Вертикальная передача COVID-19 и поражение почек у новорожденных от инфицированных матерей

Оригинал: sciencedirect.com

Автор: Zheng He et al.

Опубликовано: 09 декабря 2020, International Journal of Antimicrobial Agents

Перевод: Полина Якушева, Фонд "Не напрасно!"

Редакция: Дмитрий Сергеев, Научный центр неврологии

Основные тезисы:

• Коронавирусное заболевание, вызванная вирусом SARS-CoV-2, переросло в глобальную пандемию.
• Были изучены клинические характеристики 22 младенцев, рожденных от матерей, перенесших COVID-19 во время беременности.
• COVID-19 в 3-м триместре беременности может вызывать поражение почек у плода.
• SARS-CoV-2 может передаваться с помощью вертикального механизма.
• Данное исследование обеспечивает теоретическую основу для ранней диагностики токсичности для развивающегося плода в случае, если мать инфицирована COVID-19.

Аннотация

Цель. Несмотря на то, что распространенность коронавирусного заболевания достигло уровня пандемии, вопрос о его опасности для новорожденных остается спорным. Это исследование направлено на изучение вертикальной передачи вируса от матери к ребенку и его токсичности для развивающегося плода.

Методы. У 22 младенцев, рожденных в больнице Тунцзы от матерей с подтвержденной пневмонией, вызванной COVID-19, была собрана полная клиническая информация.

Результаты. Средняя масса тела 22 новорожденных (16 мальчиков и 6 девочек) при рождении составлял 2980 г., а средний гестационный возраст — 37 недель и 3 дня. У трех младенцев масса тела при рождении была ниже 2500 г, гестационный возраст всех трех новорожденных с низкой массой тела при рождении был менее 36 недель. У трех новорожденных с помощью компьютерной томографии были выявлены незначительные изменения легких инфекционной природы. Кроме того, у трех новорожденных был повышен уровень антител класса IgM к SARS-CoV-2, а у 11 новорожденных (52,4%) были обнаружены антитела класса IgG. Следует отметить, что у всех новорожденных были повышены уровни цистатина С и β2-микроглобулина. У 5 из 21 младенцев отмечался лейкоцитоз, а у 11 новорожденных наблюдалось увеличение количества нейтрофилов. Кроме того, у 18 новорожденных был повышен уровень аспартатаминотрансферазы, и у 19 новорожденных — гамма-глутамилтрансферазы. У всех новорожденных был повышен уровень общего билирубина, и у 20 из 22 новорожденных был снижен уровень сывороточного альбумина.

Выводы. В этом исследовании впервые было обнаружено, что COVID-19 в 3-м триместре беременности может вызывать повреждение почек у плода, на что указывает повышение уровня цистатина С и β2-микроглобулина у всех новорожденных. Более того, существует вероятность передачи SARS-CoV-2 от матери к плоду.

Что было известно о вертикальной передаче COVID-19 на момент написания материала?

В исследовании у девяти беременных женщин с инфекцией COVID-19, опубликованном в The Lancet, не было обнаружено доказательств вертикальной передачи инфекции [5]. В работе Wu et al. [6] сообщалось, что клинические характеристики беременных пациенток с COVID-19 не отличаются от небеременных женщин.

В ряде исследованией в настоящее время изучается вопрос вертикальной передачи SARS-CoV-2 от матери к ребенку, однако убедительных выводов сделано не было. Например, в опубликованном в JAMA [7] описании случая возможность вертикальной передачи предполагалась на основании наличия антител. В работе Baud et al. [8] сообщалось о связанном с плацентарной инфекцией SARS-CoV-2 выкидыше во втором триместре у беременной с инфекцией COVID-19. Хотя в этом случае вируса у плода обнаружено не было, авторы предполагают, что вертикальная передача SARS-CoV-2 требует дальнейшего исследования. В одном исследовании сообщается, что в плацентах матерей с COVID-19 отмечается повышенная распространенность материнской сосудистой мальперфузии, паттерна повреждения плаценты, связанного с неблагоприятными перинатальными исходами [9]. В работе Penfield et al. было продемонстрировано наличие РНК SARS-CoV-2 в образцах плаценты или оболочек плода у беременных с COVID-19, что подняло вопрос о вероятности заражения вирусом во время родов[10]. Kimberlin et al. считают, что для подтверждения возможности вертикальной передачи SARS-CoV-2 необходимы более убедительные доказательства и для этого требуются дополнительные исследования [11]. Однако Zeng et al. [12] обнаружили, что у 3 из 33 младенцев (9%), рожденных от матерей с COVID-19, имел место положительный ПЦР-тест на SARS-CoV-2, и источником заражения в этом случае, вероятнее всего, была мать.

