7 января 2021, 00:00

Тоцилизумаб у госпитализированных с пневмонией (вызванной COVID-19) пациентов

Тоцилизумаб у госпитализированных с пневмонией (вызванной COVID-19)  пациентов

Оригинальная публикация:Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia

Авторы: Carlos Salama, M.D., Jian Han, Ph.D., Linda Yau, Ph.D., William G. Reiss, Pharm.D

Опубликовано: The New England Journal of Medicine от 07.01.2021

Перевод: Наталия Шахгильдян, Фонд медицинских решений «Не напрасно​»

Редактура: Наталья Рожкова, Фонд медицинских решений «Не напрасно​»

Резюме

Пневмония, вызванная COVID-19, часто связана с развитием гипервоспалительных реакций. Несмотря на непропорциональную заболеваемость COVID-19 среди недостаточно обслуживаемых популяций и расовых и этнических меньшинств, безопасность и эффективность применения тоцилизумаба — моноклонального антитела к рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) — у пациентов из данных популяций, госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID-19, остаются недостаточно изученными.

Методы

Пациенты, госпитализированные с пневмонией, вызванной COVID-19, которым не проводилась искусственная вентиляция легких (ИВЛ), были рандомизированы в группу стандартной терапии плюс одна или две дозы тоцилизумаба (8 мг на кг внутривенно) или плацебо в соотношении 2:1. Приоритет при выборе лечебного учреждения отдавался клиникам с большим количеством пациентов группы высокого риска и представителей меньшинств. Первичным исходом являлось начало ИВЛ или летальность к 28 дню.

Результаты

Всего 389 пациентов прошли рандомизацию. В популяцию, предназначенную для модифицированного анализа в соответствии с назначенным лечением, вошли 249 пациентов в группе тоцилизумаба и 128 пациентов в группе плацебо; из них 56 % имели испано/латиноамериканское происхождение, 14,9 % являлись представителями негроидной расы, 12,7 % американские индейцы или коренные жители Аляски, 12,7 % белые не латиноамериканцы, 3,7 % составляли представители других неуточненных рас или этнических групп. Совокупный процент пациентов, получавших ИВЛ или умерших к 28 дню, составил 12 % (95 % доверительный интервал [ДИ], 8,5-16,9 в группе тоцилизумаба и 19,3 % (95 % ДИ 13,3-27,4) в группе плацебо (отношение рисков для ИВЛ или смерти, 0,56; 95 % ДИ 0,33-0,97; Р=0,04 по логранговому критерию). Уровень показатели неудачи лечения, которая оценивалась с помощью анализа времени до события, был ниже в группе тоцилизумаба по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,55; 95 % доверительный интервал 0,33-0,93). Летальность от любых причин к 28 дню наступила у 10,4 % пациентов в группе тоцилизумаба и у 8,6 % пациентов в группе плацебо (взвешенная разница 2,0 процентных пункта; 95 % ДИ -5,2 до 7,8). В группе безопасности серьезные побочные эффекты были зарегистрированы у 38 из 250 пациентов (15,2 %) в группе тоцилизумаба и у 25 из 127 пациентов (19,7 %) в группе плацебо.

Выводы

У пациентов, госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID-19, которые не получали ИВЛ, тоцилизумаб снижал риск прогрессирования и развития комбинированного исхода: перехода на ИВЛ или смерти, однако не приводил к увеличению выживаемости. Побочных эффектов выявлено не было.

Обсуждение

В нашем исследовании третьей (III) фазы применения тоцилизумаба у пациентов, госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID-19, которые не получали ИВЛ, особый упор был сделан на включение пациентов из групп высокого риска и представителей расовых и этнических меньшинств. Среди этих групп наблюдается непропорциональная заболеваемость COVID-19 и их представители часто недостаточно представлены в клинических исследованиях [11-20]. В целом, более 25 % пациентов были старше 65 лет, более 75 % имели как минимум одно сопутствующее заболевание и более 80 % являлись представителями расовых или этнических меньшинств.

