Ремдесивир для лечения COVID-19. Предварительный отчет

Оригинал: The New England Journal of Medicine

Автор: John H. Beigel, M.D. et al.

Опубликовано: 22 мая 2020, NEJM

Перевод: Константин Сергеев, Фонд профилактики рака

АННОТАЦИЯ

Актуальность исследования

Несмотря на то, что несколько лекарственных препаратов оценивались в контексте лечения коронавирусного заболевания 2019 (COVID-19), ни один из них пока не доказал свою эффективность.

Методы исследования

Проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование вводимого внутривенно ремдесивира у взрослых пациентов, госпитализированных с COVID-19 и ассоциированным поражением нижних дыхательных путей. После рандомизации пациентам назначали либо ремдесивир (нагрузочная доза 200 мг в 1-й день, затем по 100 мг ежедневно в течение еще 9 дней), либо плацебо на 10 дней. Первичным исходом (конечной точкой) было время до выздоровления, определяемое выпиской из больницы или продолжением госпитализации только в целях инфекционного контроля.

Результаты исследования

Рандомизации подверглись 1063 пациента. Независимый комитет по мониторингу данных и безопасности (далее — НКМДБ) рекомендовал раннее оглашение результатов на основании выводов анализа, показавшего сокращение времени до выздоровления в группе ремдесивира. Предварительные результаты исследования 1059 пациентов (538 было в группе ремдесивира, и 521 в группе плацебо) после рандомизации показали, что у тех, кто получал ремдесивир, среднее время до выздоровления составляло 11 дней (95% доверительный интервал [ДИ], 9-12) по сравнению со средним в 15 дней (95% ДИ, 13-19) у тех, кто получал плацебо (относительный риск выздоровления 1,32; 95% ДИ, 1,12-1,55; p<0,001). Смертность оценивалась по методу Каплана-Мейера, составив за 14 дней 7,1% в группе ремдесивира и 11,9% в группе плацебо (отношение риска смерти 0,70; 95% ДИ, 0,47-1,04). Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 114 из 541 пациентов (21,1%) в группе ремдесивира и у 141 из 522 пациентов (27,0%) в группе плацебо после рандомизации обеих групп.

Выводы исследования

Ремдесивир превосходил плацебо в сокращении времени до выздоровления у взрослых пациентов, госпитализированных с COVID-19 и ассоциированным поражением нижних дыхательных путей.

ВВЕДЕНИЕ

Новый коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома – 2 (SARS-CoV-2) был впервые выявлен в декабре 2019 года в качестве причины респираторного заболевания, определенного как коронавирусное заболевание 2019 или COVID-19 [1]. Терапия несколькими лекарственными препаратами была оценена в рамках лечения COVID-19; ни один из них пока не доказал свою эффективность [2, 3]. Ремдесивир — ингибитор вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, в т. ч. SARS-CoV (возбудитель «атипичной пневмонии») и MERS-CoV (возбудитель ближневосточного респираторного синдрома) [4, 5, 6, 7], — в ранее проведенном исследовании продемонстрировал некоторую эффективность в ингибировании SARS-CoV-2 in vitro [8]. Кроме того, в исследованиях на макаках-резус, применение ремдесивира через 12 часов после введения MERS-CoV показало снижение титра вируса в легких и тяжести повреждения легких [9, 10].

Для оценки клинической эффективности и безопасности исследуемых препаратов у госпитализированных взрослых пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 была разработана адаптивная платформа для ускоренного проведения серии рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований III фазы. В данной статье приведены предварительные результаты первого этапа адаптивного клинического исследования методов лечения COVID-19 (Adaptive COVID-19 Treatment Trial, далее — ACTT-1), в котором сравнивалось применение ремдесивира и плацебо.