Каковы были клинические характеристики новорожденных от SARS-CoV-2-позитивных матерей в данном исследовании?

Клинические характеристики и соответствующие показатели 22 новорожденных (16 мальчиков и 6 девочек) приведены в таблице 1. Средняя масса тела при рождении составляла 2980 г. Только у трех младенцев масса тела при рождении была ниже 2500 г ( 13,6%). В соответствии со статистическими критериями только у одного из плодов (плод 7) показатели соответствовали задержке внутриутробного развития. У всех трех новорожденных с низкой массой тела гестационный возраст был менее 36 недель (35 недель и 2 дня, 31 неделя, 28 недель и 5 дней, соответственно), а средний гестационный возраст составлял 37 недель и 3 дня. Средний гестационный возраст на момент заражения беременной матери составил 35 недель и 5 дней, что означает, что беременные женщины родили в течение двух недель после установления диагноза COVID-19. У всех 22 новорожденных оценка по шкале Апгар через 1 минуту составляла 8–9 баллов (кроме плода 7 - оценка по шкале Апгар 7), через 5 минут - 9-10 баллов (кроме плода 7 - оценка по шкале Апгар 8). Случаев гибели плода, неонатальной смерти или неонатальной асфиксии в исследовании зарегистрировано не было. Средняя продолжительность госпитализации новорожденных составила 20,05 дня (от 2 до 55 дней). Поскольку у этих новорожденных был высокий риск заражения SARS-CoV-2, то у них проводился анализ кала, мочи, крови, желудочного сока и материала, полученного при мазке из ротоглотки на РНК SARS-CoV-2. К счастью, у протестированных новорожденных не обнажилось РНК SARS-CoV-2. У троих новорожденных по данным компьютерной томографии были обнаружены незначительные изменения легких инфекционной природы. Эти изменения могут быть связаны с COVID-19 или представлять собой неспецифические очаги, развившиеся вследствие других причин, таких как задержка резорбции околоплодных вод и т. д.

Последние исследования предполагают [15], что инфекция, вызванная SARS-CoV-2 у женщин на поздних сроках беременности не приводит к неблагоприятным исходам у новорожденных, т.е. не является причиной асфиксии и не сопровождается наличием положительного результата теста на РНК SARS-CoV-2 в мазке из ротоглотки, околоплодных водах и пуповинной крови.

Каковы были лабораторные отклонения у новорожденных от SARS-CoV-2-позитивных матерей в данном исследовании?

Были получены лабораторные показатели 22 новорожденных. Как показано в таблице 2, средний уровень сердечного тропонина I (cTnI) у младенцев составил 21,85 нг/мл, (от 3,1 до 115 нг/мл), а средний уровень мозгового натрийуретического пептида NT-pro BNP - 4833,6 нг/мл (от 611 до 22119 нг/мл). По данным общего анализа крови, у 5 из 21 новорожденного отмечался лейкоцитоз, у 11 было повышено количество нейтрофилов у 6 было снижено количество лимфоцитов и у 7 — повышено количество тромбоцитов. Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) отмечалось у 18 из 22 новорожденных, гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТ) — у 19 из 22 новорожденных. У всех новорожденных был повышен уровень общего билирубина, у 20 из 22 - снижен уровень сывороточного альбумина, и у 14 из 22 - повышен уровень С-реактивного белка (СРБ). У всех новорожденных были повышены уровни цистатина С и β2-микроглобулина.

О чем могут свидетельствовать эти лабораторные показатели?

В некоторых исследованиях было показано, что у пациентов с COVID-19 отмечается повышенный уровень ГГТ [22,23]. По данным мета-анализа 128 исследований было показано, что при COVID-19 наиболее частым нарушением функции печени является гипоальбуминемия, за которой следуют изменения уровня ГГТ [24]. В данном исследовании уровень ГГТ был повышен у 19 из 22 новорожденных. Эти результаты указывают на возможность повреждения печени. В то же время, у части новорожденных отмечалась гипербилирубинемия, что не позволяет исключить физиологическую желтуху.

Использование в качестве потенциального биомаркера функции почек новорожденных уровней цистатина С и β2-микроглобулина значительно улучшило оценку риска смерти и почечной недостаточности в различных популяциях [25,26] Повышение уровня цистатина С происходит до повышения уровня креатинина в сыворотке. В некоторых исследованиях у детей было показано, что уровень цистатина С позволяет более точно оценить функцию почек у новорожденных [27,28] и является более подходящим биомаркером для оценки скорости клубочковой фильтрации у недоношенных детей [29]. По данным Bokenkamp et al, концентрации цистатина С и β2-микроглобулина в сыворотке плода могут быть полезными предикторами функции почек в постанатальном периоде [30]. Стоит отметить, что уровень цистатина С и β2-микроглобулина был повышен у всех новорожденных, чего не отмечалось в предыдущих исследованиях. Приведенные выше результаты предполагают, что подтвержденное COVID-19 у матери может привести к поражению почек плода.

