9 ноября 2020, 00:00

Влияние гидроксихлорохина на клинический статус через 14 дней у госпитализированных пациентов с COVID-19. Рандомизированное клиническое испытание

Влияние гидроксихлорохина на клинический статус через 14 дней у госпитализированных пациентов с COVID-19. Рандомизированное клиническое испытание

Оригинал: Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days in Hospitalized Patients With COVID-19A. Randomized Clinical Trial

Автор: Wesley H. Self, MD, MPH et al.

Опубликовано: JAMA Network, 09.11.2020

Перевод: Полина Якушева, Фонд «Не напрасно!»

Редакция: Елена Попова, Фонд «Не напрасно!»

Аннотация

Значение. Необходимы данные об эффективности гидроксихлорохина для лечения коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19).

Цель. Определить, является ли гидроксихлорохин эффективным средством лечения взрослых, госпитализированных с COVID-19.

Дизайн исследования, условия и участники. Мультицентровое слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование, проведенное в 34 больницах США. Госпитализированные взрослые с респираторными симптомами тяжелого острого респираторного синдрома коронавируса — 2 были включены в исследование со 2 апреля по 19 июня 2020 г., с итоговой оценкой результатов 17 июля 2020 г. Планируемый размер выборки составлял 510 пациентов, с промежуточными анализами, которые должны были проводится после включения каждых 102 новых участников. Исследование было остановлено на этапе четвертого промежуточного анализа, так как выборки в 479 пациентов оказалось достаточно.

Назначения. Пациентам случайным образом назначали гидроксихлорохин (400 мг два раза в день для двукратного приема, затем 200 мг два раза в день для восьмикратного приема, n = 242) или плацебо (n = 237).

Основные итоги и показатели. Первичным исходом испытаний был клинический статус пациентов через 14 дней после рандомизированного распределения препаратов, который оценивался по порядковой шкале из 7 делений от 1 (смерть) до 7 (выписка из больницы и повседневная активность). Первичный исход был проанализирован с помощью многомерной модели пропорциональных рисков со скорректированным отношением шансов (adjusted odds ratio, далее aOR) более 1,0, что указывает на более благоприятные исходы при применении гидроксихлорохина, чем при плацебо. Исследование включало 12 вторичных конечных точек, включая 28-дневную летальность.

Результаты. Из 479 случайно отобранных пациентов (средний возраст 57 лет; женщины — 44,3 %, испаноамериканцы/латиноамериканцы — 37,2 %, афроамериканцы — 23,4 %, в отделении интенсивной терапии — 20,1 %. 46,8% получали дополнительный кислород без положительного давления, 11,5 % получали неинвазивную вентиляцию легких или назальный высокопоточный кислород, и 6,7 % получали инвазивную механическую вентиляцию легких или экстракорпоральную мембранную оксигенацию). У 433 человек (90,4 %) через 14 дней была завершена оценка клинического статуса (первичный исход), у остальных был неопределенный клинический статус. Медианная продолжительность проявления симптомов до рандомизации составляла 5 дней (межквартильный размах [interquartile ratio, далее IQR] от 3 до 7 дней). Клинический статус, определяемый по порядковой шкале результатов через 14 дней, существенно не отличался между группами гидроксихлорохина и плацебо (медианный балл [IQR] — 6 [4–7] против 6 [4–7]; aOR 1,02 [95 % доверительный интервал —далее ДИ — от 0,73 до 1,42]). Ни одна из 12 вторичных контрольных точек существенно не отличалась между группами. Через 28 дней после рандомизации 25 из 241 пациентов (10,4 %) в группе гидроксихлорохина и 25 из 236 (10,6 %) в группе плацебо умерли (абсолютная разность -0,2 % [95 % ДИ от -5,7 % до 5,3 %]; aOR 1,07 [95% ДИ от 0,54 до 2,09]).

Заключение и значение исследования. Среди взрослых, госпитализированных с респираторным заболеванием COVID-19, лечение гидроксихлорохином по сравнению с плацебо не привело к значительному улучшению клинического статуса на 14-й день. Эти данные не поддерживают использование гидроксихлорохина для лечения COVID-19 среди госпитализированных взрослых.

Регистрация исследования. Исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov NCT04332991.

Результаты

Пациенты. В течение 78-дневного периода отбора было обследовано 1889 пациентов, и из них 1041 пациент соответствовал критериям отбора, 479 пациентов были рандомизированы для исследования (рис. 1). Наиболее частые причины исключения из исследования: респираторные симптомы более 10 дней (34,8 % исключений), госпитализация более 48 часов во время обследования (25,1% исключений) и корригированный интервал QT (QTc) более 500 мс (14,0 % исключений). Наиболее частой причиной исключения был отказ пациента или законного представителя от участия (60,0 % исключений). Среди включенных в исследование пациентов средний возраст составлял 57 лет  (IQR от 44 до 68 лет), 44,3 % составляли женщины, 37,2 % — испаноамериканцы/латиноамериканцы и 23,4 % — афроамериканцы. Средняя продолжительность симптомов до рандомизации составляла 5 дней (IQR от 3 до 7 дней). Среди 479 включенных пациентов 242 (50,5 %) были рандомизированы в группу гидроксихлорохина и 237 (49,5 %) — в группу плацебо. Исходные характеристики пациентов, рандомизированных в группу гидроксихлорохина и группу плацебо, представлены в табл. 1 и в табл. 6–11 в Приложении 3.

