11 июля 2020, 00:00

Витамин D и Covid-19: отличая факты от выдумки

Витамин D и Covid-19: отличая факты от выдумки

Оригинал: onlinelibrary.wiley.com

Автор: Peter Bergman, MD, PhD

Опубликовано: Journal of Internal Medicine, 11.07.20

Перевод: Юрий Орлов, Фонд профилактики рака

Витамин D вырабатывается в коже под действием ультрафиолетового излучения (УФИ, UVB, 315-280 нм), а также может поступить в организм с пищей, такой как жирная рыба, некоторые молочные продукты, или специальными добавками. Витамин D играет важную роль в формировании и поддержании костной ткани, а его острый дефицит приводит к остеомаляции и рахиту, которые всё еще часто встречаются в неразвитых регионах. Кроме того, витамин D необходим для нормального функционирования многих органов и систем, среди которых мозг, мышцы и иммунная система (Holick, 2007). Показано, что рецептор витамина D присутствует почти во всех типах клеток и активирует от 200 до 500 различных генов, многие из которых связаны с работой иммунной системы. По этой причине уже больше 20 лет роль витамина D в человеческом иммунитете остается предметом активных исследований (Hewison, 2011). Например, в связи с увеличением количества острых респираторных заболеваний (ОРЗ) зимой, когда уровень витамина D в популяции понижен, выдвигалась гипотеза, что обогащение пищи витамином D поможет снизить заболеваемость ОРЗ (Hypponen and Power, 2007). Также существуют экспериментальные данные, указывающие на способность витамина D активировать антимикробные пептиды, секретируемые слизистыми поверхностями (Hewison, 2011). Подобные наблюдения вылились в несколько рандомизированных клинических испытаний (РКИ) для тестирования соответствующих гипотез. Результаты этих РКИ нельзя назвать однозначными, так как некоторые из них обнаружили позитивный эффект - другие нет (Bergman et al., 2012; Murdoch et al., 2012). Тем не менее большой мета-анализ, включавший данные о более чем 11 тысячах пациентов, участвовавших в 25 исследованиях, обнаружил превентивный эффект употребления витамина D в отношении ОРЗ (Martineau et al., 2017). Этот эффект был более выражен у испытуемых с дефицитом витамина D (<25 нмоль/л) и в случае регулярных ежедневных или еженедельных, а не больших однократных, доз.

Недавний обзор объясняет почему необходимо и дальше исследовать взаимосвязь витамина D и Covid-19

Зная, что витамин D уменьшает риск заболеть ОРЗ, возникает естественный вопрос: распространяется ли этот эффект на Covid-19. Эта тема была затронута в недавнем обзоре Rhodes et al, опубликованном в JIM (Rhodes, 2020). В нем авторы сначала демонстрируют явную связь между уровнем витамина D, зависящем от широты расположения страны, и смертностью от Covid-19. Они обнаружили, что даже с поправкой на возраст, с каждым градусом к северу, начиная с 28º северной широты, смертность увеличивалась на 4.4%. Эти данные позволяют предположить, что УФИ, и таким образом косвенно витамин D, могут защищать от Covid-19. Однако, здесь нужно отметить, что эффект УФИ на иммунную систему опосредован не только действием витамина D, но и такими независимыми от него механизмами релевантными в данном случае как подавление активации T-клеток кожи (Bernard et al., 2019).

Затем авторы указывают на тот факт, что факторы, ассоциированные с риском смерти от Covid-19 (пожилой возраст, этническая принадлежность, мужской пол, ожирение, диабет, гипертония), частично совпадают с факторами риска дефицита витамина D. Хотя это довольно неожиданное наблюдение и заслуживает дальнейшего изучения, его можно объяснить довольно просто тем, что здоровые люди проводят больше времени на природе и употребляют более здоровую пищу, по сравнению с менее здоровыми.

Rhodes с коллегами также апеллируют к тому факту, что дефицит витамина D - фактор риска при заражении ОРЗ, тогда как его добавление в рацион может этот риск снизить, что показано в ряде исследований, среди которых несколько рандомизированных плацебо-контролируемых клинических испытаний и один большой мета-анализ (Martineau et al., 2017).

В обсуждаемом обзоре, помимо прочего, приводятся полученные недавно данные об ассоциации витамина D и Covid-19. Одно исследование, основанное на опросе итальянских испытуемых (n=1486) с болезнью Паркинсона, пришло к выводу, что получавшие добавки, содержащие витамин D, реже заболевали Covid-19 (Fasano et al., 2020). Другое, также проведенное в Италии, небольшое исследование (n=107) показало сниженный уровень витамина D в сыворотке у ПЦР-положительных на Covid-19 испытуемых (D'Avolio et al., 2020). Еще одно исследование из Америки (n=4314) показало повышенный риск диагностирования Covid-19 у людей со сниженным витамином D (Meltzer et al., 2020). Важно отметить, что последняя упомянутая работа пока опубликована в виде препринта и еще не прошла процесс рецензирования, как это часто случается в последнее время, когда скорость публикации имеет решающее значение.