Присутствовали ли антитела к SARS-CoV-2 у новорожденных от SARS-CoV-2-позитивных матерей в данном исследовании?

В отношении антител к SARS-CoV-2 у новорожденных, только у трех новорожденных (плоды 1, 2 и 16) отмечалось повышение уровня антител класса IgM, однако антитела класса IgG к SARS-CoV-2 были выявлены у 52,4% новорожденных (включая плоды 1, 2 и 16). Плод 1 родился путем кесарева сечения и был госпитализирован на 16 дней. У плода не было каких-либо других симптомов, и он не получал лекарственных препаратов. Уровень антител класса IgM в пуповинной крови и крови плода составлял 184,32 и 48,93 ОЕ/мл соответственно. Период между инфицированием матери и рождением плода 1 составил 41 день. Симптомы матери включали в себя повышение температуры (максимальная температура тела - 39°C), кашель, повышенную утомляемость, тошноту и рвоту с диареей. Мать была госпитализирована за 32 дня до родов и получала симптоматическое поддерживающее лечение, такое как ингаляционная терапия кислородом, профилактика инфекции и содействие созреванию легких плода. За 14 дней до родов выраженность всех симптомов у беременной значительно уменьшилась. Плод 2 родился путем кесарева сечения и был госпитализирован на 18 дней. У плода не было каких-либо других симптомов, и он не получал лекарственных препаратов. Уровень антител IgM в крови плода составил 15,75 ОЕ/мл. У матери была диагностирована инфекция COVID-19 при компьютерной томографии непосредственно перед родами, и у нее не было каких-либо симптомов. Плод 16 родился путем кесарева сечения и был госпитализирован на 16 дней. У плода не было каких-либо других симптомов, и он не получал лекарственных препаратов. Уровень антител класс IgM в крови плода составил 22,8 ОЕ/мл. Задержка между инфицированием матери и родами составила 14 дней, и у матери не было каких-либо симптомов.

Какие выводы делают авторы о вертикальной передаче COVID-19 на основании полученных ими данных?

В ряде других исследований было показано, что передача вируса от матери ребенку маловероятна; в основном этот вывод основывался на том, что SARS-CoV-2 не был обнаружен у новорожденных [16], [17], [18]. Однако эти исследования не могут считаться адекватными из-за небольшого размера выборки и того, что в них оценивалось только наличие РНК SARS-CoV-2. В этом когортном исследовании тест на РНК SARS-CoV-2 у всех новорожденных был отрицательным, что соответствует данным предыдущих исследований. Однако в этом исследовании также было обнаружено повышение уровня антител класса IgM к SARS-CoV-2 у 3 новорожденных и наличие антител класса IgG у 11 (52,4%) новорожденных при рождении. Как известно, выявление антител IgG у новорожденных не имеет надежной интерпретации, поскольку эти антитела могут передаваться от матери. Несмотря на то, что антитела класс IgM могут отражать иммунную реакцию плода, были описаны некоторые перекрестные реакции между антителами при COVID-19 и других заболеваниях. Недавние исследования показали, что имеют место перекрестные реакции между ревматоидным фактором и IgM к SARS-CoV-2, что приводит к ложноположительным результатам [19]. Более того, коэффициенты вариации для обнаружения IgM для одного теста и для разных тестов составили 10% и 12%, поэтому вероятность перекрестной реакции существует. Изменения плаценты могут способствовать проникновению через нее IgM. В исследовании Nakamura et al. у живородящих рыб было показано, что IgM переносился из материнских тканей к эмбрионам уникальным путем [20]. Ни у одного из новорожденных в этом исследовании не было получено положительного результата теста на РНК SARS-CoV2, поэтому повышенный уровень IgM к SARS-Cov2 у 3 новорожденных при рождении может свидетельствовать о весьма вероятной внутриутробной инфекции SARS-CoV-2. Интересно отметить, что тест на IgM в пуповинной крови одного из плодов (плода 1) был положительным (184,32 ОЕ/мл). Тест на антитела в пуповинной крови у остальных 21 плодов не проводился. Таким образом, мы предполагаем возможность передачи вируса от матери к плоду, что согласуется с выводами исследования Zeng et al. [12]