10 июля 2020, 00:00

Внелегочные проявления COVID-19

Внелегочные проявления COVID-19

Оригинал: Nature

Автор: Gupta A. et al.

Опубликовано: 10 июля 2020, Nature Medicine

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

COVID-19 известна как респираторное заболевание, однако, ей свойственен ряд внелегочных проявлений. К ним относятся тромботические осложнения, дисфункция миокарда и аритмии, острый коронарный синдром, острое повреждение почек, желудочно-кишечные расстройства, повреждение гепатоцитов, гипергликемия и кетоз, неврологические нарушения, глазные и дерматологические симптомы. АПФ2 - входной рецептор для SARS-CoV-2 - экспрессируется во множестве тканей, поэтому основной причиной развития внелегочной патологии, вероятно, является непосредственное действие вируса. Кроме него, значимую роль играют эндотелиальная дисфункция, тромбоз и воспаление, а также дисрегуляция иммунных реакций и дезадаптация АПФ2-зависимого сигналинга. Здесь мы рассмотрим орган-специфическую патофизиологию, манифестации и рекомендации по лечению внелегочных проявлений COVID-19, чтобы помочь клиницистам и ученым в работе с данной инфекцией.

Гематологические и иммунологические проявления COVID-19

Проявления:

  • Лабораторные маркеры: лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофилия, тромбоцитопения, повышение СОЭ, ЦРБ, ферритина, ИЛ-6, ЛДГ, повышение уровня D-димера и фибриногена, удлинение протромбинового времени и АЧТВ.
  • Артериальные тромбозы: инфаркт миокарда, ишемический инсульт, острая ишемия конечности, мезентериальный тромбоз.
  • Венозные тромбозы: тромбоз глубоких вен, ТЭЛА.
  • Катетер-ассоциированные тромбозы.
  • Синдром выброса цитокинов: высокая лихорадка, гипотензия, полиорганная недостаточность.

Специфические рекомендации:

  • Оценивать ОАК, маркеры воспаления и коагулограмму в динамике у госпитализированных пациентов [1];
  • Рекомендовать участие в клинических испытаниях для оценки пользы и безопасности повышенных профилактических или терапевтических доз антитромботических агентов при отсутствии документированной тромбоэмболии [2];
  • При доказанном гиперактивном воспалении рассмотреть возможность участия в клинических испытаниях, исследующих эффективность таргетной антицитокиновой терапии (например, ингибиторы IL-6 и IL-1 или их сигнальных путей) [3];
  • Глобальная иммуносупрессия кортикостероидами может быть полезна при критическом состоянии, вызванном цитокиновым штормом [3].

Общие рекомендации:

  • Выполнять плановую оценку риска венозной тромбоэмболии у всех госпитализированных пациентов;
  • Обязательно рассматривать фармакологическую профилактику ВТЭ в отсутствие абсолютных противопоказаний (активное кровотечение, тяжелая тромбоцитопения);
  • Предпочитать гепарин пероральным антикоагулянтам у большинства пациентов в стационаре;
  • Учитывать функцию печени и почек при определении подходящей дозы и типа антитромботических препаратов;
  • Рассматривать пролонгированную тромбопрофилактику после выписки для каждого пациента индивидуально, особенно для тех, кто имел тяжелую форму заболевания.
Картинка
Оригинал

Рис. 1. Внелегочные проявления COVID-19.

Легочные проявления COVID-19, вызванной SARS-CoV-2, включая пневмонию и ОРДС, хорошо известны. Кроме этого, COVID-19 воздействует на многие другие системы органов. Здесь приведены основные внелегочные проявления COVID-19.

Сердечно-сосудистые проявления COVID-19

Проявления:

  • Ишемия миокарда и инфаркт миокарда (тип 1 и 2);
  • Миокардит;
  • Аритмии: фибрилляция и трепетание предсердий, синусовая тахикардия, синусовая брадикардия, пролонгация QTc (часто ятрогенная), torsades de pointes, внезапная сердечная смерть, отсутствие электрической активности;
  • Кардиомиопатии: бивентрикулярная, изолированная правожелудочковая или левожелудочковая;
  • Кардиогенный шок.

Специфические рекомендации:

  • Не отменять рутинно иАПФ или БРА у пациентов, которые уже их используют; оценивать индивидуально [4, 5];
  • Мониторинг электрокардиограммы или телеметрии у пациентов со средним и высоким риском возникновения torsades de pointes и применением препаратов, пролонгирующих QT [6];
  • Тщательно оценивать необходимость применения таких методов диагностики, как визуализация сердца, инвазивные методы оценки гемодинамики, эндомиокардиальная биопсия, для минимизации риска передачи инфекции [7, 8];
  • Первичное чрескожное коронарное вмешательство остается предпочтительным подходом для большинства пациентов с ОИМ с повышением ST; фибринолитическую терапию следует рассматривать у отдельных пациентов, особенно в отсутствие средств индивидуальной защиты [9-11].

