7 мая 2020, 00:00

Связана ли вакцинация БЦЖ со снижением смертности от COVID-19?

Связана ли вакцинация БЦЖ со снижением смертности от COVID-19?

Оригинал: Is BCG vaccination causally related to reduced COVID‐19 mortality?

Автор: Masayuki Miyasaka

Опубликовано: EMBOpress 07.05.2020

Перевод: Константин Сергеев, Фонд Профилактики Рака

Продолжающаяся тяжёлая пандемия, вызванная SARS-CoV-2, привела к более чем 3,6 млн выявленных случаев COVID-19 и почти 260 тыс. случаев смерти во всем мире по состоянию на 6 мая 2020 года. Недавние данные показывают, что вакцинация БЦЖ коррелирует со снижением летальности вследствие COVID-19. Также, последние данные из общедоступных ресурсов указывают на то, что заболеваемость и общая смертность от COVID-19 тесно связаны с наличием или отсутствием национальных обязательных программ по вакцинации БЦЖ. Это отражается в том, что семь из восьми стран с очень низкой смертностью от COVID-19 (< 40 на миллион населения) придерживались программы обязательной вакцинации с использованием одного из 6 различных штаммов БЦЖ. Напротив, смертность от COVID-19 была заметно выше в странах, где вакцинация БЦЖ широко не применяется или проводится только в группах высокого риска. Смертность от COVID-19 была также выше в странах, где более 20 лет назад была прекращена широкая кампания по вакцинации БЦЖ, и в странах, где регулярно или временно использовался датский штамм БЦЖ. Возникает вопрос, есть ли причинно-следственная связь между вакцинацией БЦЖ и снижением смертности от COVID-19. Также, необходимо порояснить, почему разные штаммы БЦЖ могут быть по-разному связаны со смертностью.

БЦЖ (Бацилла Кальмета — Герена, BCG) — это живая (приготовленная из бычьей туберкулезной палочки, Mycobacterium bovis) аттенуированная вакцина против туберкулеза, которая вводится младенцам внутрикожно вскоре после рождения. Было показано, что, в дополнение к защите от туберкулеза, вакцинация БЦЖ оказывает гетерологичный иммунный эффект усиления защиты от немикобактериальных («посторонних») инфекций [4]. Основываясь на результатах клинических исследований и экспериментальных данных, БЦЖ предположительно стимулирует стойкие изменения в иммунной системе, приводя к усиленным противоинфекционным реакциям на уровне врожденного и адаптивного иммунитета [10]. Взаимодействуя с клетками врожденного иммунного ответа, БЦЖ индуцирует модификации гистонов и эпигенетическое репрограммирование в промоторных областях генов, кодирующих провоспалительные цитокины, такие как интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и фактор некроза опухоли (ФНО). Этот процесс был назван «тренированный иммунитет» [10].

Используемая в настоящее время вакцина БЦЖ была первоначально произведена в Институте Пастера в Париже в 1921 году. Впоследствии исходный штамм был распространен в лаборатории по всему миру и сохранялся путем серийного пассажа в каждой стране. Эти штаммы могут быть классифицированы как «ранние штаммы» и «поздние штаммы» в зависимости от времени распространения. Примечательно, что штаммы БЦЖ, которые, по-видимому, связаны с более низкой смертностью от COVID-19 (например, Японский БЦЖ и Российский БЦЖ), являются ранними штаммами, тогда как датский штамм БЦЖ, который, по-видимому, обеспечивает меньшую защиту от COVID-19, является поздним штаммом.