Методы исследования

Дизайн исследования

Включение в исследование началось 21 февраля 2020 года и закончилась 19 апреля 2020 года. Были вовлечены 60 исследовательских центров и 13 дочерних центров в США (45 центров), Дании (8), Великобритании (5), Греции (4), Германии (3), Корее (2), Мексике (2), Испании (2), Японии (1) и Сингапуре (1). Пациенты, удовлетворяющие критериям исследования, были рандомизированы в группы ремдесивира или плацебо в соотношении 1:1. Проводилась стратифицированная рандомизация с разделением на подгруппы по месту исследования и тяжести заболевания на момент включения в исследование (детальная информация о критериях стратификации доступна в полной версии статьи). Ремдесивир вводили внутривенно в дозе 200 мг в 1 день с переходом на поддерживающую дозу 100 мг ежедневно со 2 по 10 дни или до выписки из больницы/смерти. Подобранное плацебо вводили по тому же графику и в том же объеме, что и ремдесивир. В европейских и некоторых неевропейских центрах в качестве плацебо использовали физиологический раствор из-за нехватки подобранного плацебо. В целях «ослепления» исследования емкости растворов и инфузионные системы были скрыты определенным образом. Все пациенты получали поддерживающую терапию в рамках стандарта оказания медицинской помощи в своих исследовательских центрах. При наличии в больнице письменного регламента или рекомендаций по применению других методов лечения COVID-19, включенные в исследование пациенты могли получить такое лечение. При отсутствии подобных регламентов, иное экспериментальное лечение или применение доступных в продаже препаратов не по прямому назначению, а для лечения COVID-19, было запрещено с 1 по 29 день исследования (несмотря на то, что эти препараты могли использоваться до включения в исследование).

Протокол исследования был утвержден экспертной комиссией организации в каждом центре (или централизованной экспертной комиссией, в зависимости от обстоятельств) и контролировался НКМДБ. Было получено информированное согласие от каждого пациента или юридически уполномоченного представителя пациента, если он сам не мог дать согласие. Полную информацию о дизайне, проведении, контроле и анализе исследования можно найти в протоколе и плане статистического анализа (доступны на NEJM.org).

Методики

Состояние пациентов оценивалось ежедневно с 1 по 29 день периода госпитализации. Клинический статус пациента регистрировали каждый день с учетом порядковой шкалы, состоящей из восьми категорий (см. описание ниже), и прогностической шкалы NEWS (National Early Warning Score) [11, 12]. Были запротоколированы все серьезные нежелательные явления и нежелательные явления 3/4 степени, отражавшие ухудшения клинического состояния с 1 дня, а также любые реакции гиперчувствительности 2-й степени тяжести или выше (подробнее о данной зарубежной классификация можно прочесть здесь и здесь), связанные с приемом препарата. (Более подробное описание смотрите в приложении).

Статистический анализ

В первичном анализе использовали стратифицированный логранговый критерий для сравнения времени до выздоровления в зависимости от приема ремдесивира или плацебо с разделением на группы (стратификация) по степени тяжести заболевания. (Более подробное описание смотрите в приложении).

Первичной конечной точкой исследования было время до начала выздоровления, определяемое днем (в течение 28 дней после включения), когда состояние пациента соответствовало 1, 2 или 3 категории порядковой шкалы из следующих восьми категорий:

1. Выписан, без ограничений активности.
2. Выписан, ограничение активности и/или потребность в домашней оксигенотерапии.
3. Госпитализирован, без потребности в оксигенотерапии и оказании медицинской помощи (данная категория используется, если госпитализация продлена для соблюдения мер инфекционного контроля).
4. Госпитализирован, не нуждается в оксигенотерапии, необходима постоянная медицинская помощь (по причине COVID-19 или других заболеваний).
5. Госпитализирован, требуется оксигенотерапия.
6. Госпитализирован, требуется неинвазивная ИВЛ или высокопоточная оксигенотерапия.
7. Госпитализирован, на ИВЛ или на аппарате экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО).
8. Умер.

В качестве других первичных исходов (конечных точек) были выбраны смертность через 14 и 28 дней после включения в исследование, а также нежелательные явления 3 и 4 степени и серьезные нежелательные явления, произошедшие во время исследования. Предварительно выделенные анализируемые подгруппы различались по полу, тяжести заболевания (учитывая метод стратификации и порядковую шкалу при включении в исследование), возрасту (18–39 лет, 40–64 лет или >65 лет) и длительности симптомов до рандомизации (≤10 дней или > 10 дней). (Более подробную информацию можно найти в протоколе исследования).

