Сравнение эффективности и безопасности лекарственных препаратов для лечения COVID 19: систематический обзор и сетевой метаанализ

Оригинал: PLOS Medicine

Авторы: Min Seo Kim, Min Ho An, Won Jun Kim, Tae-Ho Hwang

Опубликовано: 30 декабря 2020, PLOS Medicine

Перевод: Наталия Шахгильдян, Фонд медицинских решений «Не напрасно!»

Редакция: Евгения Фрей, Фонд медицинских решений «Не напрасно!»

Абстракт

На сегодняшний день проведено множество клинических испытаний и наблюдательных исследований, цель которых — изучить эффективность различных лекарственных препаратов для лечения новой коронавирусной инфекции 2019 (COVID‑19). Однако результаты этих исследований противоречивы, поэтому бывает трудно понять, какие методы терапии по-настоящему эффективны.

Краткое обобщение от авторов

Зачем было проведено это исследование?

• На сегодняшний день проведено множество клинических испытаний и наблюдательных исследований, цель которых — изучить эффективность различных лекарственных препаратов для лечения COVID‑19. Однако систематического анализа такого большого массива данных не проводилось.
• Результаты имеющихся исследований противоречивы.
• Уровень доказательств для изученных препаратов различен; для эффективного внедрения в клиническую практику необходима классификация по категориям.

Что было сделано, и какие результаты получены?

• По результатам РКИ, применение ремдесивира и кортикостероидов сопровождалось снижением риска прогрессирования COVID-19 и уменьшением летальности.
• При анализе всего массива данных, включая данные РКИ и наблюдательных исследований, было установлено, что применение противовоспалительных препаратов (кортикостероидов, тоцилизумаба, анакинры и IVIG), реконвалесцентной плазмы и ремдесивира сопровождается улучшением клинических исходов у пациентов, госпитализированных с COVID-19.
• Терапия гидроксихлорохином не приводит к улучшению клинических исходов и при совместном применении с азитромицином увеличивает риск побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно в уязвимой популяции.

Что означают эти результаты?

• Полученные данные помогут расставить приоритеты для будущих исследований.
• Только 29 % результатов подкреплены доказательствами высокого и среднего уровня и могут применяться в клинической практике. Оставшиеся 71 % результатов имеют слабую или очень слабую доказательную базу и нуждаются в дальнейшей проверке.

Методы и результаты

Данная работа представляет собой систематический обзор и сетевой метаанализ (СМА). Мы изучили сравнительную эффективность и безопасность лекарственных препаратов, а также уровни доказательности для каждого вида терапии в различных клинических условиях. В соответствии с заранее установленными критериями были отобраны как опубликованные, так и неопубликованные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ), а также наблюдательные исследования с поправками на вмешивающиеся факторы. В анализ мы включили исследования, изучающие эффекты фармакологической терапии у пациентов, госпитализированных с COVID‑19. Пациенты, у которых COVID‑19 протекал в легкой форме и необходимости в госпитализации не было, а также те, у кого болезнь имела самоограничивающийся характер, не были включены в СМА.

Всего в анализ было включено 110 исследований (40 РКИ и 70 наблюдательных исследований). Поиск исследований проводился в базах PubMed, Google Scholar, MEDLINE, the Cochrane Library, medRxiv, SSRN, WHO International Clinical Trials Registry Platform, ClinicalTrials.gov в период с начала 2020 года до 24 августа 2020 года. В анализ вошли исследования из стран Азии (41 страна, 37,2 %), Европы (28 стран, 25,4 %), Северной Америки (24 страны, 21,8 %), Южной Америки (5 стран, 4,5 %) и Ближнего Востока (6 стран, 5,4 %), а также 6 международных исследований (5,4 %). Нас интересовали следующие исходы: летальность, прогрессирование заболевания (развитие тяжелой пневмонии, перевод в отделение реанимации и интенсивной терапии [ОРИТ] и/или начало ИВЛ), скорость элиминации вируса, удлинение интервала QT, сердечно‑сосудистые осложнения с летальным исходом, некардиогенные серьезные нежелательные явления.

