16 октября 2020, 00:00

Результаты исследования сетчатки у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19

Результаты исследования сетчатки у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19

Оригинал: The British Journal of Ophthalmology

Автор: Leonardo Amarante Pereira et al.

Опубликовано: 16 октября 2020, BMJ

Перевод: Анна Селюта, Наталия Шахгильдян, Фонд медицинских решений «Не напрасно!»,

Аннотация

Цель

Выявить повреждения сетчатки у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19 при осмотре глазного дна, которые предположительно могли быть вызваны SARS-CoV-2

Методы

Это поперечное исследование, проведенное в специализированном центре для лечения COVID-19 в Санто-Андре, столичная зона Сан-Паулу, Бразилия. В исследовании приняли участие госпитализированные пациенты с тяжелой формой COVID-19.

Специалист по сетчатке осмотрел участников с расширением глаза. Результаты записали с помощью портативной цифровой камеры глазного дна. Два специалиста по сетчатке проанализировали данные ретинографии. Для оценки демографических характеристик пациентов, исходных сопутствующих заболеваний и клинических данных использовались медицинские карты.

Результаты

Всего было 18 пациентов, 9 (50%) мужчин, средний возраст IQR 62,5 (12) лет. У 10 из 18 пациентов (55,6%; 95% ДИ 33,7–75,4) при осмотре глаз с расширением выявлены отклонения от нормы. Основными находками были кровоизлияния в форме пламени (N = 4; 22,2%; 95% ДИ 9,0–45,2) и поражения ишемического характера (пятна ваты и секторная бледность сетчатки) (N = 4; 22,2%; 95% ДИ от 9,0–45,2), при этом у одного пациента были обнаружены как ватные пятна, так и пламяобразные кровотечения.

Заключение

Эти данные свидетельствуют о том, что у пациентов с тяжелой формой COVID-19 наблюдаются острые сосудистые поражения внутренней сетчатки, включая пламяобразные кровоизлияния и пятна ваты. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы правильно оценить результаты, улучшить понимание патофизиологии COVID-19 и определить новые методы лечения.

На какие еще органы и ткани влияет COVID-19?

Несмотря на то, что у большинства пациентов COVID-19 проявляется только повышением температуры и респираторными симптомами, у некоторых людей наблюдаются поражения сердечно-сосудистой, нервной и кровеносной систем, желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кожи [1].

В чем заключается поражение глаз при COVID-19?

В большинстве исследований описываются поверхностные поражения глаз [2,3,4]. Marinho et al. предположили, что SARS-CoV-2 также поражает сетчатку, и описали участки повреждения на уровне ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного слоя на оптической когерентной томографии у 12 пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19 [5]. Другое исследование описывает, что SARS-CoV-2 определялся в сетчатке при аутопсийных исследованиях [6]. Развитие гиперкоагуляции и повышенного риска тромбообразования у пациентов с критически тяжелым течением COVID-19 также может повреждать сетчатку [7, 8]

Критерии включения и исключения

В исследование включили пациентов с тяжелым течением COVID-19. Участники (или их представители) подписали информированное согласие. Диагноз пациентов был подтвержден в соответствии с Бразильскими эпидемиологическими рекомендациями, выпущенными Министерством здравоохранения Бразилии 3 апреля 2020 года [9]. Исключались люди с эндокардитом, другими вирусными инфекциями, включая ВИЧ, и терминальными стадиями онкологических заболеваний.

Каким образом проводились обследование глаз и ретинография?

Исследование глазного дна обоих глаз проводил высококвалифицированный врач-офтальмолог. Он использовал непрямой бинокулярный офтальмоскоп и конденсирующую линзу 20 D. За 20 минут до проведения осмотра пациентам закапывали 1% раствор тропикамида. При помощи цифровой фундус-камеры Volk Pictor Plus (Volk Optical, Mentor, OH, USA) регистрировались любые макулярные или периферические повреждения сетчатки, поле зрения составляло 40°. Ретинографии дополнительно оценивали еще два специалиста, которые по отдельности описывали данные исследования. Окончательные результаты представляли собой консенсус между тремя врачами.

