1 февраля 2021, 00:00

Реконвалесцентная плазма для лечения COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения: многоцентровое интервенционное исследование

Реконвалесцентная плазма для лечения COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения: многоцентровое интервенционное исследование

Оригинал: International Journal of Infectious Diseases

Авторы: Sondas Alsharidah, Mariam Ayed et al.

Опубликовано: февраль 2021, International Journal of Infectious Diseases

Переводчик: Наталия Шахгильдян, Фонд медицинских решений «Не напрасно»

Редактор: Елена Попова, Фонд медицинских решений «Не напрасно»

Ключевые моменты:

У пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения возможно применение реконвалесцентной плазмы в качестве дополнительного метода терапии.

После проведения терапии реконвалесцентной плазмой наблюдалось улучшение клинического состояния больных COVID-19.

Терапия реконвалесцентной плазмой привела к значительному снижению летальности.

Резюме

Цель. Изучение эффективности реконвалесцентной плазмы у пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения.

Методы. Данное нерандомизированное проспективное исследование проводилось в период с 21 мая до 30 июня 2020 года, на базе четырех крупных больниц третьего уровня в Кувейте. Терапия реконвалесцентной плазмой проводилась 135 пациентам. В состав контрольной группы вошли 233 пациента, которым проводилась стандартная терапия COVID-19. У всех пациентов (N = 368, медиана возраста 54 [15–82]) была лабораторно подтверждена инфекция SARS-CoV-2. В исследование были включены пациенты с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения.

Результаты. Терапия реконвалесцентной плазмой была ассоциирована с улучшением клинического состояния пациентов с COVID-19 среднетяжелого и тяжелого течения. Среди пациентов со среднетяжелым течением COVID-19, время до клинического улучшения составило 7 дней в группе реконвалесцентной плазмы и 8 дней в контрольной группе (p = 0,006). Среди пациентов с тяжелым течением COVID-19, время до клинического улучшения составило 7 дней в группе реконвалесцентной плазмы и 15,5 дней в контрольной группе (р = 0,003). 30-дневная летальность в группе пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 была значительно ниже, чем в контрольной группе. Также, по сравнению с контрольной группой, в группе лечения реконвалесцентной плазмой наблюдалось улучшение показателей периферической сатурации кислородом в течение 3 дней после трансфузии плазмы, и увеличение уровня к 7 дню после трансфузии, проведенной в первые 24 часа после поступления, у пациентов со среднетяжелым течением COVID-19 и к 11 дню у пациентов с тяжелым течением. Уровень С-реактивного белка снижался в течение первых 14 дней после трансфузии. Ни у одного пациента в группе терапии реконвалесцентной плазмой не наблюдались серьезные трансфузионные реакции.

Выводы. Согласно полученным данным, применение реконвалесцентной плазмы является безопасным методом лечения пациентов с COVID-19. Терапия реконвалесцентной плазмой ассоциирована с бо́льшим числом благоприятных клинических исходов и меньшим временем до улучшения клинического состояния по сравнению со стандартной терапией.

Ключевые слова: реконвалесцентная плазма, COVID-19, SARS-CoV-2, пневмония, клиническое улучшение, летальность.

