Взаимосвязь между высоким содержанием кортизола в сыворотке крови и смертностью от COVID-19
Оригинал: The Lancet
Автор: Tricia Tan et al.
Опубликовано: 08 июня 2020, The Lancet Diabetes Endocrinology
Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака
Повышение концентрации кортизола в сыворотке и его биодоступности — неотъемлемая часть реакции организма на стресс. В критической ситуации активируется ось гипоталамус-гипофиз-надпочечники, снижается метаболизм кортизола и уменьшается количество связывающих его белков (например, глобулина) [1, 2]. Это приводит к адаптивным изменениям в метаболизме, функции сердечно-сосудистой и иммунной систем.
Влияние COVID-19 на кортизол в настоящее время неизвестно. Предполагают, что коронавирус SARS-CoV, предшественник SARS-CoV-2, способен вызывать иммунизацию к адренокортикотропному гормону по причине мимикрии. Вызванная таким образом недостаточность кортизола теоретически повышает смертность [1, 3]. Чтобы оценить это на практике, мы провели когортное исследование, оценивающее пиковые концентрации кортизола, наблюдаемые у пациентов с COVID-19. Были включены пациенты трех крупных учебных госпиталей (Чаринг-Кросс, Хаммерсмит и Сент-Мэри) в Лондоне, Великобритания, с клиническим подозрением на COVID-19.
Период исследования: госпитализация с 9 марта по 22 апреля 2020 года; наблюдение до 8 мая 2020 года. Пациентам был проведен стандартный набор анализов крови, включая общий анализ крови, креатинин, C-реактивный белок (CRP), D-димер и общий уровень кортизола в сыворотке. Изучали только исходные уровни кортизола, определенные в течение 48 часов после поступления (при подозрении на COVID-19) или установления диагноза COVID-19 (во время госпитализации). Критерии исключения: предсуществовавший ранее гипокортицизм, применение системных глюкокортикоидов в период тестирования, измерение уровня кортизола как часть диагностического теста (например, синактенового теста).
После исключений для анализа была доступна когорта из 535 пациентов. Из них 403 пациентам был поставлен диагноз COVID-19 на основании либо положительного результата ОТ-ПЦР в реальном времени мазка из носоглотки (356 [88%] пациентов), либо клинического и рентгенологического подозрения на COVID-19, несмотря на отрицательный результат мазка (47 [12%] пациентов). Оставшиеся 132 (25%) человека не имели диагноза COVID-19. В группе пациентов с COVID-19 средний возраст составил 66.3 года (SD 15.7); 240 (59,6%) были мужчинами. Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями в когорте пациентов с COVID-19 были гипертензия (191 [47. 4%] пациентов), диабет (160 [39.7%]), сердечно-сосудистые заболевания (94 [23.3%]) хроническая болезнь почек (50 [12–4%]) и активное злокачественное заболевание (38 [9–4%]); 112 (27.8%) пациентов с COVID-19 умерли в течение периода исследования, по сравнению с 9 (6.8%) пациентами без COVID-19 (p<0,0001). Средняя концентрация кортизола в группе пациентов с COVID-19 составила 619 нмоль / л [IQR 456–833] против 519 нмоль / л [378–684] в группе пациентов без COVID-19 (p <0,0001).
Унивариантный анализ группы пациентов с COVID-19 с помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса показал, что самый высокий риск острой смертности наблюдается в возрасте 75 лет и старше. Наличие диабета, гипертонии, активного рака, хронической болезни почек или сердечно-сосудистых заболеваний значительно ассоциировано с острой смертностью. Увеличение кортизола, СРБ, креатинина, соотношения количества нейтрофилов и лейкоцитов были предикторами острой смертности. Многофакторный анализ показал, что удвоение концентрации кортизола было связано с увеличением смертности на 42% после поправки на возраст, наличие сопутствующих заболеваний и лабораторные тесты. Оптимальный пороговый уровень кортизола был выбран с использованием статистики максимального выбранного ранга. Пациенты с COVID-19, чья базовая концентрация кортизола была равна или меньше 744 нмоль / л (268 пациентов [67%]), имели медиану выживаемости 36 дней (95% ДИ 24 — не определено); в то время как пациенты с COVID-19 и уровнем кортизола более 744 нмоль / л (135 пациентов [33%]) — 15 дней [10–36] (лог-ранговый тест р <0,0001).
Таким образом, у пациентов с COVID-19 наблюдается адекватная кортизол-опосредованная острая стрессовая реакция, значительно более выраженная, чем у людей без COVID-19. Другими словами, в нашей когорте явно не было надпочечниковой недостаточности в остром периоде инфекции SARS-CoV-2. Тем не менее, возможно, что позднее у пациентов проявится относительная недостаточность надпочечников, как это наблюдалось при инфекции SARS-CoV в контексте длительного пребывания в отделении интенсивной терапии. Пиковые уровни кортизола, наблюдаемые в когорте, достигали 3241 нмоль / л, что выше, чем после серьезных хирургических операций [2].
Наши данные показывают, что дополнительное назначение высоких доз глюкокортикоидов на фоне инфекции SARS-CoV-2 пациентам с гипокортицизмом, развившимся по причине системной глюкокортикоидной терапии, может помочь предотвратить острый надпочечниковый криз. Вероятно, высокие концентрации кортизола— показатель тяжести инфекции. В нашей группе кортизол был лучшим независимым предиктором, чем другие лабораторные маркеры.
Ограничения исследования следующие. Во-первых, для простоты, исследование ограничилось анализом единственной исходной концентрации кортизола, измеренной в течение 48 часов после госпитализации с COVID-19. Следовательно, этот анализ не учитывает различия внутри и между индивидуумами в динамике реакции на стресс [2]. Во-вторых, пороговый уровень кортизола, установленный нами в 744 нмоль / л, может отличаться в других исследованиях. В-третьих, потенциальная прогностическая роль измерения исходного кортизола и его уровней в динамике во время пребывания в стационаре с COVID-19 требует подтверждения в проспективном исследовании.
Литература:
1. Teblick A, Peeters B, Langouche L, Van den Berghe G. Adrenal function and dysfunction in critically ill patients. Nat Rev Endocrinol 2019; 15: 417–27.
2. Khoo B, Boshier PR, Freethy A, et al. Redefining the stress cortisol response to surgery. Clin Endocrinol (Oxf) 2017; 87: 451–58.
3. Pal R. COVID-19, hypothalamo–pituitary– adrenal axis and clinical implications. Endocrine 2020; 68: 251–52.
4. Isidori AM, Pofi R, Hasenmajer V, Lenzi A, Pivonello R. Use of glucocorticoids in patients with adrenal insufficiency and COVID-19 infection. Lancet Diabetes Endocrinol 2020; 8: 472–73.
5. Laugesen K, Jorgensen JOL, Petersen I, Sorensen HT. Fifteen-year nationwide trends in systemic glucocorticoid drug use in Denmark. Eur J Endocrinol 2019; 181: 267–73.
6. Christ-Crain M, Stolz D, Jutla S, et al. Free and total cortisol levels as predictors of severity and outcome in community-acquired pneumonia. Am J Respir Crit C.