Общие рекомендации:

  • Использовать неинвазивные методы оценки гемодинамики и измерение концентраций лактата, тропонина и бета-натрийуретического пептида; щадящее использование рутинной эхокардиографии в целях получения рекомендаций по трансфузионной терапии, применению вазоактивных веществ и механической поддержки кровообращения;
  • Можно рассматривать инвазивный гемодинамический мониторинг у некоторых пациентов со смешанным вазодилататорным и кардиогенным шоком;
  • Рассмотреть ультразвуковое исследование для дифференциальной диагностики ОИМ 1-го типа и миокардита;
  • Ранняя катетеризация и реваскуляризация рекомендуются для лечения пациентов с высоким риском ОКС без элевации ST (например, балл GRACE >140);
  • Рассмотреть возможность медикаментозной терапии для пациентов с низким риском ОКС без элевации ST, особенно при отсутствии данных за ОИМ 1 типа;
  • Мониторинг и коррекция электролитных нарушений для снижения риска аритмий.

Почечные проявления COVID-19

Проявления:

  • ОПП;
  • Электролитные нарушения (гиперкалиемия, гипонатриемия и гипернатриемия и др.);
  • Протеинурия;
  • Гематурия;
  • Метаболический ацидоз;
  • Тромбозы экстракорпоральных контуров гемодиализа.

Специфические рекомендации:

  • Оценивать анализ мочи и соотношение белок-креатинин при поступлении, учитывая связь протеинурии и гематурии с исходами болезни [12, 13];
  • Рассмотреть эмпирическую системную антикоагуляцию в низких дозах во время инициации и ежедневной обработки экстракорпоральных контуров [14];
  • Рассмотреть возможность ко-локализации пациентов, которым требуется ЗПТ, и использовать общие протоколы [15];
  • Рассмотреть возможность острого перитонеального диализа у отдельных пациентов, чтобы минимизировать потребности в персонале [15].

Общие рекомендации:

  • Индивидуализировать стратегии трансфузионной терапии, руководствуясь маркерами объемного статуса (сывороточный лактат, электролиты мочи и показатели гемодинамики), а также функцией легких, миокарда и почек;
  • Рассмотреть длительную ЗПТ у критически больных пациентов с тяжелой ОПП и/или рефрактерными жизнеугрожающими метаболическими осложнениями.

Желудочно-кишечные и гепатобилиарные проявления COVID-19

Проявления:

  • Тошнота и / или рвота, диарея, боль в животе, анорексия;
  • Редкие случаи - мезентериальная ишемия, желудочно-кишечное кровотечение;
  • Лабораторные маркеры: повышенные печеночные трансаминазы, билирубин, низкий уровень сывороточного альбумина.

Специфические рекомендации:

  • Рассматривать COVID-19 при дифференциальной диагностике у пациентов с изолированными желудочно-кишечными симптомами при отсутствии респираторных симптомов [16];
  • Если ресурсы для тестирования недостаточны, приоритизировать тестирование на SARS-CoV-2 для пациентов, у которых присутствуют как респираторные, так и желудочно-кишечные симптомы [17];
  • Использовать диагностическую эндоскопию только для ургентных целей (желудочно-кишечное кровотечение большого объема или обструкция желчевыводящих путей) [18, 19];
  • Динамический мониторинг печеночных трансаминаз, особенно у пациентов, которые получают лечение в рамках исследований; небольшое повышение не обязательно должно рассматриваться как противопоказание к лечению [20].

Общие рекомендации:

  • Избегать дополнительных диагностических тестов при повышении аминотрансфераз менее чем в 5 раз выше верхнего предела нормы, если отсутствуют другие симптомы (гипербилирубинемия, боль в правом верхнем квадранте живота, гепатомегалия);
  • Исключить другую этиологию аномальных биохимических тестов, включая инфекцию иными вирусами (вирусы гепатита A, B или C), миозит, повреждение сердца и ишемию.

Эндокринные проявления COVID-19

Проявления:

  • Гипергликемия;
  • Кетоацидоз, в том числе у пациентов с ранее не диагностированным диабетом или без диабета;
  • Эугликемический кетоз;
  • Тяжелое заболевание у пациентов с ранее существовавшим диабетом и / или ожирением.