Оценка первичного исхода по 7-балльной шкале через 14 дней после рандомизации была завершена для 433 (90,4 %) из 479 пациентов; с 46 пациентами, которые были выписаны из больницы до оценки первичного исхода (в том числе 25 в группе гидроксихлорохина и 21 в группе плацебо), не удалось связаться, и их состояние было оценено по данным на 7-й день, или были присвоены 6 баллов, если они не ответили ни на один звонок на 7-й день. Последующая информация о выживаемости (28 дней с момента рандомизации) была собрана для 477 (99,6 %) из 479 пациентов; 1 пациент в группе гидроксихлорохина и 1 пациент в группе плацебо не явились для последующего наблюдения.

Получение исследуемого препарата и дополнительные вмешательства. В группе гидроксихлорохина 242 (100 %) из 242 пациентов получили по крайней мере одну дозу исследуемого препарата, и 2149 (88,8 %) из 2420 запланированных доз исследуемого препарата были получены (табл. 12–13 в Приложении 3). В группе плацебо 231 (97,5 %) из 237 пациентов получили по крайней мере 1 дозу плацебо, и 2038 (86,0 %) из 2370 запланированных доз плацебо были получены. Удлинение QTc более чем на 500 мс было причиной 38 (14,0 %) пропущенных доз в группе гидроксихлорохина и 21 (6,3 %) пропущенных доз в группе плацебо.

Среди 479 пациентов ремдесивир, азитромицин и кортикостероиды получали 104 (21,7 %), 91 (19,0 %) и 88 (18,4 %) пациентов соответственно во время той же госпитализации, при которой они были включены в исследование (табл. 14–15 в Приложении 3).

Первичный исход. Через 14 дней после рандомизации не было статистически значимой разницы в оценках по 7-балльной шкале исходов COVID-19 между группой гидроксихлорохина (медианный балл [IQR] 6 [4–7]) и группой плацебо (медианный балл [IQR] 6 [4–7], aOR 1,02, 95 % ДИ 0,73–1,42) (табл. 2; рис. 2). Точно так же не было значительных различий первичных исходов после анализа чувствительности, который ограничивал выборку до пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2 (n = 477), и это сузило популяцию до пациентов, которые получили по крайней мере одну дозу исследуемого лекарственного препарата (n = 473), и это включало порядок отбора пациентов как случайный эффект (n = 479) (табл.  16 в Приложении 3). Не было существенной разницы в первичных исходах между группой гидроксихлорохина и группой плацебо в любых заранее определенных подгруппах, в том числе в зависимости от возраста, пола, расы/этнической принадлежности, исходной тяжести заболевания и продолжительности симптомов (рис. в Приложении 3). При ретроспективном анализе среди подгрупп пациентов, получавших ремдесвир, азитромицин и кортикостероиды, не было значительных различий в первичных результатах между группой гидроксихлорохина и группой плацебо (табл. 17 в Приложении 3).

Вторичные исходы. Не было значимой разницы ни по одному из 12 вторичных исходов между группами гидроксихлорохина и плацебо (табл. 2; табл. 18–19 в Приложении 3). Через 28 дней после рандомизации 25 пациентов (10,4 %) из 241 с подтвержденным клиническим статусом в группе гидроксихлорохина и 25 (10,6 %) из 236 с подтвержденным клиническими статусом в группе плацебо умерли (aOR 1,07, 95 % ДИ 0,54–2,09) (рис. 3). При ретроспективном анализе наличие симптомов COVID-19 было обычным в группах гидроксихлорохина и плацебо через 14 дней (34,7 % против 32,9 %) и 28 дней (28,5 % против 30,4 %) после рандомизации (табл. 20 в Приложении 3).

Систематически зарегистрированные события, связанные с безопасностью препарата, и нежелательные явления. Данные о событиях, связанных с безопасностью препарата, и нежелательных явлениях представлены в табл. 21–24 в Приложении 3. В течение 5 дней после рандомизации 13 пациентов (5,9 % из 221 пациента с измеренным QTc) в группе гидроксихлорохина и 7 пациентов (3,3%  от 214 пациентов с измеренным QTc) в группе плацебо имели интервал QTc более 500 мс. Всего было зарегистрировано 30 серьезных нежелательных явлений, включая 18 серьезных нежелательных явлений у 14 пациентов (5,8 %) в группе гидроксихлорохина и 12 серьезных нежелательных явлений у 11 пациентов (4,6 %) в группе плацебо.

