гипоксией, метаболической причиной или действием лекарств. Пациенты получали симптоматическое лечение — леветирацетам, вальпроат, клоназепам и/или седацию пропофолом; и постепенно выздоравливали в ответ на иммунотерапию (метилпреднизолон и/или плазмаферез).
Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) — Сообщалось о PRES у пациентов с COVID-19, и в некоторых случаях это могло быть связано с гипертонией и почечной недостаточностью [15, 17, 53, 55, 169-173]. В одной серии при нейровизуализации результаты, соответствующие PRES, были замечены более чем в 1 % случаев. [17] (см. «‎Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome»).

Риски для пациентов с предсуществующим неврологическим заболеванием

Несмотря на отсутствие высококачественных данных, пациенты с исходными инвалидизирующими неврологическими заболеваниями и пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, должны проявлять особую бдительность в отношении мер инфекционного контроля, включая социальное дистанцирование.

Иммуносупрессивная терапия — В настоящее время нет никаких доказательств того, что пациенты с неврологическими заболеваниями, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску COVID-19 или что их прогноз ухудшится, если они заразятся. Данные на данный момент являются скудными, но поддерживают продолжение такой терапии во время пандемии и прекращение ее только в случае развития тяжелой инфекции COVID-19 [174-178].
Альтернативные методы лечения также могут быть рассмотрены для пациентов, у которых развивается COVID-19 во время приема иммуносупрессивной терапии. Например, не считается, что терапия иммуноглобулином, ингибиторами комплемента и плазмаферез увеличивают риск COVID-19; однако такое лечение подходит не всем пациентам, и рекомендован персонализированный подход [177].
Рекомендации, относящиеся к лечению рассеянного склероза и миастении, представлены отдельно. (см. «‎Disease-modifying treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in adults», 'COVID-19 pandemic' и «‎Overview of the treatment of myasthenia gravis», 'Guidance during COVID-19 pandemic').
Обострение неврологического заболевания — Инфекция является триггером миастенического криза, но не сообщается о увеличении его частоты встречаемости у пациентов с COVID-19 [142]. В одном случае миастенический криз был успешно купирован с помощью внутривенного введения иммуноглобулина [179]. Пациенты с миастенией, у которых развивается COVID-19, подвержены риску обострения заболевания при приеме определенных лекарств, в том числе антибиотиков группы макролидов и гидроксихлорохина (таблица 2).
Риск более тяжелого заболевания COVID-19 — Поскольку неврологические заболевания могут ухудшить прогноз COVID-19, профилактические меры особенно важны для этих пациентов. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention», 'Prevention').
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инсульт, имеют худшие результаты при заражении SARS-CoV-2. [180-184]. Для этого есть несколько возможных причин. Пациенты с цереброваскулярными заболеваниями часто имеют другие сердечно-сосудистые и метаболические факторы риска, которые делают их уязвимыми к COVID-19; гипертония, ожирение и диабет — все они связаны с более агрессивным течением и более высокой смертностью среди пациентов с COVID-19 [185]. Пандемия выявила множество различий по расе, этнической принадлежности, образованию и доходу, которые наблюдаются при цереброваскулярных заболеваниях. [56,186]. Таким образом, те же самые сердечно-сосудистые заболевания, включая ожирение и диабет, которые предрасполагают меньшинства и группы населения с ограниченными ресурсами к инсульту, вероятно, делают их более восприимчивыми и к осложнениям COVID-19 [187]. Кроме того, повышенная экспрессия ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) у пациентов, принимающих ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB), может привести к более тяжелой инфекции у пациентов, принимающих эти лекарства, хотя обсервационные исследования не подтвердили этого. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features», 'Risk factors for severe illness').
Кроме того, пациенты с исходной сердечной или респираторной дисфункцией и/или бульбарной слабостью из-за другого неврологического заболевания (например, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза), вероятно, будут иметь более тяжелое течение, а также могут не вернуться к исходному состоянию [142, 175, 188]. Это основано на наблюдениях при других острых инфекциях, но, вероятно, применимо и к COVID-19. Один регистр пациентов с рассеянным склерозом обнаружил связь между более тяжелой формой инвалидности (по данным Расширенной шкалы статуса инвалидности [EDSS]) и более тяжелой инфекцией COVID-19; возраст и ожирение также были факторами риска у пациентов с рассеянным склерозом, как и у населения в целом (таблица 3) [189].
Предполагается повышенный риск заражения COVID-19, а также более высокая смертность у пациентов с деменцией [190] и с активной эпилепсией [191].
Методы здравоохранения — Во время пандемии телемедицина все чаще используется для лечения амбулаторных пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями.
Пациенты с неврологическими заболеваниями (такими как эпилепсия и мигрень), по поводу которых им приходилось обращаться за неотложной помощью в случае обострения, должны иметь планы экстренного лечения, которые при необходимости можно применять дома [192].