Специфические рекомендации:

  • Рассмотреть возможность проверки кетонов сыворотки у пациентов с гипергликемией, которые получают ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера [21];
  • Измерять гемоглобин A1C у пациентов без анамнеза сахарного диабета с гипергликемией и / или кетоацидозом;
  • Рассмотреть альтернативные протоколы подкожного введения инсулина у отдельных пациентов с диабетическим кетоацидозом от легкой до умеренной степени тяжести [22].

Общие рекомендации:

  • Быстро выявлять и лечить диабетический кетоацидоз с помощью стандартных протоколов в условиях гипергликемии;
  • Рассмотреть возможность непрерывного мониторинга гликемии у пациентов, которым требуется капельный инсулин (чтобы избежать ежечасного мониторинга);
  • Рассмотреть возможность увеличения дозы инсулина у пациентов, которые получают стероиды;
  • Избегать пероральных гипогликемических агентов из-за потенциальной опасности одновременного поражения почек (метформин, тиазолидиндионы), диабетического кетоацидоза при эугликемии (ингибиторы натрий-глюкозного котранспортера), сердечных и гипогликемических осложнений (сульфонилмочевина), нарушений опорожнения желудка и снижения моторики желудочно-кишечного тракта, которые могут вызвать аспирацию, если пациенты нуждаются в интубации (агонисты рецептора глюкагоноподобного пептида-1).

Неврологические и офтальмологические проявления COVID-19

Проявления:

  • Головная боль, головокружение;
  • Аносмия, агевзия, анорексия, миалгия, усталость;
  • Инсульт;
  • Энцефалопатия, энцефалит, синдром Гийена-Барре, острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия;
  • Конъюнктивит.

Специфические рекомендации:

  • Продолжать придерживаться установленных рекомендаций по острому ишемическому инсульту, включая тромболизис и тромбэктомию [23];
  • Адаптировать руководства по мониторингу после оказания неотложной помощи с учетом пандемических ограничений (большинство стабильных пациентов не нуждаются в мониторинге в отделении интенсивной терапии в течение 24 часов) [24];
  • Использовать дистанционную видео-оценку по возможности для госпитализированных пациентов с COVID-19, у которых есть симптомы инсульта;
  • Рассмотреть возможность применения длительной или отсроченно-дозированной хронической иммуномодулирующей терапии при таких состояниях, как рассеянный склероз во время COVID-19 [25].

Общие рекомендации:

  • Внимательно следить за динамикой исходных симптомов у уязвимых групп населения, таких, как пожилые пациенты с болезнью Паркинсона;
  • Оперативно оценивать любые изменения в неврологическом статусе госпитализированного пациента;
  • Оценивать соотношение риска и пользы off-label использования тканевого активатора плазминогена и эмпирического применения антикоагулянтов в критических ситуациях (риск внутричерепного кровотечения и геморрагической конверсии инсульта).

Перспективы изучения внелегочных поражений при COVID-19

Общие патофизиологические

Как долго инфекционный SARS-CoV-2 сохраняется в верхних дыхательных путях инфицированного?

Как SARS-CoV-2 распространяется во внелегочных тканях? Требуется ли гематогенное распространение вируса для возникновения прямых цитотоксических эффектов?

Являются ли другие органы местами вирусной инфекции и персистенции?

Зависят ли внелегочные поражения от вирусной нагрузки?

Зависят ли внелегочные поражения от мутаций SARS-CoV-2 или полиморфизмов АПФ2?

Какую роль играют факторы хозяина, такие как генетика (Toll-подобные рецепторы или компоненты комплемента) или посттранскрипционные модификации, во внелегочной инфекции SARS-CoV-2? Существуют ли биологически значимые факторы (в дополнение к социальным факторам), которые объясняют наблюдаемое расовое неравенство в заболеваемости и исходах?

Каков преобладающий механизм развития полиорганной дисфункции: прямое повреждение ткани, синдром системного высвобождения цитокинов или синергетический эффект обоих факторов? Какова роль других предлагаемых механизмов, таких как дисрегуляция РААС и эндотелиит?

Общие клинические

Каково влияние COVID-19 на оказание помощи конкурирующим пациентам без COVID-19?

Какова эффективность, безопасность и правильные сроки применения противовирусной и противовоспалительной терапии?

Как лучше всего использовать эти методы лечения в сочетании друг с другом?

Какова роль рекомбинантного АПФ2 в лечении пациентов с COVID-19?

Гематологические патофизиологические

Каковы механизмы проникновения вируса в лимфоциты?

Оказывает ли SARS-CoV-2 прямое влияние на коагуляцию и систему комплемента, и если да, то как?

