27 мая 2020, 00:00

Современное состояние разработки вакцины против COVID-19 в Великобритании и других странах

Современное состояние разработки вакцины против COVID-19 в Великобритании и других странах

Оригинал: onlinelibrary.wiley.com

Тип: Статья

Автор: Hannah R Sharpe et al.

Опубликовано: Immunology 27.05.2020

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

Вакцинация против COVID-19

Вакцинация — создание длительной иммунной защиты путем введения в организм антигена, инициирующего развитие иммунологической памяти. Полученный иммунитет может быть гуморальным (индукция выработки антител) и/или клеточным (функция эффекторных Т-клеток). Спайк-гликопротеин (S, «шипик») — единственный поверхностный белок вириона SARS-CoV-2 [1]. SARS-CoV-2 S обеспечивает проникновение вируса в клетки через ангиотензин-превращающий фермент 2 (АСЕ2), который высоко экспрессируется на поверхности легочных эпителиальных клеток [2], и именно на него нацелены наиболее успешные на текущий момент клинические вакцины.

Кроме того, структура SARS-CoV-2-S гомологична SARS-CoV-1 S, первичной мишенью иммунного ответа и основой разработки вакцин от SARS [3, 4]. Факторы защиты от SARS-CoV-2 еще не полностью изучены, и для надежной защиты может потребоваться вакцина, обеспечивающая высокую гуморальную и клеточную иммуногенность.

Гуморальная защита возникает благодаря распознаванию белков структурным эпитопом. При инфекции SARS-CoV-2 антитела чаще всего генерируются против белка S и внутреннего нуклеопротеина [5]. Вакцины против SARS-CoV-2 в идеале должны инициировать длительный гуморальный иммунитет с защитными титрами нейтрализующих антител, не вызывающих антителозависимого усиления при повторном заражении. О данном феномене говорят в тех случаях, когда антитела к патогену или кросс-реактивные антитела вместо выполнения защитной функции способствуют вирусной инфекции клеток и обострению патологии [6]. Патологический эффект антителозависимого усиления был продемонстрирован во время вспышки SARS-CoV-1 2002-2003 гг. [6]; доклинические испытания показали инфицирование макрофагов данным путем [7, 8] и развитие летальной пневмонии у мышей [9,10]. Таким образом, антителозависимое усиление — потенциальный побочный эффект вакцины против SARS-CoV-2.

Клеточная иммуногенность жизненно важна для развития поствакцинального иммунитета против внутриклеточных патогенов и быстрого цитотоксического ответа на повторную инфекцию [11, 12]. Однако острая инфекция SARS-CoV-2 может усугубляться искаженным иммунным ответом с вовлечением CD4 + Th2 Т-клеток при помощи IL10 и IL14, что подавляет воспалительный CD8 + Т-клеточный ответ и может способствовать ухудшению состояния больного [13, 14]. Таким образом, оптимальной будет вакцина, не вызывающая извращение Th2 иммунного ответа.

Адъювант — это вещество, которое вводят вместе с вакциной для усиления ее иммуногенности и продолжительности защиты путем стимуляции врожденного иммунитета. Адъювант также может искажать Т-клеточный ответ в сторону Th1 или Th2 доминантной реакции, поэтому необходимо тщательно выбирать вещество, чтобы избежать побочных реакций [15].

Платформы для разработки вакцин против COVID-19

Цельно-вирионные вакцины (живые аттенуированные и инактивированные)

Живые аттенуированные вакцины (ЖАВ) представляют собой вирусы, неспособные к репликации вследствие повторных пассажей в культуре клеток, а инактивированные вакцины несут цельный патоген, убитый химическим (например, формальдегидом) или термическим воздействием [16]. ЖАВ иммуногенны и воспроизводят широту гуморальной и клеточной иммунной защиты, идентичную таковой для вирусной инфекции [15, 16]. Инактивированные вакцины, как правило, менее иммуногенны, но требуют введения более чем одной дозы или включения в состав дополнительного адъюванта [17].