Ссылки на рекомендации

Ссылки на общественные и правительственные руководства из отдельных стран и регионов по всему миру предоставляются отдельно. (см. «‎Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) — International public health and government guidelines» и «‎Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) — Guidelines for specialty care» и «‎Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) — Resources for patients»).

Резюме и рекомендации

Неврологические проявления возникают примерно у половины госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) и включают головную боль, головокружение, миалгию, изменение сознания, нарушения обоняния и вкуса, слабость, инсульты и судороги. Остается неясным, какие из этих неврологических проблем специфичны для COVID-19, а какие вызваны сопутствующей патологией и/или осложнениями, наблюдаемыми у тяжелобольных пациентов в целом.
Энцефалопатия часто встречается у тяжелобольных пациентов с COVID-19 и чаще имеет традиционную токсико-метаболическую этиологию. Однако, если лекарственные препараты, гипоксемия или другие лабораторные отклонения не объясняют ухудшение состояния пациента, дифференциальная диагностика должна включать нейровизуализацию с магнитно-резонансной томографией (МРТ), электроэнцефалографию (ЭЭГ) и анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ) (см. 'Энцефалопатия' выше).
Инсульт был связан с COVID-19 примерно у 1-3 % госпитализированных пациентов, с более высокой долей у пациентов с более тяжелым COVID-19. Может возникнуть несколько подтипов инсульта, включая ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние и тромбоз венозного синуса головного мозга. Помимо традиционных механизмов инсульта, потенциальные механизмы ишемического инсульта, связанные с COVID-19, включают гиперкоагуляцию, тяжелое воспаление, дисфункцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сердечную недостаточность и последствия тяжелых респираторных заболеваний. (см. 'Эпидемиология' выше и 'Подтипы инсульта, факторы риска и механизмы' выше).
При лечении ишемического или геморрагического инсульта у пациентов, находящихся под наблюдением, или у пациентов с положительным диагнозом COVID-19 должны соблюдаться те же стандарты ухода, что и для пациентов без COVID-19, с необходимыми мерами предосторожности, связанными с инфекционным контролем (см. 'Особенности лечения' выше).
У пациентов с COVID-19 описан ряд случаев синдрома Гийена-Барре (СГБ) и связанных с ним синдромов. В целом оценка и ведение таких пациентов аналогичны таковым вне пандемии. (см. 'СиндромГийена-Барре' вышеи «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis» и «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Treatment and prognosis»).
Редкие неврологические проявления COVID-19 включают острый диссеминированный энцефаломиелит, менингоэнцефалит, генерализованный миоклонус и заднюю обратимую энцефаломиелопатию (см. 'Иные неврологические нарушения' выше).
В настоящее время нет доказательств того, что пациенты с неврологическими заболеваниями, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску COVID-19, и такое лечение следует продолжать у неинфицированных пациентов во время пандемии.
Если пациенты, принимающие такие лекарства, заражаются SARS-CoV-2, мы рекомендуем индивидуальный подход, учитывающий риск, связанный с конкретным лекарством, тяжесть основного неврологического заболевания и тяжесть COVID-19 (см. 'Риски для пациентов с предсуществующей неврологической патологией' выше).
Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инсульт, по-видимому, подвержены риску худших исходов COVID-19: это, вероятно, относится к другим пациентам с инвалидизирующим неврологическим заболеванием. Таким пациентам следует особо рекомендовать соблюдать меры профилактики (см. 'Риски для пациентов с предсуществующей неврологической патологией' выше и «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention», 'Prevention').

Список литературы

Другие статьи

Все статьи