Какие клинические данные были проанализированы?

Исследователи проводили анализ общих медицинских данных участников, включая общие характеристики, сопутствующие заболевания, наличие офтальмологических симптомов, дату исследования мазков из носоглотки на SARS-CoV-2 при помощи ПЦР с обратной транскрипцией, факт нахождения в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ), потребность в искусственной вентиляции легких (ИВЛ), вазоактивных препаратах и антикоагулянтной терапии.

Как проводился статистический анализ?

Количественные данные были представлены в виде медиан и интерквартильных интервалов (IQR). Категориальные данные – в виде относительных величин с 95% интервалом; расчет проводился при помощи гибридного метода Вильсона-Брауна. Статистический анализ выполнялся при помощи статистической программы GraphPad Prism (GraphPad, версия 8.0, США).

Характеристики пациентов на момент включения в исследование

В исследование включили 18 пациентов, 9 (50%) мужчин, медиана возраста (IQR) составила 62,5 (12) лет. Из 18 пациентов, 17 (94,4%) за все время госпитализации хотя бы один раз проходили лечение в ОРИТ, 13 (77,8%) требовалась ИВЛ, 7 (44,4%) – применение вазоактивных препаратов. У 12 (66,6%) пациентов зафиксирована ранее установленная артериальная гипертензия(АГ), у 9 (50%) – сахарный диабет (СД). По данным медицинской документации, офтальмологические симптомы у пациентов ранее отсутствовали (Таблица 1).

Таблица 1.

Клинические характеристики пациентов с тяжелым течением COVID-19, которым проводился осмотр глазного дна

Картинка
Оригинал

Примечание. Ме – медиана; IQR – интерквартильный размах; ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии; ИВЛ – искусственная вентиляция легких; * – диагноз был поставлен ранее; ** – эноксапарин 40 мг/день; *** – эноксапарин 1 мг/кг дважды в сутки или нефракционированный гепарин в дозе, подобранной в соответствии с активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ) между 61 и 85 сек.

Какие были результаты исследования сетчатки?

Медиана (IQR) времени между подтверждением диагноза COVID-19 (ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2) и исследованием глазного дна составила 11.5 (8) дней. У 10 пациентов из 18 (55.6%; 95% ДИ 33.7–75,4) при исследовании сетчатки были обнаружены отклонения от нормы (Таблица 2А и В). Чаще всего определялись кровоизлияния в виде «языков пламени» (N=4; 22.2%, 95% ДИ 9 – 45.2) и «ватные» пятна (N=3; 16.7%; 95% ДИ 5.8–39.2). У одного пациента были и кровоизлияния в виде «языков пламени» и «ватные» пятна (Рисунок 1). У одного пациента определялась секторальная бледность сетчатки, что свидетельствовало об острой ишемии артерии сетчатки (5.6%; 95% ДИ 0.3–25.8). Также регистрировались периферические ретинальные кровоизлияния (N=2; 11.1%; 95% ДИ 2.0–32.8), гиперплазия пигментного эпителия сетчатки (N=1; 5.6%; 95% ДИ 0.3–25.8), хориоидальные невусы (N=1; 5.6%; 95% ДИ 0.3–25.8), макулярные кровоизлияния и жесткие экссудаты (N=1; 5.6%; 95% ДИ 0.3–25.8).

Таблица 2А.

Результаты исследования сетчатки у госпитализированных пациентов с COVID-19

Картинка
Оригинал

Примечание. * – диагноз был поставлен ранее; АГ – артериальная гипертензия, СД – сахарный диабет, ХБП – хроническая болезнь почек, ФП – фибрилляция предсердий, ХСН – хроническая сердечная недостаточность.

Таблица 2В.

Картинка
Оригинал

Примечание. * – профилактическая терапия – эноксапарин 40 мг/день; лечебная терапия – эноксапарин 1 мг/кг дважды в сутки или нефракционированный гепарин в дозе, подобранной в соответствии с активированным частичным тромбопластиновым временем (АЧТВ) между 61 и 85 сек.