Первичная конечная точка изначально определялась как различие в клиническом статусе, основывающемся на порядковой шкале из восьми категорий, среди групп ремдесивира и плацебо на 15 день исследования. После определенного изменения в анализе, первичная конечная точка стала ключевой вторичной конечной точкой. Это изменение было предложено 22 марта 2020 года статистиками исследования, не знающими о распределении в группах лечения и о результатах. На момент предложения об изменении в исследование уже было включено 72 пациента, но промежуточные данные были неизвестны. Изменение было утверждено 2 апреля 2020 года, какая-либо информация о результатах исследования и промежуточные данные были недоступны. Такое изменение первичной конечной точки было объяснено обновлением информации о том, что COVID-19 может протекать более длительно, чем предполагалось ранее.

НКМДБ проанализировал результаты исследования 27 апреля 2020 года. Хотя этот анализ изначально планировался как промежуточный, из-за быстрых темпов включения в исследование он был проведен уже после завершения включения, в то время как последующее наблюдение за эффектами еще продолжалось. На момент составления отчета НКМДБ (датой прекращения сбора данных было 22 апреля 2020 года) в общей сложности в базу было внесено 482 случая выздоровления (превышая расчетное количество выздоровлений, необходимых для исследования) и 81 случай смерти. На тот момент НКМДБ рекомендовал, чтобы предварительный отчет первичного анализа и данные о смертности из закрытого отчета по безопасности были предоставлены членам исследовательской группы национального института аллергии и инфекционных заболеваний (далее — NIAID). Впоследствии результаты были обнародованы. Лечащие врачи, при соответствующих клинических показаниях (например, из-за ухудшения клинического статуса), имели возможность запросить данные о лекарственных назначениях их пациентам, не достигшим 29 дня исследования, и изначально находившиеся в группе плацебо больные могли получить ремдесивир. Данный отчет суммирует предварительные результаты описанного продолжающегося исследования.

Результаты исследования

Группы пациентов

Из всего числа предполагаемых кандидатов для исследования, включавшего 1107 пациентов, 1063 подверглись рандомизации. В группе ремдесивира оказалось 541, а в группе плацебо 522 пациента (рис. 1). В группе ремдесивира 531 пациент (98,2%) получал лечение согласно назначению. Применение ремдесивира было прекращено у 49 пациентов в течение 10 дней от начала лечения: у 36 пациентов из-за развившегося нежелательного явления или серьезного нежелательного явления (кроме смерти), а у 13 из-за отказа от исследования. В группе плацебо 518 пациентов (99,2%) получали его в соответствии с назначением. Использование плацебо было прекращено в течение 10 дней от начала его применения: у 36 пациентов из-за развившегося нежелательного явления или серьезного нежелательного явления (кроме смерти), у 15 из-за отказа от исследования, у 2 из-за несоответствия критериям включения данных пациентов в исследование.

По состоянию на 28 апреля 2020 года 391 пациент из группы ремдесивира и 340 из группы плацебо завершили исследование на последний 29 день (включая выздоровевших и умерших в ходе исследования); 8 пациентов, получавших ремдесивир, и 9, получавших плацебо, досрочно прекратили свое участие в исследовании; 132 пациента из группы ремдесивира и 169 из группы плацебо не достигли выздоровления и на 29 день не пришли на контрольный визит. В итоге в анализ было включено 1059 пациентов (538 в группе ремдесивира и 521 в группе плацебо), для которых имелись по крайней мере некоторые данные после проведенного вмешательства. Из 1063 пациентов 4 не были включены в первичный анализ, т. к. на момент «заморозки» базы данных не было никакой информации о выявленных у них эффектах после проведенного вмешательства.