ЖАВ не является надежной стратегией вакцинации в случае высоко-патогенных вирусов по причине проблемы безопасности производства, последующего ослабления вируса и возможности его повторной активации у вакцинированных людей[16,18]. Такие вакцины не могут использоваться у людей с ослабленным иммунитетом [19]. Следующей проблемой является необходимость хранить ЖАВ в холодильнике в целях сохранения иммуногенности, и не все страны могут придерживаться правильных условий храненияи транспортировки [17, 19].

ЖАВ для SARS-CoV-1 были протестированы в доклинических испытаниях [20]. В настоящее время компания Codagenix предлагает компьютерно-моделированный и производимый invitro«вирус» SARS-CoV-2, имеющий иммуногенность, но не патогенность [21]. SinoVac продемонстрировал безопасность и иммуногенность инактивированной вакцины против SARS-CoV-1 в исследовании фазы 1 [22] и эффективность инактивированной формалином вакцины против SARS-CoV-2 у макак-резус [23]. Данная вакцина не индуцировала какую-либо антителозависимую патогенность, однако в прошлом ЖАВ против SARS-CoV-1 индуцировали эзинофильную иммунопатологию [10] и Th2-управляемые гистопатологические изменения в легких [14] в испытаниях на мышах.

Белковые субъединичные вакцины

Белковые субъединичные вакцины содержат антигенные белки — предполагаемые активаторы защитного иммунного ответа.

Этот тип вакцины производится in vitro и позволяет избежать проблем работы с высокопатогенными живыми вирусами [16, 24]. Субъединичные вакцины преимущественно вызывают гуморальный иммунный ответ, большинство из них содержат адъювант для иммуностимуляции и выработки качественной гуморальной и клеточной иммунной памяти. Включение адъюванта может увеличить реактогенность и затраты на производство вакцины. Избежать необходимости включения адъюванта могут помочь вирусоподобные частицы — достаточно иммуногенный тип субъединичной вакцины, представляющий собой множество копий соответствующих антигенов в трехмерной вирусоподобной структуре [24].

Технология разработки белковых субъединичных вакцин является привлекательной и быстрой, поэтому используется во всем мире. Массовое производство таких вакцин возможно осуществлять по стандартам надлежащей производственной практики [25], а распределение в меньшей степени зависит от систем холодовой цепи [17]. Тем не менее, индивидуальные производственные процессы могут увеличить стоимость и потребовать специфической экспрессии и оптимизации клеток млекопитающих [1, 26].

Вакцины на основе нуклеиновых кислот

Для разработки этого вида вакцин также избирают специфические белки целевого патогена, содержащие иммуногенные эпитопы, однако в отличие от субъединичных вакцин, белки доставляют в виде последовательностей плазмидной ДНК или РНК [27, 28]. После вакцинации клетка-хозяин производит белок-патоген, который распознается иммунной системой как чужеродный и генерирует иммунный ответ [27]. Не-капсулированные РНК-вакцины легко удаляются клеткой-хозяином после введения, поэтому создаются специальные технологии доставки, включая инкапсуляцию РНК в липосомы. Способность РНК-вакцин индуцировать антиген-специфические антитела и полифункциональный Т-клеточный ответ была показана в фазе I клинических испытаний противораковых вакцин [29] и функциональных антител против гликопротеина вируса бешенства [30], однако в настоящее время нет лицензированных РНК-вакцин для применения у людей. ДНК-вакцины высоко иммуногенны у мелких животных, но у человека требуют введения адъювантов или нескольких доз [17, 31]. Четыре ДНК-вакцины доступны для использования у животных; у людей такие вакцины не лицензированы [32].

Для профилактики COVID-19 разрабатывается несколько вакцин на основе нуклеиновых кислот. Они относительно дешевы и быстры в производстве, с возможностью массового производства [33].

Рекомбинантно-вирусные вакцины

Рекомбинантно-вирусные вакцины используют врожденный иммунитет хозяина, вызывая направленный иммунный ответ против генетически закодированных антигенов патогена [34]. "Скелет" вирусного вектора построен из генетически модифицированных вирусов [35], таких, как аденовирусы, поксвирусы и вирус везикулярного стоматита [36]. Вектор обычно имеет сайты вставки для гена(ов) целевого патогена, которые экспрессируются внутриклеточно в организме хозяина после вакцинации [37].