Обсуждение

В этом мультицентровом слепом плацебо-контролируемом рандомизированном клиническом исследовании, проведенном в 34 больницах США, лечение гидроксихлорохином не улучшило и не ухудшило клинические исходы у взрослых, госпитализированных по поводу COVID-19. Эти результаты были неизменны во всех подгруппах и для всех оцениваемых исходов, включая порядковую шкалу клинического статуса, смертности, недостаточности органов, продолжительности использования кислорода и срока пребывания в больнице.

Энтузиазм по поводу гидроксихлорохина как потенциального способа лечения COVID-19 вызвали исследования in vitro, в которых предполагалось, что гидроксихлорохин ограничивает проникновение SARS-CoV-2 в клетки человека путем ингибирования гликозилирования клеточных рецепторов, на которые нацелены коронавирусы, и увеличения эндосомального pH, тем самым снижая опосредованное эндосомами проникновение вируса [6,7,8] Кроме того, гидроксихлорохин снижает выработку нескольких провоспалительных цитокинов, участвующих в развитии острого респираторного дистресс-синдрома — тяжелого проявления COVID-19 [3,4,5]. Эти факторы в сочетании с широкой доступностью, пероральным приемом и предполагаемой безопасностью, основанной на историческом использовании при лечении малярии и ревматологических заболеваний [4], привели к широкому клиническому использованию гидроксихлорохина при COVID-19 [10,15]. 28 марта 2020 года FDA выпустило Разрешение на экстренное использование гидроксихлорохина для лечения взрослых, госпитализированных с COVID-19 [29], но позднее оно было отозвано 15 июня 2020 г. [30].

Данное клиническое испытание установило, что гидроксихлорохин не эффективен для лечения COVID-19. Этот вывод согласуется с результатами недавних исследований in vitro, предполагающих отсутствие противовирусной активности гидроксихлорохина против SARS-CoV-2 [31,32], и с открытыми испытаниями в ходе реальной клинической практики в Великобритании [33] и Бразилии [34], которые подтверждают отсутствие клинической пользы. Интерпретированные вместе с этими испытаниями, результаты данного исследования предоставляют убедительные доказательства того, что гидроксихлорохин приносит клиническую пользу для взрослых, госпитализированных с COVID-19.

Сильные стороны этого исследования — слепой плацебо-контролируемый дизайн, строгое соблюдение протокола исследования, строгий учет событий, связанных с безопасностью и нежелательными явлениями, а также быстрый отбор пациентов из больниц в географически разных местах, обслуживающих этнически и расово разные группы населения в США. Кроме того, первичной конечной точкой была ориентированная на пациента, клинически значимая порядковая шкала, которая отражала смертность и заболеваемость, связанные с COVID-19.

Ограничения

У данного исследования было несколько ограничений. Во-первых, в исследование были включены только госпитализированные взрослые, и результаты не могут быть применены для других групп населения.

Во-вторых, в исследование были включены пациенты с респираторными симптомами, которые проявились в течение 10 дней до рандомизации. В некоторых испытаниях противовирусных препаратов срок отбора пациентов с симптомами короче для того, чтобы увеличить число пациентов для которых, предположительно, вероятнее всего получат пользу от исследования; однако, что примечательно, в этом испытании не было обнаружено никаких доказательств эффективности гидроксихлорохина у пациентов с более короткой продолжительностью симптомов.

В-третьих, определение исхода было ограничено 28 днями после рандомизации, чтобы ускорить распространение результатов в условиях продолжающейся пандемии. Отчет о долгосрочных результатах испытаний планируется в будущем.

В-четвертых, неизвестна минимальная клинически значимая разница в баллах по примененной шкале результатов. В то время как 95 % ДИ для aOR для первичного исхода в этом исследовании 0,73–1,42 не включал точечные оценки, которые считались клинически значимыми в предыдущих исследованиях методов лечения COVID-19 [35,36], небольшой размер выборки данного исследования может означать, что у него недостаточно возможностей для выявления небольших, но клинически значимых различий между группами.

В-пятых, исследование не включало сбор информации о концентрациях гидроксихлорохина в сыворотке крови, выделении вируса и биомаркерах воспаления.

В-шестых, в испытании изучался только один режим дозирования гидроксихлорохина. Этот режим был выбран на основании рекомендаций FDA, исследований in vitro концентраций гидроксихлорохина в легких [7] и доз, обычно используемых в больницах США для лечения COVID-19. Другие исследования, в которых оценивали более высокие дозы гидроксихлорохина, также не продемонстрировали клинических преимуществ [33,34].

В-седьмых, данное исследование оценивало гидроксихлорохин как монотерапию COVID-19 и систематически не рассматривало его совместное применение с азитромицином [9], цинком [37], ремдесивиром [35,36] или другими препаратами.

Заключение

Среди взрослых, госпитализированных с респираторным заболеванием из-за COVID-19, лечение гидроксихлорохином по сравнению с плацебо не привело к значительному улучшению клинического статуса на 14-й день. Эти данные не поддерживают использование гидроксихлорохина для лечения COVID-19 среди госпитализированных взрослых.


Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