Согласно полученным данным, риск прогрессирования и перехода на ИВЛ или наступления смерти к 28 дню был значительно ниже у пациентов, которые получали тоцилизумаб плюс стандартную терапию по сравнению с теми, кто получал плацебо и стандартную терапию. При оценке влияния на риск летальности от любой причины как вторичного исхода не было выявлено положительных эффектов. Согласно одной гипотезе, пациенты, у которых развилась необходимость в ИВЛ после терапии тоцилизумабом, составляют подгруппу с более тяжелым течением болезни и соответственно более высоким риском наступления смерти. В поддержку данной гипотезы выступает тот факт, что в группе плацебо умерло большее количество пациентов, не получавших ИВЛ, чем в группе тоцилизумаба. В настоящий момент ведутся исследования, более подробно изучающие данный вопрос. Медиана времени до выписки к 28 дню была на 1,5 дня меньше в группе тоцилизумаба, по сравнению с группой плацебо, однако присутствовало пересечение интервала.

Неравномерный уровень оказания медицинской помощи среди пациентов с COVID-19 является критической проблемой, так как появляется все больше новых исследований, описывающих диспропорциональное высокий уровень распространения COVID-19 среди представителей расовых и этнических меньшинств [11-19]. Роль расы и этнической группы как фактора, влияющего на клиническое течение COVID-19, является сложной и не до конца изученной. Социальные детерминанты здоровья, социоэкономические факторы, историческое и структурное неравенство могут вносить вклад, однако не позволяют полностью объяснить наблюдения, поэтому требуются дальнейшие исследования [14, 16, 19, 35]. Для того, чтобы напрямую подойти к решению проблемы диспропорционально высокого количества представителей расовых и этнических меньшинств среди больных COVID-19 и низкого их количества в клинических исследованиях [20], мы отдавали предпочтение тем лечебным учреждениям, которые обслуживали популяции меньшинств, при этом продолжая набор всех подходящих участников. В результате, 84 % пациентов, включенных в исследование, имели испано/латиноамериканское происхождение, являлись представителями негроидной расы, американскими индейцами или коренными жителями Аляски. Несмотря на то, что наш анализ носил предварительно исследовательский характер, первичные исходы эффективности в зависимости от расы или этнической группы были сходны с исходами общей популяции пациентов.

Предупреждение прогрессирования и перехода на ИВЛ, который несет значительные риски ухудшения прогноза и снижения доступности ресурсов здравоохранения, обладает критической важностью для потенциальных терапевтических подходов к COVID-19. В обсервационном исследовании, включающем 10021 пациента, госпитализированных с COVID-19, 17 % проводилась ИВЛ и внутрибольничная смертность была выше среди этих пациентов по сравнению с теми, кому ИВЛ не проводилась (53 % против 16 %) [8]. Помимо клинических показаний, ключевым фактором, который определяет то, получит пациент ИВЛ или нет, является доступность ресурсов. Критическая нехватка вентиляторов во всем мире в период пандемии только усилила необходимость разработки таких терапевтических подходов, которые смогли бы помочь сохранить этот ограниченный ресурс [36]. Особенно эта проблема актуальна для африканских стран [37]. Снижение доли пациентов, которым необходима ИВЛ, может помочь снизить нагрузки на отделения реанимации и затраты на системы здравоохранения, а также обеспечить доступность специализированных вентиляторов для пациентов в наиболее тяжелом состоянии [38].

Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19 была исследована в других рандомизированных исследованиях. Рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование COVACTA [31] и исследование BACC Bay Tocilizumab [34] включали пациентов с другим уровнем тяжести COVID-19 при поступлении в отличии от исследования EMPACTA. В исследование COVACTA были включены пациенты начиная от тех, у кого была только умеренная гипоксия, заканчивая теми, кому требовалось проведение ИВЛ, в то время как в исследование EMPACTA включались пациенты, которые не нуждались в ИВЛ при поступлении и у которых болезнь была на более ранней стадии [31]. В исследование BACC Bay Tocilizumab также включались пациенты, которым не проводилась ИВЛ при поступлении. Однако 96 % пациентов относились ко второй и третьей категориям тяжести из семи возможных, в то время как в исследовании EMPACTA, 26,5 % пациентов относились к четвертой категории по данной шкале [34].