Средний возраст пациентов составил 58,9 лет; 64,3% были мужского пола (таблица 1). Ввиду меняющейся эпидемиологической обстановки вокруг COVID-19 во время исследования, 79,8% включенных пациентов приходилось на центры в Северной Америке, 15,3% Европы и 4,9% Азии. В целом, 53,2% пациентов были европеоидный расы, 20,6% негроидной расы, 12,6% азиатами, а 13,6% были отмечены как «другие» или совсем не отмечены; 249 (23,4%) были испанского происхождения или латиноамериканцами. У большинства пациентов была одна (27,0%) или две и более (52,1%) сопутствующие патологии на момент включения, чаще всего — артериальная гипертензия (49,6%), ожирение (37,0%) и сахарный диабет 2 типа (29,7%).

Средняя продолжительность между началом симптомов и рандомизацией составила 9 дней (межквартильный диапазон от 6 до 12 дней). У 943 (88,7%) пациентов были тяжелые заболевания на момент включения в исследование; состояние 272 (25,6%) пациентов соответствовало критериям 7-й категории порядковой шкалы, 197 (18,5%) — 6-й категории, 421 (39,6%) — 5-й категории и 127 (11,9%) — 4-й категории. У 46 (4,3%) пациентов на момент включения в исследование отсутствовали определенные данные порядковой шкалы. Никакого существенного различия в исходных характеристиках между группой ремдесивира и группой плацебо не наблюдалось.

Первичная конечная точка

Пациенты в группе ремдесивира выздоравливали быстрее, чем пациенты в группе плацебо (в среднем за 11 дней по сравнению с 15 днями; относительный риск выздоровления 1,32; 95% ДИ, 1,12-1,55; p<0,001; 1059 пациентов (рисунок 2 и таблица 2)). Среди пациентов, исходно соответствующих 5 категории порядковой шкалы (421 пациент), относительный риск (ОР) составил 1,47 (95% ДИ, 1,17-1,84), 4 категории (127 пациентов) — ОР 1,38 (95% ДИ, 0,94–2,03), 6 категории (197 пациентов) — ОР 1,20 (95% ДИ, 0,79–1,81). У пациентов на ИВЛ или ЭКМО на момент включения в исследование (исходно 7 категория; 272 пациента), ОР составил 0,95 (95% ДИ, 0,64-1,42). Тест на взаимодействие терапевтического эффекта с исходной категорией порядковой шкалы оказался статистически незначимым. Для оценки суммарного эффекта (от процента пациентов в каждой категории на исходном уровне) на первичную конечную точку был проведен анализ с поправкой на исходную категорию в качестве переменной стратификации. Этот скорректированный анализ дал схожую оценку эффекта лечения (ОР 1,31; 95% ДИ, 1,12-1,54; 1017 пациентов). Таблица S2 из приложения содержит сравнительные результаты в зависимости от тяжести заболевания. У пациентов, подвергшихся рандомизации в течение первых 10 дней после начала симптомов, ОР составил 1,28 (95% ДИ, 1,05-1,57; 664 пациента), тогда как у пациентов, подвергшихся рандомизации более чем через 10 дней после начала симптомов, ОР составил 1,38 (95% ДИ, 1,05-1,81; 380 пациентов) (рис. 3).

Ключевая вторичная конечная точка

Шансы на клиническое улучшение согласно категории порядковой шкалы при определении с помощью модели пропорциональных шансов на 15-й день (день визита) были выше в группе ремдесивира по сравнению с группой плацебо (отношение шансов улучшения 1,50; 95% ДИ, 1,18-1,91; p=0,001; 844 пациента) (таблица 2). Смертность была численно ниже в группе ремдесивира, чем в группе плацебо, но различие было незначительным (отношение риска смерти 0,70; 95% ДИ, 0,47-1,04; 1059 пациентов). Смертность оценивалась по методу Каплана-Мейера, составив за 14 дней 7,1% в группе ремдесивира и 11,9% в группе плацебо (таблица 2). Оценка смертности за 28 дней по методу Каплана-Мейера не приводится в этом предварительном анализе, учитывая большое количество пациентов, еще не совершивших визит на 29 день. Анализ с поправкой на исходную категорию порядковой шкалы в качестве переменной стратификации показал отношение риска смерти 0,74 (95% ДИ, 0,50-1,10).