Важным моментом в разработке вакцин с вирусными векторами является возможность формирования иммунитета к вектору, препятствующего антиген-специфическому ответу после повторной вакцинации. Однако отчеты доклинических и клинических исследований показывают, что достаточная защита может быть достигнута введением разовой дозы [38].

Часто в качестве вирусного вектора используют человеческие аденовирусы. Они циркулируют в популяции с высокой частотой [39], способствуя демографически изменчивому, но значимому предсуществующему иммунитету, что может снизить эффективность вакцины. Векторы, построенные из аденовируса шимпанзе, создавались для получения большей иммуногенности, при отсутствии нейтрализующих антител в большинстве популяций [11, 41].

В доклинических исследованиях векторы аденовируса шипанзе против нескольких патогенов продемонстрировали до 100% эффективности одной дозы вакцины [39,42]. Клинические испытания установили, что они имеют хороший профиль безопасности и иммуногенности в отношении гриппа A [43], эболавируса [44] и MERS [45].

Для аденовирусных векторов может быть быстро достигнуто массовое производство по существующим стандартам, и однократная вакцинация может быть достаточна для быстрого создания иммунитета у людей [46]. Это было продемонстрировано во время вспышки эболавируса в 2013-2016 гг. в Гвинее, Либерии и Сьерра-Леоне, где пять вирусных вакцин быстро включили в клинические испытания [47]. Рекомбинантный вектор вируса везикулярного стоматита, экспрессирующий гликопротеин вируса Эбола (rVSV-ZEBOV), прошел до испытания фазы III в Гвинее и Сьерра-Леоне и обеспечил 100% эффективность у 4 359 человек после одной дозы [38]. После второй вспышки эболавируса в Демократической Республике Конго в 2018 году ВОЗ разрешила использовать rVSV-ZEBOV в Конго до официального одобрения препарата, и в настоящее время вакцина лицензирована в Демократической Республике Конго, Бурунди, Гане и Замбии [39]. Еще одна вакцина против эболавируса была разработана компанией Янссен и тщательно протестирована на предмет эффективности и иммуногенности в прайм-буст режиме в Африке к югу от Сахары [48].

Сроки разработки вакцин

Разработка вакцин - длительный процесс, занимающий не менее 10 лет для одной вакцины [49]. Большую часть этого периода занимают клинические испытания, которые делятся на три этапа между доклинической исследовательской работой и лицензированием вакцины [50]:

Фаза I: первые эксперименты на людях с небольшим количеством здоровых добровольцев, которые не подвергались воздействию возбудителя. Исследование нацелено на определение безопасности и иммуногенности вакцины.

Фаза II: вакцины, успешно завершившие фазу I, переходят к фазе II. Фаза II уделяет больше внимания иммуногенности вакцины и расширяет включаемую когорту, что позволяет анализировать иммунный ответ по возрасту, полу, этнической принадлежности и другим переменным [50]. Также на этом этапе может быть оценена эффективность, с учетом существующих предсказательных моделей.

Фаза III: эффективность вакцины оценивается в большей популяции. Фаза III исследований должна зарегистрировать достаточно участников, чтобы обеспечить должную статистическую мощность и ответить на вопрос, достаточен ли иммунный ответ после вакцины для защиты от болезней. Клиническая конечная точка исследования III фазы часто определяется как снижение количества случаев или тяжести заболевания в когорте и требует активной вспышки болезни [50].

Фазовое перекрытие: испытания вакцин чрезвычайно дороги, что представляет огромный финансовый риск и удлиняет сроки их производства [52]. Установлено, что привлечение кандидата в испытание фазы IIa обходится в 31–68 миллионов долларов США. Этичное ускорение испытания может быть достигнуто путем выполнения фаз I/II и II/III параллельно, если на предыдущем этапе были получены достаточные данные [53], однако это также может потребовать дополнительных финансовых вложений.