OS – левый глаз, OD – правый глаз, OU – оба глаза, НВА – нижняя височная аркада, ВВА – верхняя височная аркада

Рисунок 1. Основные данные о сетчатке пациентов с тяжелой формой COVID-19

На рисунках (А–С) представлены результаты обследования глазного дна трех пациентов, у которых отсутствовали сопутствующие заболевания. (А) Цветная фотография глазного дна и снимок без красного цвета правого глаза пациентки 60 лет. Видна четко ограниченная секторальная зона бледности по ходу нижней височной аркады (черная стрелка). Вазоактивные препараты пациентка не принимала. (В) Цветная фотография глазного дна левого глаза пациента 40 лет. Видны околопапиллярные кровоизлияния в форме «языков пламени» (черная стрелка). Во время госпитализации была потребность в вазоактивных препаратах. (С) Цветная фотография глазного дна левого глаза пациентки 60 лет. Видны «ватные» пятна (черная стрелка) и прилегающие кровоизлияния в форме «языков пламени» (белая стрелка). Вазоактивные препараты пациентка не принимала.

Картинка
Оригинал

Каковы особенности этого исследования и какие уникальные находки обнаружены?

Исследование поражения сетчатки у госпитализированных пациентов с COVID-19 – первая опубликованная работа на эту тему. Так как SARS-CoV-2 принадлежит к группе коронавирусов, способных вызывать офтальмологические инфекции у различных видов животных, возникла гипотеза о поражении сетчатки при COVID-19 [5, 10]. Согласно нашим данным, у 10 из 18 пациентов обнаружены отклонения от нормы при осмотре глазного дна. Не все нарушения вызваны коронавирусной инфекцией, так как были зарегистрированы и длительные хронические процессы, такие как гипертрофия пигментного эпителия сетчатки и хориоидальные невусы. Однако у большинства пациентов были обнаружены острые повреждения внутренних сосудов сетчатки, такие как кровоизлияния в форме «языков пламени» и «ватные» пятна, а у одного пациента были выявлены признаки недавней острой ишемии сетчатки. В некоторых случаях такие поражения развивались у пациентов, у которых отсутствовали потребность в вазоактивных препаратах, СД или АГ, что свидетельствует об изолированном эффекте SARS-CoV-2.

Какова связь гипотезы о поражении сетчатки при COVID-19 с выявленными находками?

Поражения сетчатки могут быть вызваны как прямым воздействием SARS-CoV-2 [11], так и тромботическими осложнениями, частота развития которых у пациентов с COVID-19 в ОРИТ крайне высока [7].

Считается, что воздействие вирусного агента и эффект иммунной реакции организма при COVID-19 способны вызывать поражения нервной ткани [11]. Внутренняя часть сетчатки состоит из нервных клеток. То есть SARS-CoV-2 может воздействовать на нее так же, как и на центральную нервную систему [12]. РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в клетках сетчатки при аутопсийных исследованиях [6]. Также известно, что и другие вирусы, например ВИЧ, вирус лихорадки Денге и вирус Зика способны поражать сетчатку [13, 14].

Тромботические осложнения развиваются у более чем 30% пациентов с COVID-19, находящихся на лечении в ОРИТ [7]. Считается, что развитие гиперкоагуляции связано не с прямым действием вируса, а с гипериммунным ответом организма на SARS-CoV-2 [8]. Сетчатка – одна из наиболее метаболически активных тканей организма и крайне чувствительна к ишемии [15]. У пациентов в нашем исследовании были обнаружены «ватные» пятна, которые появляются при окклюзии терминальных артериол сетчатки, обеспечивающих кровоснабжение нервных волокон и ганглионарных клеток. Мы также обнаружили участки секторальной бледности сетчатки, которая предположительно была вызвана окклюзией ветвей артерии сетчатки из-за тромбоэмболических осложнений [14].