Оценка безопасности

Серьезные нежелательные явления были зарегистрированы у 114 пациентов (21,1% группы) в группе ремдесивира и у 141 (27,0%) в группе плацебо; 4 события (по 2 в каждой группе) были расценены исследователями центров как связанные с ремдесивиром или плацебо. В группе ремдесивира произошло 28 (5,2% пациентов группы), в группе плацебо 42 (8,0%) серьезных нежелательных явления в виде дыхательной недостаточности. Острая дыхательная недостаточность, гипотензия, вирусная пневмония и острое повреждение почек несколько чаще проявлялись среди пациентов в группе плацебо. По мнению исследователей центров, ни одна смерть пациента не была связана с назначенным лечением.

Нежелательные явления 3 или 4 степени возникли у 156 пациентов (28,8%) в группе ремдесивира и у 172 в группе плацебо (33,0%). Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе ремдесивира были анемия или снижение уровня гемоглобина (43 случая [7,9%] по сравнению с 47 [9,0%] в группе плацебо); острое повреждение почек, снижение расчетной СКФ или клиренса креатинина, или повышение уровня креатинина в крови (40 случаев [7,4%] по сравнению с 38 [7,3%]); лихорадка (27 случаев [5,0%] по сравнению с 17 [3,3%]); гипергликемия или возросший уровень глюкозы в крови (22 случая [4,1%] по сравнению с 17 [3,3%]); повышенные уровни аминотрансфераз, АЛТ и/или АСТ (22 случая [4,1%], по сравнению с 31 [5,9%]). Во всех остальных случаях частота нежелательных явлений в группе ремдесивира и в группе плацебо существенно не отличалась.

ОБСУЖДЕНИЕ

Предварительные результаты этого исследования позволяют предположить, что эффект 10-дневного курса ремдесивира превосходил плацебо в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19. Эффект проявился как в количестве дней до выздоровления (в среднем 11 дней в группе ремдесивира по сравнению с 15 в группе плацебо; относительный риск выздоровления 1,32 [95% ДИ, 1,12-1,55]), так и в выздоровлении в соответствии с категорией порядковой шкалы на 15-й день (отношение шансов 1,50; 95% ДИ, 1,18-1,91). Несмотря на продолжение исследования, НКМДБ рекомендовал раскрыть результаты для членов исследовательской команды NIAID, впоследствии принявших решение обнародовать результаты. Учитывая надежность результатов по эффекту ремдесивира, данные выводы были признаны приоритетными для пациентов, все еще участвовавших в исследовании, а также пациентов вне исследования, для которых лечение ремдесивиром может быть эффективно.

Наиболее выраженный эффект наблюдался у пациентов исходно соответствующих 5 категории порядковой шкалы (которым требовалась оксигенотерапия), что, скорее всего, связано с большим размером выборки в этой категории (поскольку тест на взаимодействие терапевтического эффекта с исходной категорией порядковой шкалы оказался статистически незначимым). Доверительные интервалы оказались широкими в анализе данных пациентов 4 категории (не получавшие оксигенотерапию), 6 категории (на высокопоточной оксигенотерапии) и 7 категории (ЭКМО или ИВЛ). Подчеркивается то, что среднее время до выздоровления у пациентов 7 категории не могло быть оценено, что говорит о, возможно, слишком коротком периоде наблюдения для оценки данных этой подгруппы. Дополнительный анализ исходов, таких как время до улучшения состояния, определяемое смещением на 1 или 2 категории в порядковой шкале, будет проведен после того, как завершится 28-дневное наблюдение всей когорты с развитием дополнительных пониманий о лечении этой критической подгруппы. Наши результаты подчеркивают необходимость выявления случаев COVID-19 и начала противовирусного лечения до начала прогрессирования респираторных нарушений с потребностью в ИВЛ.

