12 мая 2020, 00:00

Взаимосвязь активации цитотоксических Т-лимфоцитов при гипертонической болезни с повреждением сердца в тяжелых случаях COVID-19

Взаимосвязь активации цитотоксических Т-лимфоцитов при гипертонической болезни с повреждением сердца в тяжелых случаях COVID-19

Оригинал: Is aberrant CD8+ T cell activation by hypertension associated with cardiac injury in severe cases of COVID-19?

Авторы: Chao Zhang et al.

Опубликовано: Cellular & Molecular Immunology, 12.05.2020

Перевод: Наталья Квадрициус, Фонд профилактики рака

Глобальная пандемия COVID-19, вызванная тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 типа (SARS-CoV-2) []. охватила 185 стран и регионов, насчитывает 2 824 728 подтвержденных случаев и 197 667 смертей по состоянию на 25 апреля 2020 года (согласно данным Университета Джонса Хопкинса). Накопленные данные свидетельствуют о том, что гипертоническая болезнь, сахарный диабет и сердечно-сосудистые заболевания — наиболее частые сопутствующие заболевания при COVID-19, и показатели смертности от COVID-19 у таких пациентов высокие [2]. В немногочисленных исследованиях, посвященных пневмониям, вызванным COVID-19, показано, что сердечно-сосудистые заболевания являются одними из самых частых сопутствующих заболеваний [3,4,5], при этом в одном из исследований гипертоническая болезнь признана наиболее распространенной (58 из 191 пациентов, 30 %), в другом исследовании гипертоническая болезнь у пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) при СOVID-19 встречалась в 2 раза чаще (23 из 84, 27.4 %), чем у пациентов с легким течением этой инфекции (16 из 117, 13.7 %).

Ангиотензин II — мощный гипертензивный гормон, и повышение его уровня связано с гипертонической болезнью и сердечной недостаточностью [6], легочной [7] и почечной дисфункцией [8].

SARS-CoV-2 связывается с каталитическим доменом ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), с более высоким сродством связывания, чем SARS-CoV, и проникает в клетку [10 1112].

В частности, участие спайк гликопротеина SARS-CoV может снизить экспрессию АПФ2 и активизировать ренин-ангиотензиновую систему (РАС), повреждая легкие [13]. Кроме того, уровень Ангиотензина  II в плазме крови заметно повышен и коррелирует с вирусной нагрузкой и поражением легких у пациентов с COVID-19 [14] Таким образом, уменьшение количества АПФ2 на поверхности клеток, обусловленное эндоцитозом SARS-CoV-2, будет усиливать патологическое влияние Ангиотензина II в развитии гипертонической болезни, кардиомиопатии и нефропатии [15] у тяжелых пациентов с COVID-19.

Гипертоническая болезнь лечится ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов ангиотензина II типа I (ARBs), что приводит к повышению уровня АПФ2. Пока непонятно является ли режим ARB/ACE (применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангиотензина) оправданным при лечении COVID-19, из-за недостаточного количества проведенных исследований. Европейское общество кардиологов рекомендует не отменять блокаду РАС больным с COVID-19, если она уже применяется, по меньшей мере до возникновения неблагоприятных клинических показателей. Необходимы дальнейшие исследования для лучшего понимания роли повреждения РАС в вирусном патогенезе COVID-19.

В тканях сердца высока продукция АПФ2, что объясняет возможность прямого вирусного повреждения миокарда. Поразительно, что два независимых посмертных исследования не выявили никаких признаков вирусного повреждения или репликации в тканях сердца, при ярко выраженном воспалении сердца (панкардите) [16,17]. Маловероятно, что вирусное повреждение и репликация вирусов непосредственно вызывают или усугубляют повреждение сердца у этих тяжелых пациентов. Признают, что макрофаги и Т-клетки инфильтрируют сердце в ответ на гипертензию, и повреждение органов-мишеней частично опосредовано активацией этих инфильтрирующих клеток [18 ]. Наша лаборатория показала, что мыши, не имеющие цитотоксичных (CD8+) Т-лимфоцитов, были эффективно защищены от индуцированного гипертензией повреждения сердца. Таким образом, CD8+ Т-лимфоциты могут воспринимать гипертензию независимо от Т-клеточных рецепторов [19]. Гораздо важнее то, что CD8+ Т-лимфоциты необходимы для инфильтрации макрофагов в миокард и последующей активации CD8+ лимфоцитами секретируемого интерферона гамма (IFN-γ).

Как CD8+ Т-клетки реагируют на гипертензию? Одно исследование предполагает, что минералокортикоидные рецепторы на CD8+ Т-лимфоцитах непосредственно воспринимают кровяное давление и вызывают воспаление через секретирование IFN-γ [2021]. Кроме того, гипертензия может вызвать окислительную модификацию белков в дендритных клетках (DC) высокореактивными γ-кетоальдегидами (изокеталами), которые активируют DC к продукции интерлейкинов - IL-6, IL-1β и IL-23. Активированные DC способствуют развитию Т-лимфоцитов, в особенности CD8+ Т-лимфоцитов, их пролиферации и продуцированию ими IFN-γ и IL-17A [22]. Интересно, что у пациентов с COVID-19 из отделений реанимации европейских стран отмечался вторичный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз, вызываемый массивной активацией CD8+ Т-лимфоцитов и макрофагов и снижением активности естественных киллеров (NK-клеток). Вместе взятые, эти результаты позволяют предположить, что CD8+ Т-лимфоциты являются ключевым звеном в реализации влияния гипертензии, вызывающей макрофаг-опосредованное повреждение сердца.

У пациентов с тяжелой формой COVID-19 также отмечалось повышение уровня IL-6, IL-1β, и интерферона гамма (IFN-γ) [23].Требует дальнейшего изучения вопрос, будет ли блокада IL-6 или IL-1β, которая в настоящее время проходит клинические испытания, уменьшать повреждение сердца за счет ингибирования CD8+ Т-лимфоцитарно-макрофагальной инфильтрации и гиперактивации. Лечение глюкокортикоидами пациентов в отделениях реанимации и интенсивной терапии также должно тщательно контролироваться на предмет потенциального положительного или отрицательного влияния на активацию CD8+ Т-клеток. Наконец, CCR5 является главным хемоаттрактирующим рецептором в CD8+ Т-клетках, который участвует в различных патогенетических состояниях, включая вирусные инфекции [24]. Противовирусные препараты, такие как Селзентри (маравирок) и Леронлимаб (PRO 140), успешно применяются для лечения СПИДа [25]. Поэтому представляет большой интерес изучение того, могут ли эти препараты блокировать инфильтрацию сердца CD8+ Т-клетками, тем самым снижая гипертензивное поражение сердца у пациентов с COVID-19.