Направления разработки вакцин против COVID-19

Пандемия COVID-19 создала уникальные условия для разработки вакцин. Немедикаментозные методы, включающие ограничение социальных контактов и дистанцирование, в той или иной степени применяются во всем мире. Появляется все больше свидетельств того, что они значительно «сгладили кривую» эпидемии, снизили нагрузку на системы здравоохранения и дали время для разработки вакцин и противовирусных препаратов. Однако преждевременное ослабление мер социального дистанцирования может привести ко второй волне инфекции [54]. Cоциальные, экономические и медицинские последствия немедикаментозных мер для общества будут в полной мере заметны в ближайшие месяцы; вероятно, стоимость их будет велика. Кроме того, перегруженные медицинские учреждения испытывают нехватку средств индивидуальной защиты [55]. Все эти факторы представляют высокий риск для жизни пациентов и работников здравоохранения [56]. Продолжительность естественного иммунитета после инфекции в настоящее время неизвестна, и есть вероятность регулярной циркуляции SARS-CoV-2, если иммунитет окажется краткосрочным [57]. Поэтому разработка безопасной и эффективной вакцины жизненно важна для массовой защиты людей групп риска. Это сократит количество случаев госпитализации, уменьшит нагрузку на системы здравоохранения и позволит ослабить социальные меры дистанцирования.

Что требуется от вакцины против COVID-19?

Идеальная вакцина против COVID-19 должна обладать хорошим профилем безопасности и иммуногенности во всех возрастных и демографических группах, включая беременных женщин и людей с иммунодефицитными состояниями, а также генерировать мощный клеточный и гуморальный иммунитет после однократного введения и длительнуюиммунологическую память после бустерного введения [46, 35].

Эффективность однократного введения была продемонстрирована в клинических испытаниях во время вспышки эболавируса 2013-2016 гг., когда вакцинация rVSV-ZEBOV обеспечивала 100% защиту в течение по меньшей мере 84 дней [38]. Вакцина на основе вектора аденовируса шимпанзе (ChAd3 EBOZ GP) индуцировала сходную иммуногенность, в том числе и при однократном введении, что свидетельствует об эффективности вирусных векторных вакцин в целом [58]. Защитный эффект однократного введения обеспечит быструю защиту медицинским работникам на первой линии и лицам, находящимся в тесном контакте с инфицированными людьми, а при необходимости увеличения продолжительности иммунитета можно будет вводить бустерную дозу [57]. Беспокойство общественности относительно безопасности вакцин может усиливаться за счет новости патогена и неоднозначности научных сообщений. Неуверенность в безопасности вакцинации наблюдается во всем мире [59], и необходимо позаботиться о том, чтобы общественность знала о выполнении должных требований при быстром создании новой вакцины против SARS CoV-2.

Важно оценивать возможность производства больших партий вакцин по существующим стандартам за короткий промежуток времени. Во многих странах мира понадобится глобальный финансовый вклад в производство вакцин, их справедливое и равное распределение. Следует надеяться, что более чем одна из вакцин-кандидатов, проходящих разработку и клиническое тестирование в настоящее время, будет пригодна для массовой вакцинации в следующем году. Мы надеемся, что таким образом глобальные потребности будут удовлетворены.

Беспрецедентные исследования в области разработки вакцины продолжаются. Эффективная и общедоступная вакцина значительно снизит пагубные последствия нынешних и возможных будущих эпидемических пиков. В то же время крайне важно разрабатывать максимально надежные вакцины, безопасные и иммуногенные, которые могут производиться в больших масштабах и распространяться как в экономически стабильных странах, так и в странах с низким и средним уровнем годового дохода.


Литература

1. Wrapp D, Wang N, Corbett KS, Goldsmith JA, Hsieh CL, Abiona O, et al. Cryo-EM

structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science.

2020;367(6483):1260-3.

2. Letko M, Marzi A, Munster V. Functional assessment of cell entry and receptor usage for

SARS-CoV-2 and other lineage B betacoronaviruses. Nat Microbiol. 2020;5(4):562-9.

3. Yang ZY, Kong WP, Huang Y, Roberts A, Murphy BR, Subbarao K, et al. A DNA

vaccine induces SARS coronavirus neutralization and protective immunity in mice.