Хотя в одном исследовании отражено, что ранние и поздние штаммы БЦЖ обладают сопоставимыми способностями вызывать реакцию гиперчувствительности замедленного типа в ответ на применение туберкулина (Ladefoged et al, 1976), последующие исследования показали, что эти штаммы отличаются генетически и фенотипически. Во-первых, методом ДНК-фингерпринтинга показано, что поздние штаммы, такие как датский БЦЖ, развились от ранних штаммов в результате генетических мутаций (Behr & Small, 1999). Другое исследование показало, что, вероятно, из-за этих мутаций поздние штаммы потеряли способность экспрессировать гены нескольких мембранных белков, включая MPB64, MPB70 и MPB83. Более того, липиды клеточной стенкой, включая метоксимиколевую кислоту, у поздних штаммов отсутствуют, в то время как димикоцерозат фтиоцерола (PDIM) и фенольные гликолипиды (PGL) сохраняются [2, 7]. Другое исследование показало, что ранние штаммы (японский БЦЖ и российский БЦЖ) имеют намного более высокое общее число бактерий, чем поздние штаммы (Технический отчет ВОЗ, 1979 г.), что повышает вероятность того, что ранние штаммы могут быть насыщеннее поздних штаммов субстанциями, способными стимулировать иммунные реакции, связанные с «тренированным иммунитетом».

Два исследования оценивали способность японской и датской БЦЖ индуцировать секрецию цитокинов лимфоцитами периферической крови. Одно из них, проведенное в Африке, показало, что японский штамм БЦЖ сильнее индуцировал пролиферацию CD4+ и CD8+ T-лимфоцитов, секрецию цитокинов T-хелперов 1 (интерферон-γ, ФНО-а и ИЛ-2) и более низкую секрецию цитокинов Т-хелперов 2 (ИЛ-4) по сравнению с датским БЦЖ [3]. Другое исследование, проведенное в Мексике, показало, что японский штамм БЦЖ индуцировал секрецию мононуклеарами периферической крови ИЛ-1-а, ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-24, полученных от вакцинированных детей, в большем количестве, по сравнению с датским БЦЖ [13]. Эти результаты свидетельствуют о том, что японский штамм БЦЖ более эффективен в индукции секреции нескольких типов провоспалительных цитокинов, чем датский штамм БЦЖ.

Пока точный механизм действия остается неясным, описанные результаты исследований позволяют предполагать, что конкретные штаммы БЦЖ (японский БЦЖ), могут эффективно индуцировать иммунный ответ не только против M. tuberculosis, но и против «постороних» патогенов. Таким образом, можно предположить, что конкретный штамм БЦЖ может преимущественно воздействовать на иммунную систему таким образом, чтобы значительно снизить заболеваемость/смертность, связанные с определенными вирусными инфекциями. Однако данные финских и австралийских исследований, по-видимому, противоречат гипотезе о том, что ранние штаммы БЦЖ обеспечивают устойчивость от заболеваемости/смертности вследствие COVID-19. Эти страны прекратили свои универсальные программы вакцинации БЦЖ несколько лет назад (в 2006 году в Финляндии и в середине 1980-х годов в Австралии), однако они показывают низкую смертность от COVID-19 в пересчете на миллион населения по сравнению со странами с текущей программой вакцинации БЦЖ. Таким образом, вакцинация БЦЖ, если она способствует снижению смертности от COVID-19, явно не является единственным фактором. Двумя важными отличительными чертами, общими для Финляндии и Австралии, являются их достойные системы здравоохранения и низкая плотность населения (позволяет применять меры социального дистанцирования более эффективно, чем в густонаселенных странах).

Все вышеперечисленные исследования носят наблюдательный характер, и причинно-следственная связь между вакцинацией БЦЖ и уменьшением числа тяжелых и/или смертельных случаев COVID-19 пока не установлена. В то время как некоторые страны начали клинические исследования, чтобы определить, может ли вакцинация БЦЖ защитить работников здравоохранения от SARS-CoV-2 (различные клинические испытания уже со сформированной выборкой и еще в процессе формирования; в общей сложности более 10 000 участников — коды исследований на сайте ClinicalTrials.gov — NCT04369794, NCT04350931, NCT04362124, NCT04348370, NCT04327206, NCT04347876 , NCT04328441), небольшие клинические испытания с ограниченным числом участников вряд ли дадут четкий ответ. Это связано с тем, что, вероятно, менее 10 из 1000 человек инфицируются SARS-CoV-2 даже в таких эпидемиологически неблагополучных странах, как Испания, Италия и Франция (с частотой 5285, 3485 и 2584 случаев инфицирования на миллион населения соответственно, под данным на 4 марта 2020 г.). Поэтому такие исследования вряд ли смогут зафиксировать определенный эффект от вакцинации БЦЖ. Испытания с намеренным инфицированием добровольцев — еще одна возможность, но этические проблемы запрещают многие из них. Взамен же предлагается применять эксперименты на хорьках, учитывая их чувствительность к инфекции SARS-CoV-2 [5].