Полученные нами результаты позволяют предположить, что при COVID-19 возможно поражение сетчатки. Тем не менее, учитывая клинические характеристики болезни, поражение сетчатки может быть ассоциировано и с другими факторами. Необходимы дальнейшие исследования с большим количеством участников. Мы делимся нашими предварительными результатами для того, чтобы как можно раньше поставить научное сообщество в известность о возможном поражении сетчатки у пациентов с тяжелым течением COVID-19.

Ограничения исследования

Во-первых, наше исследование включало относительно небольшое количество участников. Во-вторых, факторы, такие как исходные сопутствующие заболевания пациентов и различные подходы к терапии, могли оказать влияние на результаты исследования. Известно, что наличие АГ и СД приводит к поражениям сетчатки, сходным с теми повреждениями, которые мы обнаружили. Тем не менее было бы невозможно исключать пациентов с АГ и СД, так как эти заболевания широко распространены среди пожилых людей и считаются факторами риска тяжелого течения COVID-19. Более того, применение вазоактивных препаратов также могло влиять на результаты исследования, так как резкие изменения АД могут приводить к подобным повреждениям сетчатки. В-третьих, офтальмологическое обследование ограничивалось исследованием глазного дна. Применение дополнительных методов диагностики, таких как оптическая когерентная томография (ОКТ), могло бы способствовать более точному определению повреждений. Однако проведение ОКТ было бы затруднено тяжелым клиническим статусом пациентов и необходимостью соблюдать меры предосторожности. Мы планируем дальнейшие обследования пациентов, когда их клиническое состояние улучшится.

Ссылки:

1. Lai CC, Ko WC, Lee PI, et al. Extra-respiratory manifestations of COVID-19. Int J Antimicrob Agents. doi.org

2. Wu P, Duan F, Luo C, et al. Characteristics of ocular findings of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Hubei Province, China. JAMA Ophthalmol2020;138:575–8. doi.org

3. Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;382:1708–20. doi.org

4. Xia J, Tong J, Liu M, et al. Evaluation of coronavirus in tears and conjunctival secretions of patients with SARS-CoV-2 infection. J Med Virol2020;92:589–94. doi.org

5. Marinho PM, Marcos AAA, Romano AC, et al. Retinal findings in patients with COVID-19. Lancet 2020;395:1610. doi.org

6. Casagrande M, Fitzek A, Püschel K, et al. Detection of SARS-CoV-2 in human retinal biopsies of deceased COVID-19 patients. Ocul Immunol Inflamm. doi.org

7. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thromb Res2020;191:145–7. doi.org

8. Connors JM, Levy JH. COVID-19 and its implications for thrombosis and anticoagulation. Blood2020;135:2033–40. doi.org

9. Ministerio da Saude. Emergência Saúde Pública Importância Nac. Pela Doença Pelo Coronavírus 2019 Vigilância Integr. Síndromes Respir. Agudas Doença pelo Coronavírus 2019, Influ. e outros vírus Respir. 2020. Available portalarquivos. saude.gov.br (accessed 7 Jun 2020)

10. Seah I, Agrawal R. Can the coronavirus disease 2019 (COVID-19) affect the eyes? A review of coronaviruses and ocular implications in humans and animals. Ocul Immunol Inflamm. doi.org

11. Wu Y, Xu X, Chen Z, et al. Nervous system involvement after infection with COVID-19 and other Coronaviruses. Brain Behav Immun 2020;87:18–22. doi.org

12. Pryce-Roberts A, Talaei M, Robertson NP. Neurological complications of COVID-19: a preliminary review. J Neurol 2020;267:1870–3. doi.org

13. Singh S, Farr D, Kumar A. Ocular manifestations of emerging flaviviruses and the blood-retinal barrier. Viruses 2018;10:530.doi.org

14. Hayreh SS. Acute retinal arterial occlusive disorders. Prog Retin Eye Res 2011;30:559–94. doi.org

15. Sun Y, Smith LEH. Retinal vasculature in development and diseases. Annu Rev Vis Sci 2018;4:101–22. doi.org