Обсуждение

На данный момент все еще отсутствуют вакцины или специфические противовирусные препараты, одобренные для профилактики и лечения COVID-19. Реконвалесцентная плазма является широко доступным, не фармакологическим методом лечения, эффективность которого была показана во время пандемий SARS, MERS и лихорадки Эбола (Soo et al., 2004, Arabi et al., 2015, Ko et al., 2018, van Griensven et al., 2016). В данном исследовании было изучено влияние реконвалесцентной плазмы на время до клинического улучшения, 30-дневную летальность, периферическую сатурацию кислородом и лабораторные показатели в первые 14 дней после поступления и трансфузии у пациентов как со среднетяжелым, так и с тяжелым течением COVID-19. Многие ранее опубликованные исследования преимущественно были посвящены пациентам с тяжелым и критически тяжелым течением COVID-19, в то время как мы включали пациентов как с тяжелым, так и со среднетяжелым течением, у которых наблюдается более тонкий баланс между риском и пользой. Улучшение клинического статуса и снижение летальности среди пациентов с тяжелым и критически тяжелым течением COVID-19, которым проводилась терапия реконвалесцентной плазмой, было ранее показано в нескольких исследованиях (Shen et al., 2020, Xia et al., 2020). В рандомизированном клиническом исследовании реконвалесцентной плазмы у пациентов с тяжелым и жизнеугрожающим течением COVID-19, Li с соавт. не смогли обнаружить значительного уменьшения времени до клинического улучшения в течение 28 дней после трансфузии (Li et al., 2020). Однако данное исследование было остановлено раньше времени после включения 52 пациентов в группу лечения и 51 пациента в группу контроля и, предположительно, не обладало достаточной силой для того, чтобы были обнаружены значительные отличия. Наше же исследование включало 135 пациентов в группе лечения и 233 пациента в группе контроля. В другой работе были сделаны выводы, что терапия реконвалесцентной плазмой не ведет к снижению летальности, и было высказано предположение, что более раннее проведение трансфузий может обладать большими эффектами (Zeng et al., 2020). То, что в нашем исследовании трансфузия проводилась раньше, в течение первых 24 часов после поступления, могло повлиять на наши более положительные результаты. В нашем исследовании трансфузия реконвалесцентной плазмы была ассоциирована как с бо́льшим числом благоприятных клинических исходов, так и с меньшим временем до улучшения клинического состояния по сравнению со стандартной терапией у пациентов в среднетяжелом и тяжелом состоянии. Улучшение клинического состояния наблюдалось у 80,6 % пациентов в группе лечения по сравнению с 58,6 % в группе контроля. Более того, медиана времени до клинического улучшения в группе реконвалесцентной плазмы составила 7 дней по сравнению с 10 днями в контрольной группе. Полученные данные сходны с результатами, полученными в ранее опубликованном исследовании серии случаев 10 пациентов, в котором полное разрешение симптомов наступало в течение 72 часов, а полная нормализация радиологических данных - в течение 7 дней после трансфузии (Ruan et al., 2020).

Во время пандемии вируса гриппа H1N1, применение реконвалесцентной плазмы было ассоциировано со значительным снижением летальности, особенно при максимально раннем проведении трансфузий (Hung et al., 2011). В апостериорном (post-hoc) мета-анализе было показано значительное снижение рисков летального исхода у пациентов после реконвалесцентной плазмы для лечения инфекции SARS и инфекции, вызванной вирусом гриппа по сравнению с плацебо или отсутствием терапии (Mair-Jenkins et al., 2015). Li с соавт. не показали значительного снижения 28-дневной летальности среди пациентов, получавших реконвалесцентную плазму (Li et al., 2020). В нашем исследовании, 30-дневная летальность значительно снижалась у пациентов в среднетяжелом, но не тяжелом состоянии. Предположительно, это свидетельствует о том, что терапия плазмой более эффективно снижает 30-дневную летальность при средней тяжести болезни, однако также может быть связано и с тем, что в исследование было включено сравнительно небольшое количество пациентов в тяжелом состоянии. Наши данные сходны с результатами, полученными в неконтролируемом исследовании, включавшем 46 пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением COVID-19. Авторы показали, что терапия реконвалесцентной плазмой приводила к снижению 7-дневной летальности, которая составила 6,5 %, по сравнению с 15 % — средним национальным показателем, и 30 % — параллельная когорта из 23 пациентов (Perotti et al., 2020).

В настоящем исследовании, применение реконвалесцентной плазмы было также ассоциировано со значительным улучшением периферической сатурации кислородом и нормализацией уровня лимфоцитов и СРБ в течение 14 дней после трансфузии. Наши результаты сходны с ранее описанными данными (Shen et al., 2020, Xia et al., 2020, Duan et al., 2020).

