Тестирование на наличие антител для определения текущей и перенесенной SARS-CoV-2 инфекции: систематический обзор

Оригинал: cochranelibrary.com

Автор: Deeks JJ et al.

Опубликовано: Cochrane — последнее обновление 25.06.2020

Перевод: Константин Сергеев, Фонд профилактики рака

Актуальность обзора

Распространение SARS-CoV-2, приведшее к пандемии COVID-19, подняло ряд значимых проблем в диагностике инфекции. Доступно несколько диагностических методов для определения текущей инфекции, исключения наличия инфекции, выявления тех, кто нуждается в расширении оказания медицинской помощи, а также для определения перенесенной инфекции и иммунного ответа. Серологическое тестирование, выявляющее наличие антител к SARS-CoV-2, направлено на определение перенесенной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, и может помочь в подтверждении наличия текущей инфекции.

Цели обзора

Оценить диагностическую точность тестов на наличие антител, чтобы определить, инфицирован ли человек, находящийся в обществе или которому оказывается первичная или вторичная медико-санитарная помощь, SARS-CoV-2 или же ранее был инфицирован SARS-CoV-2, а также точность тестов на антитела для использования в исследованиях распространенности.

Методы поиска

Проведен поиск информации в Кокрановском регистре исследований COVID-19 и в базе данных по COVID-19 Бернского университета, которые ежедневно пополняются статьями из PubMed и Embase, а также препринтами из medRxiv и bioRxiv. Кроме того, изучены архивы публикаций о COVID-19. При поиске информации учитывались разные языки публикаций. Обзор включает данные, опубликованные до 27 апреля 2020 года.

Критерии включения

Проведен обзор различных исследований точности тестов на наличие антител (включая тесты, основанные на иммуноферментном анализе, иммунохемилюминесцентном анализе и ИФА с тест-полосками) у людей с предполагаемой текущей или перенесенной SARS‐CoV‐2 инфекцией, или где тесты были использованы для скрининга инфекции. Также были включены исследования лиц с наличием SARS‐CoV‐2 инфекции и без нее. Учитывались и все эталонные стандарты определения наличия или отсутствия SARS-CoV-2 (включая ПЦР с обратной транскрипцией и клинические критерии диагностики).

Сбор данных и анализ

Оценено возможное влияние систематических ошибок и применимость исследований, используя QUADAS‐2. Обработка данных проводилась с помощью таблицы сопряженности 2x2, затем были представлены чувствительность и специфичность для каждого вида антител (или комбинации антител) с использованием древовидной диаграммы с парными данными. Где уместно, данные объединяли, используя логистическую регрессию со случайными эффектами, с разделением по времени с момента появления симптомов. Имеющиеся данные разделены в таблицах по производителям тестов, а неопределенность в оценках чувствительности и специфичности оценивалась с использованием 95% доверительного интервала (ДИ).

Основные результаты

Включено 57 публикаций, сообщающих о 54 когортах исследований и размером выборки в 15 976 человек, из которых 8526 — случаи SARS-CoV-2 инфекции. Исследования проводились в Азии (n=38), Европе (n=15), США и Китае (n=1). Проанализированы данные использования 25 коммерческих тестов и большого числа тестов, созданных внутри учреждений, а также небольшая часть из 279 анализов на антитела, перечисленные фондом инновационной диагностики. Более половины (n=28) включенных исследований были доступны только в виде препринтов.

У нас были опасения по поводу риска систематических ошибок и применимости результатов. Распространенными проблемами были использование много-группового характера исследований (n=29), включение только случаев COVID-19 (n=19), отсутствие “ослепления” исследуемого диагностического теста (n=49) и референтного стандарта (n=29), разная верификация (n=22) и отсутствие ясности о количестве участников, характеристиках и исключениях из исследования (n=47). Большинство исследований (n=44) включали только лиц, госпитализированных из-за предполагаемого или подтвержденного COVID-19, но не проводилось исследований исключительно у бессимптомных участников. Две трети исследований (n=33) определяли случаи COVID-19 только на основании результатов ОТ-ПЦР, игнорируя возможность ложноотрицательных результатов диагностики с помощью ОТ-ПЦР. Были замечены свидетельства выборочной публикации результатов исследования путем умалчивания идентификационных характеристик тестов (n=5).