Nature. 2004;428(6982):561-4.

4. Wang YD, Sin WY, Xu GB, Yang HH, Wong TY, Pang XW, et al. T-cell epitopes in

severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus spike protein elicit a specific T-

cell immune response in patients who recover from SARS. J Virol. 2004;78(11):5612-8.

5. To KK, Tsang OT, Leung WS, Tam AR, Wu TC, Lung DC, et al. Temporal profiles of

viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during

infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020.

6. Tetro JA. Is COVID-19 receiving ADE from other coronaviruses? Microbes Infect.

2020;22(2):72-3.

7. Yip MS, Leung NH, Cheung CY, Li PH, Lee HH, Daëron M, et al. Antibody-dependent

infection of human macrophages by severe acute respiratory syndrome coronavirus. Virol

J. 2014;11:82.

8. Yang ZY, Werner HC, Kong WP, Leung K, Traggiai E, Lanzavecchia A, et al. Evasion

of antibody neutralization in emerging severe acute respiratory syndrome coronaviruses.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(3):797-801.

9. Channappanavar R, Fehr AR, Vijay R, Mack M, Zhao J, Meyerholz DK, et al.

Dysregulated Type I Interferon and Inflammatory Monocyte-Macrophage Responses

Cause Lethal Pneumonia in SARS-CoV-Infected Mice. Cell Host Microbe.

2016;19(2):181-93.

10. Bolles M, Deming D, Long K, Agnihothram S, Whitmore A, Ferris M, et al. A double-

inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete

protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary

response upon challenge. J Virol. 2011;85(23):12201-15.

11. Morris SJ, Sebastian S, Spencer AJ, Gilbert SC. Simian adenoviruses as vaccine vectors.

Future Virol. 2016;11(9):649-59.

12. Ewer K, Sebastian S, Spencer AJ, Gilbert S, Hill AVS, Lambe T. Chimpanzee adenoviral

vectors as vaccines for outbreak pathogens. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(12):3020-

32.

13. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, et al. Clinical features of patients infected

with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506.

14. Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, Newman PC, Garron T, Atmar RL, et al.

Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on

challenge with the SARS virus. PLoS One. 2012;7(4):e35421.

15. Pulendran B, Ahmed R. Immunological mechanisms of vaccination. Nat Immunol.

2011;12(6):509-17.

16. Lauring AS, Jones JO, Andino R. Rationalizing the development of live attenuated virus

vaccines. Nat Biotechnol. 2010;28(6):573-9.

17. Lee J, Arun Kumar S, Jhan YY, Bishop CJ. Engineering DNA vaccines against infectious

diseases. Acta Biomater. 2018;80:31-47.

18. Amanat F, Krammer F. SARS-CoV-2 Vaccines: Status Report. Immunity. 2020..

19. PublicHeath.org. How Vaccines Work 2020 [Available from:

publichealth.org.

20. Luo F, Liao FL, Wang H, Tang HB, Yang ZQ, Hou W. Evaluation of Antibody-

Dependent Enhancement of SARS-CoV Infection in Rhesus Macaques Immunized with

an Inactivated SARS-CoV Vaccine. Virol Sin. 2018;33(2):201-4.

21. Codagenix.com. Platform Overview 2020 [Available from:

codagenix.com.

22. Lin JT, Zhang JS, Su N, Xu JG, Wang N, Chen JT, et al. Safety and immunogenicity

from a phase I trial of inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine.

Antivir Ther.2007;12(7):1107-13.

23. Gao Q, Bao L, Mao H, Wang L, Xu K, Yang M, et al. Rapid development of an

inactivated vaccine candidate for SARS-CoV-2. Science. 2020.

24. Karch CP, Burkhard P. Vaccine technologies: From whole organisms to rationally

designed protein assemblies. Biochem Pharmacol. 2016;120:1-14.

25. McClean S. Prospects for subunit vaccines: Technology advances resulting in efficacious

antigens requires matching advances in early clinical trial investment. Hum Vaccin

Immunother. 2016;12(12):3103-6.