В ранее опубликованных исследованиях описывалась связь между низкими уровнями лимфоцитов и высокими уровнями СРБ с отрицательными исходами у пациентов с COVID-19 (Brown and McCullough, 2020, Ruan et al., 2020). В настоящем исследовании, уровень лимфоцитов начался повышаться уже 1 день спустя после трансфузии реконвалесцентной плазмы; на 7 день после трансфузии уровень лимфоцитов у пациентов в группе лечения был значительно выше, чем у пациентов в контрольной группе. Более того, уровень СРБ также начал снижаться спустя 1 день после трансфузии. Улучшение уровней как лимфоцитов, так и СРБ у пациентов в нашем исследовании может быть связано с ранее описанным иммуномодулирующим эффектом реконвалесцентной плазмы (обеспечение пассивного иммунитета путем блокирования эффектов провоспалительных цитокинов, аутоантител и компонентов комплемента (Lunemann et al., 2015). Реконвалесцентная плазма может также ингибировать каскады провоспалительных реакций и инфильтрацию легких иммунными клетками (Gralinski et al., 2018). Эти эффекты могут клинически выражаться в увеличении сатурации кислородом и улучшении радиологической картины (Ruan et al., 2020).

В нашем исследовании, сатурация кислородом значительно повышалась в течение первых 72 часов после трансфузии. Такие результаты сходны с ранее описанными данными, подтверждающими связь между терапией реконвалесцентной плазмой и сатурацией кислорода (Shen et al., 2020, Duan et al., 2020).

Все реципиенты плазмы хорошо перенесли трансфузию кроме 3 (2 %), у которых были зарегистрированы незначительные аллергические кожные реакции, которые полностью разрешились и не помешали назначению полных доз плазмы. В недавно опубликованном исследовании индикаторов безопасности реконвалесцентной плазмы было описано 36 случаев (0,72 %) развития серьезных побочных реакций (Eckhardt et al., 2020). Частота тяжелых аллергических реакций в данном исследовании составила 0,06%, а менее тяжелые реакции не описывались.

Наше исследование имело некоторые ограничения, включая отсутствие рандомизации. Однако рандомизация не была возможна во время пандемии в нашем регионе. Проведение трансфузии в первые 24 часа после поступления должно было снизить риск «ошибок выборки». Другим ограничением являлся тот факт, что во время проведения анализа данных некоторые пациенты все еще находились на стационарном лечении, что могло повлиять на результаты. Основной причиной данного ограничения является то, что пациентам с потенциально опасной для жизни инфекцией с непредсказуемым клиническим течением проводилось комплексное лечение. Более того, во время проведения нашего исследования не было одобренного стандартного протокола лечения, особенно относительно применения стероидов и тоцилизумаба. Однако это связано с отсутствием установленного подхода к лечению COVID-19 во всем мире. Мы не наблюдали взаимодействия между назначением одного или обоих вышеупомянутых препаратов и эффектами реконвалесцентной плазмы.

Также, мы не могли определять титр антител к SARS-CoV-2 типа IgG у доноров плазмы, как и не имели возможности оценить, являлись ли антитела нейтрализующими. Это связано с отсутствием необходимых тест-систем в Кувейте в период проведения исследования. При этом, мы исключали доноров, у которых были отрицательные результаты исследования на IgG. Отсутствие возможности определить дополнительные характеристики антител могло привести лишь к недооценке эффективности данного терапевтического подхода, так как в исследование могла быть включена плазма с низким титром IgG или антителами с ограниченной нейтрализующей способностью. Более того, во многих частях мира, включая и некоторые развитые страны, значительно ограничена не только доступность специализированных тестов, таких как тестов на нейтрализующие антитела, но и возможность тестирования на COVID-19 в целом.

Насколько нам известно, данное исследование является первой работой, посвященной изучению эффективности и возможности применения реконвалесцентной плазмы у пациентов с COVID-19 на Среднем Востоке. Хотя мы не проводили оценку необходимого размера выборки заранее, 135 пациентов в группе лечения было достаточно для обнаружение статистически значимых различий. Включение в исследование нескольких центров также усиливает обобщаемость результатов. В период мирового локдауна, реконвалесцентная плазма была свободно доступна в Кувейте, и эта терапия была доступна бесплатно. Это сильно контрастирует с ограниченной доступностью фармакологических препаратов. Доступность является важнейшей проблемой на Среднем Востоке, который полагается в первую очередь на фармакологическое производство, сосредоточенное в западных странах.