Нужно упомянуть и результаты других исследований, также еще не прошедших рецензирование, не обнаруживших связи между уровнем витамина D и риском заболеть Covid-19 (medRxiv 2020.04.29.20084277; medRxiv 2020.06.01.20118943). Важно, что пока неизвестны результаты нескольких уже начавшихся клинических испытаний, рассматривающих способность добавок, содержащих витамин D, снижать риски Covid-19.

В заключении Rhodes с соавторами приводят интересные данные о том, что витамин D способствует конвертации ACE2 в ACE, что потенциально должно защищать от Covid-19. К сожалению, эта интересная гипотеза пока подтверждена только экспериментально, но не клинически.

На что должны быть направлены дальнейшие исследования витамина D в свете вышесказанного?

С учётом всех предпосылок и публикаций по теме, важность продолжения исследований протективных свойств витамина D по отношению к Covid-19 очевидна. На данном этапе необходимо разработать экспериментальные модели, позволяющие оценить способность витамина D нарушать репликацию вируса, блокировать провоспалительные цитокины или проявлять противовирусную активность, обусловленную другими механизмами. При этом требуется подобрать такие модельные системы, в которых активно наибольшее число клеточных мишеней витамина D, т.е. модель должна быть максимально релевантной. Например, Covid-19 хорошо растет в клетках линии VeroE6, но так как это приматная линия, она может быть не лучшим выбором для проведения упомянутых исследований. Рассматриваемый вирус заметно сложнее культивировать в человеческих клетках, тем не менее показано, что это возможно (Banerjee et al., 2020). На последующих этапах необходимы крупномасштабные эпидемиологические исследования для оценки корреляции уровня витамина D с риском заражения Covid-19 и тяжестью протекания заболевания. Для корректного изучения этой корреляции важно, чтобы данные об уровне витамина D в крови были не старше 6 месяцев относительно начала заболевания. И ключевым этапом должны стать рандомизированные плацебо-контролируемые клинические испытания на предмет исследования протективных свойств витамина D по отношению к Covid-19. Особое внимание нужно уделить критерию включения участников в подобные исследования: испытуемые должны иметь дефицит витамина D для наблюдения максимально выраженного эффекта. Также, судя по уже имеющимся данным, ежедневный приём может быть более предпочтительным по сравнению с еженедельным или ежемесячным (Bergman et al., 2013; Martineau et al., 2017).

Как врачам следует использовать информацию из исследований о связи витамина D и Covid-19?

Понять сложную и зачастую неявную связь процессов, в которых участвует витамин D, с иммунитетом и перенести эти знания в клиническую практику - непростая задача. Тем не менее, в работе можно следовать следующим простым соображениям:

1. Витамин D безопасен. Недавний широкомасштабный мета-анализ не обнаружил каких-либо свидетельств побочных эффектов, вызванных приёмом витамина D, ранее здоровыми людьми (Martineau et al., 2017). Дозы вплоть до 10000 IU/день признаны безопасными, хотя и существенно избыточными. 1000-2000 IU/день достаточно для достижения оптимального эффекта на костную ткань и иммунитет. Тем не менее в случае таких заболеваний как туберкулёз и саркоидоз нужно быть особенно осторожным, так как поступление витамина D извне может привести к гиперкальциемии.

2. 1000-2000 IU/день достаточно для поддержания здоровья иммунной системы. Отсутствует необходимость в «ударных» дозах, которые только увеличивают риск побочных эффектов. Для повышения иммунитета достаточно небольших ежедневных доз.

3. По возможности необходимо измерять уровень 25-OHD в сыворотке пациентов и применять добавки только в случае, когда этот показатель ниже 50 нмоль/л. Это защитит костную ткань и будет достаточно для повышения иммунитета к ОРЗ.Указанный порог, позволяет сократить издержки, предоставив добавку только пациентам, нуждающемся в дополнительном витамине D, что позволит поддержать здоровье их костной ткани в соответствии с современными клиническими рекомендациями.