По сравнению с пациентами в COVACTA, в исследованиях BACC Bay Tocilizumab, RCT-TCZ-COVID19 и CORIMUNO-TOCI-1 [31-34] более 50 % пациентов в исследовании EMPACTA получали глюкокортикоиды или противовирусные препараты; эти лекарственные средства стали основой стандартной терапии COVID-19 [39]. Несмотря на то, что не все пациенты получали эти препараты, а некоторые получали неполный курс лечения, наши результаты отражают применение наиболее актуальной стандартной терапии, особенно с учетом того, что ремдесивир был одобрен в США. Применение глюкокортикостероидов и противовирусных препаратов было относительно равномерно распределено в обеих группах, и результаты нашего исследования показали наличие дополнительных положительных клинических эффектов при добавлении тоцилизумаба (снижение частоты прогрессирования и потребности в ИВЛ). В исследовании COVACTA, медиана времени до выписки из больницы составила 20 дней в группе тоцилизумаба и 28 дней в группе плацебо, в то время как в исследовании EMPACTA, медиана составляла 6 и 7,5 дней, соответственно [31]. По сравнению с исследованием EMPACTA, пациенты в COVACTA находились в более тяжелом состоянии или имели различные сопутствующие заболевания при поступлении; в этих исследованиях различались доли пациентов, получающих сопутствующую терапию, а также стандарты терапии улучшились с момента проведения COVACTA.

Критерии одного из двух исходов эффективности — выживание без инвазивной или неинвазивной механической вентиляции к 14 дню — были выполнены в CORIMUNO-TOCI-1, но летальность к 28 дню не имела значимых отличий в группах тоцилизумаба и плацебо [33]. В исследованиях COVACTA, BACC Bay Tocilizumab, and RCT-TCZ-COVID-19 критерии исходов эффективности не были выполнены, и применение тоцилизумаба не было ассоциировано со снижением риска летальности к 28 дню как в COVACTA, так и в BACC Bay Tocilizumab [31, 32, 34]. В нашем исследовании также не было показано значительных отличий уровня летальности между двумя группами.

Согласно полученным данным, можно сделать вывод о том, что наибольший эффект от применения тоцилизумаба наблюдается у пациентов в среднетяжелом или тяжелом состоянии (пациенты, у которых уже развилась гипоксия, однако пока нет потребности в ИВЛ), а также то, что тоцилизумаб может усиливать положительные эффекты противовирусных препаратов и глюкокортикостероидов. В нашем исследовании, 55,4 % пациентов в группе тоцилизумаба и 67,2 % в группе плацебо получали дексаметазон, и больше положительных эффектов наблюдалось у пациентов, получавших дополнительно тоцилизумаб, чем плацебо. В настоящий момент все еще идут исследования, изучающие подгруппы пациентов, у которых применение иммуномодулирующей терапии будет наиболее эффективно.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о том, что тоцилизумаб в сочетании со стандартной терапией более эффективно снижает риск наступления сочетанного исхода (потребность в ИВЛ или летальность) по сравнению с плацебо в сочетании со стандартной терапией у пациентов госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID-19, которые не нуждались в ИВЛ. Однако применение тоцилизумаба не привело к снижению летальности от любой причины. Такой эффект терапии тоцилизумабом в нашем исследовании описывается для группы пациентов, в которую входят представители недостаточно обслуживаемых популяций, которые часто недостаточно представлены в клинических исследованиях. Результаты первичного анализа по расе или этнической группе были сходны с данными, полученными при общем модифицированном анализе популяции  в соответствии с назначенным лечением.