В дополнение к IL-6, какие цитокины и хемокины могут действовать как терапевтические мишени для COVID-19?

Как интерфероновый сигналинг модулируется SARS-CoV-2? Существуют ли различия в ответе на интерферон на ранних стадиях по сравнению с поздними стадиями COVID-19?

Гематологические клинические

Предлагают ли новые меры гиперкоагуляции улучшенную оценку тромботического риска?

Существует ли роль эмпирической антикоагуляции более высокой интенсивности (профилактическая или терапевтическая доза) у пациентов, у которых нет документированных тромбоэмболических осложнений?

Улучшает ли послеоперационная расширенная тромбопрофилактика результаты лечения пациентов?

Приводит ли таргетинг воспалительных сигнальных путей к снижению частоты тромботических осложнений при COVID-19?

Каким пациентам, если таковые имеются, будет полезна эмпирическая тромболитическая терапия?

Сердечно-сосудистые патофизиологические

Влияет ли прямая вирусная токсичность на дисфункцию миокарда?

Существенно ли механизмы, которые приводят к повреждению миокарда и ОИМ, отличаются от других вирусных и бактериальных инфекций?

Каковы механизмы нарушения сердечного ритма у пациентов с COVID-19?

Сердечно-сосудистые клинические

Какова оптимальная антитромботическая схема (включая антиагреганты и антикоагулянты) у пациентов с COVID-19 с признаками повреждения миокарда или ОИМ?

Имеют ли статины защитную роль у пациентов с COVID-19, учитывая способность статинов подавлять АПФ2, а также их противовоспалительные и другие эффекты?

В каком проценте случаев при COVID-19 дисфункция правого желудочка развивается из-за ТЭЛА, а в каком - из-за легочной гипертензии и других причин?

Какие стратегии следует использовать для оценки и лечения острой дисфункции правого желудочка у пациентов с COVID-19 без легочной эмболии? Можно ли устранить эту дисфункцию с помощью механической поддержки кровообращения или легочных вазодилататоров?

Почечные патофизиологические

Как SARS-COV-2 вызывает повреждение почечных канальцев?

Каков механизм развития электролитных нарушений и протеинурии у пациентов с COVID-19?

Является ли SARS-CoV-2 «вторым ударом», который усиливает повреждение клубочков, связанное с генотипами риска APOL1, как наблюдается в некоторых случаях при развитии коллапсного варианта фокального сегментарного гломерулосклероза?

Почечные клинические

Какова оптимальная стратегия управления ОЦК у пациентов с COVID-19, которые имеют высокий риск развития ОПП, а также риск ОРДС и повреждения миокарда?

Какова частота восстановления почек у пациентов с почечной недостаточностью?

Играет ли роль удаление цитокинов с помощью гемофильтрации у пациентов с тяжелой формой COVID-19?

Гастроинтестинальные и гепатобилиарные патофизиологические

Какова продолжительность и степень выделения с фекалиями SARS-CoV-2?

Имеет ли место фекально-оральный путь передачи?

Какова роль проникновения вируса в кишечник? Может ли микробиом изменять восприимчивость к инфекции SARS-CoV-2?

Каковы основные механизмы гепатоцеллюлярного повреждения при COVID-19?

Гастроинтестинальные и гепатобилиарные клинические

Увеличивают ли гематологические нарушения, связанные с COVID-19, вероятность развития желудочно-кишечного кровотечения? Как этот риск лучше всего сбалансировать с риском коагулопатии и тромботических осложнений?

Играют ли антигистаминные препараты (например, фамотидин) роль в профилактике желудочно-кишечной патологии, включая кровотечения? Обладают ли эти агенты противовирусной эффективностью против SARS-CoV-2?

Эндокринные патофизиологические

Является ли вызванное COVID-19 нарушение обмена веществ прямым следствием действия вируса?

Приводит ли SARS-CoV-2 к нарушению обмена веществ косвенно, например, через изменение утилизации питательных веществ, влияние цитокинов и воспаления, а также контр-регуляторных гормонов?

Равномерно ли экспрессируется АПФ2 в β-клетках поджелудочной железы и эндокринных островках?

Если есть признаки прямого вирусного повреждения поджелудочной железы, какова природа повреждения островков?

Есть ли признаки нарушения действия инсулина у пациентов с COVID-19?

Эндокринные клинические

Способствуют ли метаболические различия расовым различиям, наблюдаемым при COVID-19?

Оказывают ли противовоспалительные свойства агентов, используемых для лечения сахарного диабета или метаболического синдрома (например, метформин), защитное действие у пациентов с COVID-19 и стабильной функцией почек?