4. Нужно помнить, что благотворный эффект не будет ярко выраженным и может проявиться только через несколько месяцев. Тем не менее, учитывая постоянство проблемы ОРЗ и особенно сложившуюся эпидемиологическую ситуацию с Covid-19, обогащение рациона небольшим количеством витамина D может иметь положительный эффект и точно не сделает хуже. Группа риска (например, темнокожие, пожилые, люди с хроническими заболеваниями и ожирением) должны иметь приоритет в получении витамина D.

Исследования в области взаимодействия витамина D и Covid-19 активно продолжаются и в настоящий момент уже проходит несколько клинических испытаний. Таким образом, с появлением новых данных вышеприведенные рекомендации могут претерпеть изменения. Пока же, опираясь на большой объём информации о безопасности невысоких доз (1000-2000 IU/день) витамина D, им можно следовать, что хорошо согласуется со старым медицинским принципом: primumnonnocere(прежде всего - не навреди) и в то же время может помочь избежать определенного количество случаев ОРЗ и, возможно, также Covid-19.

ССЫЛКИ

Banerjee, A., Nasir, J.A., Budylowski, P., Yip, L., Aftanas, P., Christie, N., Ghalami, A., Baid, K., Raphenya, A.R., Hirota, J.A., Miller, M.S., Mcgeer, A.J., Ostrowski, M., Kozak, R.A., Mcarthur, A.G., Mossman, K., and Mubareka, S. (2020). Isolation, Sequence, Infectivity, and Replication Kinetics of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2. Emerg Infect Dis 26.

Bergman, P., Lindh, A.U., Bjorkhem-Bergman, L., and Lindh, J.D. (2013). Vitamin D and Respiratory Tract Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One 8, e65835.

Bergman, P., Norlin, A.C., Hansen, S., Rekha, R.S., Agerberth, B., Bjorkhem-Bergman, L., Ekstrom, L., Lindh, J.D., and Andersson, J. (2012). Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections: a randomised and double-blind intervention study. BMJ Open 2.

Bernard, J.J., Gallo, R.L., and Krutmann, J. (2019). Photoimmunology: how ultraviolet radiation affects the immune system. Nat Rev Immunol 19, 688-701.

D’avolio, A., Avataneo, V., Manca, A., Cusato, J., De Nicolo, A., Lucchini, R., Keller, F., and Cantu, M. (2020). 25-Hydroxyvitamin D Concentrations Are Lower in Patients with Positive PCR for SARS-CoV-2. Nutrients 12.

Fasano, A., Cereda, E., Barichella, M., Cassani, E., Ferri, V., Zecchinelli, A.L., and Pezzoli, G. (2020). COVID-19 in Parkinson's Disease Patients Living in Lombardy, Italy. Mov Disord.

Hewison, M. (2011). Antibacterial effects of vitamin D. Nat Rev Endocrinol 7, 337-345.

Holick, M.F. (2007). Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357, 266-281.

Hypponen, E., and Power, C. (2007). Hypovitaminosis D in British adults at age 45 y: nationwide cohort study of dietary and lifestyle predictors. Am J Clin Nutr 85, 860-868.

Martineau, A.R., Jolliffe, D.A., Hooper, R.L., Greenberg, L., Aloia, J.F., Bergman, P., Dubnov-Raz, G., Esposito, S., Ganmaa, D., Ginde, A.A., Goodall, E.C., Grant, C.C., Griffiths, C.J., Janssens, W., Laaksi, I., Manaseki-Holland, S., Mauger, D., Murdoch, D.R., Neale, R., Rees, J.R., Simpson, S., Jr., Stelmach, I., Kumar, G.T., Urashima, M., and Camargo, C.A., Jr. (2017). Vitamin D supplementation to prevent acute respiratory tract infections: systematic review and meta-analysis of individual participant data. BMJ 356, i6583.

Meltzer, D.O., Best, T.J., Zhang, H., Vokes, T., Arora, V., and Solway, J. (2020). Association of Vitamin D Deficiency and Treatment with COVID-19 Incidence. medRxiv.

Murdoch, D.R., Slow, S., Chambers, S.T., Jennings, L.C., Stewart, A.W., Priest, P.C., Florkowski, C.M., Livesey, J.H., Camargo, C.A., and Scragg, R. (2012). Effect of vitamin D3 supplementation on upper respiratory tract infections in healthy adults: the VIDARIS randomized controlled trial. JAMA 308, 1333-1339.

Rhodes, J.S., ; S. Laird, E.; Griffin, G.; Kenny, Ra. (2020). Perspective: Vitamin D Deficiency and COVID-19 Severity - Plausibly Linked by Latitude, Ethnicity, Impacts on Cytokines, ACE2, and Thrombosis (R1) J Intern Med 2020 Jul 2. doi: 10.1111/joim.13149.Online ahead of print.