Ссылки на источники:

  1. Behr MA & Small PM (1999) A historical and molecular phylogeny of BCG strains, Vaccine, 17:915, 1999.
  2. Chen JM, Islam ST, Ren H, Liu J (2007) Differential productions of lipid virulence factors among BCG vaccine strains and implications on BCG safety, Vaccine, 25:8114-8122 3 - Davids V, Hanekom WA, Mansoor N, Gamieldien H, Sebastian JG, Hawkridge A, Hussey GD, Hughes EJ, Soler J, Murray RA, Ress SR, Kaplan G (2006) The effect of Bacille Calmette-Guérin vaccine strain and route of administration on induced immune responses in vaccinated infants, J Infect Dis, 193:531-536
  3. Hirve S Bavdekar A, Juvekar S, Benn CS, Nielsen J, Araby P (2012) Non-specific and sex-differential effects of vaccinations on child survival in rural western India”, Vaccine, 30:7300-7308.
  4. Kim Y-I, Kim S-G, Kim S-M, Kim E-H, Park S-J, Yu K-M, Chang J-H, Kim EJ, Lee S, Casel MAB, Um J, Song M-S, Jeong HW, Lai VD, Kim Y, Chin BS, Park J-S, Chung K-H, Foo S-S, Poo H, Mo I-P, Lee O-J, Webbu RJ, Jung JU, Choi YK (2020) Infection and rapid transmission of SARS-CoV-2 in ferrets. Cell Host Microbe, 27: S1931-3128(20)30187-6.
  5. Ladefoged A, Bunch-Christensen K, Guld J (1976) Tuberculin sensitivity in guinea-pigs after vaccination with varying doses of BCG of 12 different strains, Bull World Health Organ, 53:435-443
  6. Liu J, Tran V, Leung AS, Alexander DC, Zhu B (2009) BCG vaccines. Their mechanisms of attenuation and impact on safety and protective efficacy. Hum Vaccines 5:2, 70-78.
  7. Miller A, Reandelar MJ, Fasciglione K, Roumenova V, Li Y, Otazu GH Correlation between universal BCG vaccination policy and reduced morbidity and mortality for COVID-19: an epidemiological study, medRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.03.24.20042937
  8. Mulder RJM, Ochando J, Joosten LAB, Fayad ZA, Netea MG (2019) Therapeutic targeting of trained immunity”, Nat Rev Drug Discov, 18:553-566
  9. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, Joosten LAB, van der Meer JWM, Mhlanga MM, Mulder WJM, Riksen NP, Schlitzer A, Schultze JL, Stabell BC, Sun JC, Xavier RJ, Latz E (2020) Defining trained immunity and its role in health and disease, Nat Rev Immunol, 10.1038/s41577-020-0285-6
  10. Ritz N & Curtis N (2009) Mapping the global use of different BCG vaccine strains. Tuberculosis 89:248-251
  11. Sala G & Miyagawa T, Association of BCG vaccination policy with prevalence and mortality of COVID-19”, medRxiv, https://doi.org/10.1101/2020.03.30.20048165
  12. Wu B, Huang C, Garcia L, Ponce de Leon A, Osornio JS, Bobadilla-del-Valle M, Ferreira L, Canizales S, Small P, Kato-Maeda M, Krensky AM, Clayberger C (2007) Unique gene expression profiles in infants vaccinated with different strains of Mycobacterium bovis bacille Calmette-Guérin”, Infect Immun, 75:3658-3664


Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