26. Plotkin S, Robinson JM, Cunningham G, Iqbal R, Larsen S. The complexity and cost of

vaccine manufacturing - An overview. Vaccine. 2017;35(33):4064-71.

27. Geall AJ, Mandl CW, Ulmer JB. RNA: the new revolution in nucleic acid vaccines.

Semin Immunol. 2013;25(2):152-9.

28. Blakney AK, McKay PF, Christensen D, Yus BI, Aldon Y, Follmann F, et al. Effects of

cationic adjuvant formulation particle type, fluidity and immunomodulators on delivery

and immunogenicity of saRNA. J Control Release. 2019;304:65-74.

29. Ulmer JB, Mason PW, Geall A, Mandl CW. RNA-based vaccines. Vaccine.

2012;30(30):4414-8.

30. Alberer M, Gnad-Vogt U, Hong HS, Mehr KT, Backert L, Finak G, et al. Safety and

immunogenicity of a mRNA rabies vaccine in healthy adults: an open-label, non-

randomised, prospective, first-in-human phase 1 clinical trial. Lancet.

2017;390(10101):1511-20.

31. Martin JE, Louder MK, Holman LA, Gordon IJ, Enama ME, Larkin BD, et al. A SARS

DNA vaccine induces neutralizing antibody and cellular immune responses in healthy

adults in a Phase I clinical trial. Vaccine. 2008;26(50):6338-43.

32. Kramps T, Elbers K. Introduction to RNA Vaccines. Methods Mol Biol. 2017;1499:1-11.

33. Lee LYY, Izzard L, Hurt AC. A Review of DNA Vaccines Against Influenza. Front

Immunol.2018;9:1568.

34. Vitelli A, Folgori A, Scarselli E, Colloca S, Capone S, Nicosia A. Chimpanzee

adenoviral vectors as vaccines - challenges to move the technology into the fast lane.

Expert Rev Vaccines.2017;16(12):1241-52.

35. Ewer KJ, Lambe T, Rollier CS, Spencer AJ, Hill AV, Dorrell L. Viral vectors as vaccine

platforms: from immunogenicity to impact. Curr Opin Immunol. 2016;41:47-54.

36. Capone S, D'Alise AM, Ammendola V, Colloca S, Cortese R, Nicosia A, et al.

Development of chimpanzee adenoviruses as vaccine vectors: challenges and successes

emerging from clinical trials. Expert Rev Vaccines. 2013;12(4):379-93.

37. Wu L, Zhang Z, Gao H, Li Y, Hou L, Yao H, et al. Open-label phase I clinical trial of

Ad5-EBOV in Africans in China. Hum Vaccin Immunother. 2017;13(9):2078-85.

38. Henao-Restrepo AM, Camacho A, Longini IM, Watson CH, Edmunds WJ, Egger M, et

al. Efficacy and effectiveness of an rVSV-vectored vaccine in preventing Ebola virus

disease: final results from the Guinea ring vaccination, open-label, cluster-randomised

trial (Ebola Ça Suffit!).Lancet. 2017;389(10068):505-18.

39. van Doremalen N, Haddock E, Feldmann F, Meade-White K, Bushmaker T, Fischer RJ,

et al. A single dose of ChAdOx1 MERS provides protective immunity in rhesus

macaques. Science Advances. 2020;Published ahead of print.

40. Jartti T, Jartti L, Ruuskanen O, Söderlund-Venermo M. New respiratory viral infections.

Curr Opin Pulm Med. 2012;18(3):271-8.

41. Dudareva M, Andrews L, Gilbert SC, Bejon P, Marsh K, Mwacharo J, et al. Prevalence

of serum neutralizing antibodies against chimpanzee adenovirus 63 and human

adenovirus 5 in Kenyan children, in the context of vaccine vector efficacy. Vaccine.

2009;27(27):3501-4.

42. Stanley DA, Honko AN, Asiedu C, Trefry JC, Lau-Kilby AW, Johnson JC, et al.

Chimpanzee adenovirus vaccine generates acute and durable protective immunity against

ebolavirus challenge.Nat Med. 2014;20(10):1126-9.