Неврологические патофизиологические

Инфицирует ли SARS-CoV-2 непосредственно нейроны, и если да, то какие типы нейронов?

Имеет ли SARS-CoV-2 тропизм к стволу мозга и дыхательному центру, и способствует ли это дыхательной недостаточности?

Неврологические клинические

Отличаются ли неврологические и нейровизуализационные особенности инсульта у пациентов с COVID-19?

Есть ли долгосрочные неврологические осложнения у людей, перенесших инфекцию SARS-CoV-2?

ССЫЛКИ

1. Tachil, J. et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J. Tromb. Haemost. 18, 1023–1026 (2020).

2. Bikdeli, B. et al. Pharmacological agents targeting thromboinfammation in COVID-19: review and implications for future research. Tromb. Haemost. doi.org (2020).

3. Mehta, P. et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 395, 1033–1034 (2020).

4. European Society of Cardiology. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers. escardio.org (2020).

5. American College of Cardiology. HFSA/ACC/AHA Statement Addresses Concerns Re: Using RAAS Antagonists in COVID-19. acc.org (2020).

6. HRS COVID-19 Rapid Response Task Force. UPDATE: General guidance for QTc monitoring in COVID-19 patients. hrsonline.org (accessed 31 May2020).

7. Kirkpatrick, J. N. et al. ASE statement on protection of patients and echocardiography service providers during the 2019 novel coronavirus outbreak. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 3078–3084 (2020).

8. American College of Cardiology. Management of the hospitalized COVID-19 patient with acute cardiomyopathy or heart failure. acc.org (2020).

9. Welt, F. G. P. et al. Catheterization laboratory considerations during the coronavirus (COVID-19) pandemic: from the ACC’s Interventional Council and SCAI. J. Am. Coll. Cardiol. 75, 2372–2375 (2020).

10. Szerlip, M. et al. Considerations for cardiac catheterization laboratory procedures during the COVID-19 pandemic perspectives from the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions Emerging Leader Mentorship (SCAI ELM) members and graduates. Catheter. Cardiovasc. Interv. doi.org (2020).

11. Ranard, L. S. et al. Clinical pathway for management of suspected or positive novel coronavirus-19 patients with ST segment elevation myocardial infarction. Crit. Pathw. Cardiol. 19, 49–54 (2020).

12. Cheng, Y. et al. Kidney disease is associated with in-hospital death of patients with COVID-19. Kidney Int. 97, 829–838 (2020).

13. Pei, G. et al. Renal involvement and early prognosis in patients with COVID-19 pneumonia. J. Am. Soc. Nephrol. 31, 1157–1165 (2020).

14. Ronco, C., Reis, T. & Husain-Syed, F. Management of acute kidney injury in patients with COVID-19. Lancet Respir. Med. doi.org (2020)

15. American Society of Nephrology. Recommendations on the care of hospitalized patients with COVID-19 and kidney failure requiring renal replacement therapy. asn-online.org (2020).

16. Mao, R. et al. Manifestations and prognosis of gastrointestinal and liver involvement in patients with COVID-19: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol. Hepatol. 5, 667–678 (2020).

17. Nobel, Y.R. et al. Gastrointestinal symptoms and COVID-19: case-control study from the United States. Gastroenterology doi.org (2020)

18. Lui, R. N. et al. Overview of guidance for endoscopy during the coronavirus disease 2019 pandemic. J. Gastroenterol. Hepatol. 35, 749–759 (2020).

19. Sultan, S. et al. AGA Institute rapid recommendations for gastrointestinal procedures during the COVID-19 pandemic. Gastroenterology doi.org (2020).

20. Fix, O.K. et al. Clinical best practice advice for hepatology and liver transplant providers during the COVID-19 Pandemic: AASLD Expert Panel Consensus Statement. Hepatology doi.org (2020).

21. Li, J. et al. COVID-19 infection may cause ketosis and ketoacidosis. Diabetes Obes. Metab. doi.org (2020)

22. American Diabetes Association. Inpatient Insulin Protocols - COVID-19. professional.diabetes.org (2020).

23. AHA/ASA Stroke Council Leadership. Temporary emergency guidance to US stroke centers during the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: On Behalf of the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. Stroke 51, 1910–1912 (2020).

24. Faigle, R. et al. Safety trial of low-intensity monitoring afer thrombolysis: optimal post TPA-IV monitoring in ischemic stroke (OPTIMIST). Neurohospitalist 10, 11–15 (2020).

25. Hartung, H.P. & Aktas, O. COVID-19 and management of neuroimmunological disorders. Nat. Rev. Neurol. doi.org (2020).

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