Мы наблюдали существенную разнородность чувствительности в определении антител IgA, IgM и IgG или их комбинаций, для результатов, собранных в разные периоды времени после появления симптомов (диапазон от 0% до 100% для всех целевых типов антител). Таким образом, основные результаты обзора основаны на данных 38 исследований, в которых результаты стратифицированы по времени с момента появления симптомов. Число лиц, еженедельно представляющих данные в рамках каждого исследования, невелико и обычно не основано на отслеживании одних и тех же групп пациентов с течением времени.

Общие результаты анализа для IgG, IgM, IgA, суммарных антител и IgG/IgM показали низкую чувствительность в течение первой недели с момента появления симптомов (у всех менее 30,1%), с увеличением на второй неделе и достигнув своих самых высоких значений на третьей неделе. Определение комбинации IgG/IgM обладало чувствительностью 30,1% (95% ДИ 21,4-40,7) в течение 1-7 дня с момента появления симптомов, 72,2% (95% ДИ 63,5-79,5) в течение 8-14 дней и 91,4% (95% ДИ 87,0-94,4) в период с 15 по 21 день. Оценки точности после трех недель с начала симптомов основаны на меньших размерах выборки и меньшем количестве исследований. В период с 21 по 35 день суммарная чувствительность к IgG/IgM составляла 96,0% (95% ДИ 90,6-98,3). На данный момент недостаточно исследований для оценки чувствительности тестов после 35 дней от появления симптомов. Суммарная специфичность (отраженная в 35 исследованиях) превысила 98% для всех изучаемых антител с разбросом ширины ДИ не более 2%. Ложноположительные результаты чаще встречались, когда COVID-19 предполагался и исключался, но значения были небольшими, и разница была в пределах ожидаемого диапазона.

Предполагая распространенность в 50%, что считается возможным для медицинских работников, имевших респираторные симптомы, мы ожидаем, что 43 (28-65) будут пропущены, а 7 (3-14) будут ложно положительными на 1000 человек, которым проводилось тестирование на IgG/IgM на 15-21 день после появления симптомов. При распространенности в 20%, являющейся вероятным значением оценки в условиях высокого риска, 17 (11-26) на 1000 протестированных людей будет пропущено, а 10 (5-22) будут ложноположительными. При более низкой распространенности в 5% —вероятном значении в национальных исследованиях — 4 (3-7) на 1000 протестированных будет пропущено, а 12 (6-27) будет ложноположительным.

Анализы показали небольшие различия в чувствительности между разными типами тестов, но методологические проблемы и небольшие объемы данных не позволяют сравнить тесты разных производителей.

Выводы

Чувствительность тестов, определяющих антитела, слишком низкая в течение первой недели с момента появления симптомов, чтобы они стали основой в диагностике COVID-19, но они все еще могут быть важны, дополняя другие виды тестов у лиц, с более поздним сообщением о симптомах, когда тесты с применением ОТ-ПЦР отрицательные или не были проведены. Анализы на наличие антител, вероятно, будут иметь важную роль для выявления перенесенной SARS-CoV-2 инфекции, если их использовать через 15 и более дней после появления симптомов. Тем не менее, продолжительность роста титра антител в настоящее время неизвестна, и мы обнаружили лишь малое количество данных, отражающих рост после 35 дней от появления симптомов. Поэтому мы не уверены в применимости этих тестов для исследований распространенности в целях управления общественным здравоохранением. Опасения по поводу высокого риска систематических ошибок и применимости тестов делают вероятным то, что точность тестов при использовании в оказании медицинском помощи будет ниже, чем сообщалось во, включенных в обзор, исследованиях. Чувствительность, в основном, оценивалась у госпитализированных пациентов, поэтому сохраняется неясность, способны ли тесты обнаружить более низкие уровни антител, вероятно наблюдаемые при более легком и бессимптомном течении COVID-19.

Моделирование, выполнение и сообщения о результатах исследований точности COVID-19 тестов требует значительного улучшения. В исследованиях должны сообщаться данные о чувствительности тестов с разделением по времени с момента появления симптомов. Следует включать в исследования COVID-19 подтвержденные случаи с отрицательной ОТ-ПЦР, также как и с положительным результатом ОТ-ПЦР, в соответствии с правилами определения случая инфекции Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Китайской национальной комиссией здравоохранения Китайской Народной Республики. Мы смогли получить данные только о небольшой части доступных тестов, и необходимо принять меры для обеспечения того, чтобы все результаты оценок различных тестов были доступны для общественности, предотвратив выборочные публикации результатов.

Мы планируем постоянные обновления данного систематического обзора.