Результаты исследования следует сравнить с данными из рандомизированного исследования из Китая, в которое были включены 237 пациентов (158 в группе ремдесивира и 79 плацебо) [13]. Время до клинического улучшения, определяемое смещением на 2 категории в порядковой шкале, составило 21 день (95% ДИ, 13,0-28,0) в группе ремдесивира и 23 дня (95% ДИ, 15,0-28,0) в контрольной группе, с отношением риска (клинического улучшения) 1,23 (95% ДИ, 0,87-1,75). Порядковая шкала из шести категорий, использованная в этом исследовании, предоставила общее отношение шансов улучшения 1,25 (95% ДИ, 0,76-2,04) на 14-й день. Запланированное количество участников не было включено в это исследование (из-за окончания вспышки), оно имело меньшую мощность, по сравнению с настоящим исследованием (из-за меньшего размера выборки и способа рандомизации 2 к 1), и не продемонстрировало каких-либо статистически значимых клинических эффектов ремдесивира.

Первичная конечная точка данного исследования была изменена 2 апреля 2020 года со сравнения изменений внутри 8 категорий порядковой шкалы на 15-й день на сравнение времени до выздоровления в течение 29 дней исследования. На момент разработки исследования в феврале 2020 года имелось мало данных о естественном течении COVID-19. Обновляющиеся данные свидетельствовали о том, что COVID-19 может протекать более длительно, чем предполагалось ранее, из-за чего исследователи предположили, что различие уже после 15-го дня в клинических исходах может быть упущено, так как применялся подход анализа состояния только на 15-й день. Изменение было предложено 22 марта 2020 года статистиками исследования, не знающими о распределении в группах лечения и о результатах. На момент предложения об изменении в исследование уже было включено 72 пациента. Хотя изменения первичной конечной точки не так часты для хорошо изученных заболеваний, следует признать, что в некоторых исследованиях, например как это, по причине неизученности нового заболевания может потребоваться изменение в анализе конечной точки или ее замена [14]. В ходе данного исследования первоначальная первичная конечная точка была определена в качестве ключевой вторичной конечной точки. В итоге, результаты как для первичной, так и для ключевой вторичной конечных точек значительно различались в группах ремдесивира и плацебо.

Во время исследования возникали определенные трудности. Оно было проведено во время ограничения перемещений между городами и странами, а больницы ограничивали доступ персоналу, функции которого были не обязательны на тот момент. Тренинги, планирование исследовательских центров и контрольные визиты часто проходили дистанционно. Члены исследовательской команды часто были вынуждены заниматься другой работой, а возникшие у них заболевания ограничивали исследовательские ресурсы. Во многих центрах не было адекватных запасов СИЗ и материалов, необходимых для проведения исследования (например, тампонов для мазков). Тем не менее, исследовательские группы находили решения данных проблем.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) выпустило разрешение на экстренное применение ремдесивира для лечения взрослых и детей с тяжелым COVID-19. Наш предварительный отчет может помочь клиницистам в вопросе выбора ремдесивира в качестве лечения. Мы ожидаем окончательных визитов пациентов, дальнейшей обработки данных, контроля и прекращения сбора данных для оставшихся пациентов из включенных 1063, после чего выйдет обновление результатов данного исследования. Для гарантирования точности описанных результатов мы проанализировали первичную, ключевую вторичную конечные точки и результаты смертности на основе текущих данных от 18 мая 2020 года. Полученные результаты не отличались от тех, о которых сообщено в разделе «Результаты исследования» данной статьи. Для точного определения эффективности ремдесивира в рамках данного исследования необходимо провести полный статистический анализ данных всех включенных участников.

Предварительные результаты исследования поддерживают применение ремдесивира у пациентов, госпитализированных с COVID-19 и нуждающихся в оксигенотерапии. Тем не менее, учитывая высокий показатель смертности, несмотря на применение ремдесивира, лечения одним противовирусным препаратом, вероятно, не хватает. В дальнейшем следует оценивать противовирусные препараты в сочетании с другими подходами к лечению или же комбинации противовирусных препаратов с целью улучшения клинических исходов у пациентов с COVID-19.