15 мая 2020, 00:00

Значение гликопротеинов SARS-CoV-2 в разработке вакцины

Значение гликопротеинов SARS-CoV-2 в разработке вакцины

Оригинал: Nature

Автор: N. Alam, M.K. Higgins

Опубликовано: 15 мая 2020, Nature Reviews Microbiology

Перевод: Елена Алексеенкова, Фонд профилактики рака

В этом месяце в разделе «Under the Lens» мы обсуждаем, как изучение структуры гликопротеина S вируса SARS‑CoV‑2 может помочь в разработке вакцины.

Вирус SARS‑CoV‑2 — причина пандемии COVID‑19 — напомнил нам, как жить в мире, где против неконтролируемого инфекционного заболевания нет ни лекарства, ни вакцины. Научные сообщества объединились для борьбы с вирусом, и структурная биология не стала исключением: описания структуры белков SARS‑CoV‑2 появляются с беспрецедентной скоростью. Основное направление исследований — изучение гликопротеина S, или S‑белка (так называемый белок-«шип»). S-белок связывается с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (АПФ2) — рецептором, который обеспечивает проникновение вируса в клетку. Мы обсудим результаты последних исследований структуры S‑белка и поговорим о том, как знания о структуре S-белка могут помочь в разработке вакцины.

S-белки коронавирусов — это тримеры, на дистальном конце которых находятся рецептор‑связывающие домены (RBD, от англ. «receptor binding domain»). Чтобы вирус проник в клетку, S-белок претерпевает серьёзные конформационные изменения; выделяют две конформации S-белка — «до слияния с мембраной» и «после слияния». Описана структура белков-«шипов» других коронавирусов: например, SARS‑CoV и MERS‑CoV, которые несколько лет назад вызвали эпидемии респираторных инфекций. Но насколько похож на них SARS‑CoV‑2? Помогут ли знания о родственных коронавирусах создать вакцину?

С помощью криоэлектронной микроскопии исследователи определили структуру белка-«шипа» SARS‑CoV‑2 (Wallsetal. [1]). Больше всего она напоминала структуру «шипа» SARS‑CoV. Как и у других коронавирусов, визуализировали две конформации: закрытая (все RBD пристыкованы к тримерному ядру) и открытая (один RBD «поднят вверх») [1]. Было показано, что SARS‑CoV‑2, как и SARS‑CoV, использует для проникновения в клетку АПФ2. Исследования кристаллической структуры белка продемонстрировали, как RBD связывается с АПФ2 [2]. Затем учёные описали структуру нейтрализующего антитела к SARS‑CoV, связанного с RBDS-белка вируса SARS‑CoV‑2. Стало ясно, что антитела к SARS-CoV могут нейтрализовывать и SARS‑CoV‑2 [3]. Сыворотка с поликлональными антителами к SARS‑CoV тоже оказалась эффективной [1]. Эти исследования показали, что новый вирус справедливо назван «SARS‑CoV‑2» — он действительно похож на вирус SARS‑CoV.

Что это значит для разработки вакцины? Возможны два подхода. Первый — стабилизация S-белка. Для максимального иммунного ответа вакцинированные люди должны производить антитела к S-белку, который находится в конформации «до слияния с мембраной». В результате связывания с АПФ2 не происходит, и вирус не проникает в клетку. Для этого были разработаны мутации, которые фиксируют S-белок SARS‑CoV в конформации «до слияния с мембраной» [4]. Стабилизированные «шипы» SARS‑CoV‑2, созданные по этому же принципу, перспективны для разработки вакцины.

Но нужен ли нам «шип» целиком? Вторая стратегия — создать вакцину, которая содержит только RBD. Есть данные (см. обзор Jiangetal. [5]), что наиболее эффективный иммунный ответ обеспечивают антитела против этого небольшого домена. Важно, чтобы после вакцинации вырабатывались «лучшие» нейтрализующие антитела, это снижает риск антителозависимого усиления инфекции.

Пока мы не знаем, какую стратегию используют для разработки вакцины — стабилизированные «шипы» или RBD. Новые данные о структуре S-белка показали, что знания о SARS‑CoVприменимы к SARS‑CoV‑2, и это хорошие новости. Будем надеяться, что разработка вакцин будет идти так же быстро, как исследования структуры белков.

Список литературы

  1. Walls, A. et al. Structure, function, and antigenicity of the SARS-CoV-2 spike glycoprotein. Cell 180, 281–292 (2020).
  2. Shang, J. et al. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature 581, 221–224 (2020).
  3. Yuan, M. et al. A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science 368, 630–633 (2020).
  4. Kirchdoefer, R. N. et al. Stabilized coronavirus spikes are resistant to conformational changes induced by receptor recognition or proteolysis. Sci. Rep. 8, 15701 (2018).
  5. Jiang, S. et al. Receptor-binding domains of spike proteins of emerging or re-emerging viruses as targets for development of antiviral vaccines. Emerg. Microbes Infect. 1, e3 (2012).

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