Результаты РКИ свидетельствовали, что риск прогрессирования заболевания и летальность значительно снижались при применении кортикостероидов (отношение шансов [ОШ] 0,23; 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,06–0,86; р = 0,032 и ОШ 0,78; 95 % ДИ 0,66–0,91; р = 0,002, соответственно) и ремдесивира (ОШ 0,29; 95 % ДИ 0,17–0,50; р < 0,01 и ОШ 0,62; 95 % ДИ 0,39–0,98; р = 0,041, соответственно) по сравнению со стандартной терапией у пациентов с COVID‑19 среднетяжелого и тяжелого течения, госпитализированных в обычные отделения (т. е. не в ОРИТ). Применение кортикостероидов также снижало уровень летальности (ОШ 0,54; 95 % ДИ 0,40–0,73; р < 0,001) у пациентов в критическом состоянии, находящихся в ОРИТ.

По данным анализа, включавшего наблюдательные исследования, применение ряда препаратов сопровождалось снижением летальности у пациентов, находящихся в обычных отделениях: интерферон-альфа (ОШ 0,05; 95 % ДИ 0,01–0,39; р = 0,004), итолизумаб (ОШ 0,10; 95 % ДИ 0,01–0,92; р = 0,042), комбинация софосбувира и даклатасвира (ОШ 0,26; 95 % ДИ 0,07–0,88; р = 0,030), анакинра (ОШ 0,30; 95 % ДИ 0,11–0,82; р = 0,019), тоцилизумаб (ОШ 0,43; 95 % ДИ 0,30–0,60; р < 0,001) и реконвалесцентная плазма (ОШ 0,48; 95 % ДИ 0,24–0,96; р = 0,038). Применение высоких доз внутривенного иммуноглобулина (IVIG) (ОШ 0,13; 95 % ДИ 0,03–0,49; р = 0,003), ивермектина (ОШ 0,15; 95 % ДИ 0,04–0,57; р = 0,005) и тоцилизумаба (ОШ 0,62; 95 % ДИ 0,42–0,90; р = 0,012) сопровождалось снижением летальности у пациентов в критическом состоянии. Реконвалесцентная плазма являлась единственным вариантом лечения, которое сопровождалось ускоренной элиминацией вируса в двухнедельный период по сравнению со стандартной терапией (ОШ 11,39; 95 % ДИ 3,91–33,18; р < 0,001). Комбинация гидроксихлорохина и азитромицина была ассоциирована с повышенной частотой удлинения интервала QT (ОШ 2,01; 95 % ДИ 1,26–3,20; р = 0,003) и сердечно‑сосудистых осложнений с летальным исходом (ОШ 2,23; 95 % ДИ 1,24–4,00; р = 0,007). Ни один препарат не был ассоциирован с повышенной частотой возникновения некардиогенных серьезных нежелательных явлений (по сравнению со стандартной терапией).

Качество данных оценивалось по методу GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation). Главное ограничение данного исследования — низкий уровень доказательности для всех результатов и, следовательно, невозможность давать уверенные рекомендации. Риск систематических ошибок в каждом отдельном исследовании был оценен как низкий или средний; оценка проводилась с помощью систем RoB2 и ROBINS-I. Исходы, зарегистрированные в наблюдательных исследованиях, свидетельствуют не о причинно-следственной связи, а об ассоциации. Протокол исследования находится в открытом доступе в реестре PROSPERO (CRD42020186527).

Выводы

Данный СМА показал, что применение противовоспалительных препаратов (кортикостероидов, тоцилизумаба, анакинры и IVIG), реконвалесцентной плазмы и ремдесивира сопровождается улучшением клинических исходов у пациентов, госпитализированных с COVID‑19. Терапия гидроксихлорохином не приводит к улучшению клинических исходов и при совместном применении с азитромицином увеличивает риск побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, особенно в уязвимой популяции. Только 29 % результатов подкреплены доказательствами высокого и среднего уровня и могут применяться в клинической практике. Оставшиеся 71 % результатов имеют слабую или очень слабую доказательную базу и нуждаются в дальнейшей проверке.