43. Antrobus RD, Coughlan L, Berthoud TK, Dicks MD, Hill AV, Lambe T, et al. Clinical

assessment of a novel recombinant simian adenovirus ChAdOx1 as a vectored vaccine

expressing conserved Influenza A antigens. Mol Ther. 2014;22(3):668-74.

44. Venkatraman N, Ndiaye BP, Bowyer G, Wade D, Sridhar S, Wright D, et al. Safety and

immunogenicity of a heterologous prime-boost Ebola virus vaccine regimen - ChAd3-

EBO-Z followed by MVA-EBO-Z in healthy adults in the UK and Senegal. J Infect Dis.

2018.

45. Folegatti PM, Bittaye M, Flaxman A, Lopez FR, Bellamy D, Kupke A, et al. Safety and

immunogenicity of a candidate Middle East respiratory syndrome coronavirus viral-

vectored vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomised, uncontrolled, phase 1

trial. Lancet Infect Dis. 2020.

46. Lambe T, Bowyer G, Ewer KJ. A review of Phase I trials of Ebola virus vaccines: what

can we learn from the race to develop novel vaccines? Philos Trans R Soc Lond B Biol

Sci. 2017;372(1721).

47. WHO.int. Four countries in the African region license vaccine in milestone for ebola

prevention [Available from:

countries-in-the-african-region-license-vaccine-in-milestone-for-ebola-prevention.

48. Anywaine Z, Whitworth H, Kaleebu P, Praygod G, Shukarev G, Manno D, et al. Safety

and Immunogenicity of a 2-Dose Heterologous Vaccination Regimen With

Ad26.ZEBOV and MVA-BN-Filo Ebola Vaccines: 12-Month Data From a Phase 1

Randomized Clinical Trial in Uganda and Tanzania. J Infect Dis. 2019;220(1):46-5

49. Bregu M, Draper SJ, Hill AV, Greenwood BM. Accelerating vaccine development and

deployment: report of a Royal Society satellite meeting. Philos Trans R Soc Lond B Biol

Sci. 2011;366(1579):2841-9.

50. Singh K, Mehta S. The clinical development process for a novel preventive vaccine: An

overview. J Postgrad Med. 2016;62(1):4-11.

51. Roestenberg M, Kamerling IMC, de Visser SJ. Controlled Human Infections As a Tool to

Reduce Uncertainty in Clinical Vaccine Development. Front Med (Lausanne).

2018;5:297.

52. Gouglas D, Thanh Le T, Henderson K, Kaloudis A, Danielsen T, Hammersland NC, et al.

Estimating the cost of vaccine development against epidemic infectious diseases: a cost

minimisation study. Lancet Glob Health. 2018;6(12):e1386-e96.

53. Lurie N, Saville M, Hatchett R, Halton J. Developing Covid-19 Vaccines at Pandemic

Speed. N Engl J Med. 2020.

54. Ferguson N, Laydon D, Nedjati Gilani G, Imai N, Ainslie K, Baguelin M, et al. Report

9:Impact of non-pharmaceutical interventions (NPIs) to reduce COVID19 mortality and

healthcaredemand. 2020.

55. Rimmer A. Covid-19: Third of surgeons do not have adequate PPE, royal college warns.

BMJ. 2020;369:m1492.

56. Haines A, de Barros EF, Berlin A, Heymann DL, Harris MJ. National UK programme of

community health workers for COVID-19 response. Lancet. 2020;395(10231):1173-5.

57. Kissler SM, Tedijanto C, Goldstein E, Grad YH, Lipsitch M. Projecting the transmission

dynamics of SARS-CoV-2 through the postpandemic period. Science. 2020.

58. Ewer K, Rampling T, Venkatraman N, Bowyer G, Wright D, Lambe T, et al. A

MonovalentChimpanzee Adenovirus Ebola Vaccine Boosted with MVA. N Engl J Med.

2016;374(17):1635-46.

59. Geoghegan S, O'Callaghan KP, Offit PA. Vaccine Safety: Myths and Misinformation.

Front Microbiol. 2020;11:372.

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