6 января 2021, 00:00

Раннее применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител для профилактики тяжелого течения COVID-19 у пациентов старшего возраста

Раннее применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител для профилактики тяжелого течения COVID-19 у пациентов старшего возраста

Оригинальная публикация: Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults

Авторы: Romina Libster, M.D., Gonzalo Pérez Marc, M.D., Diego Wappner, M.D., Silvina Coviello, M.S., et al., Fundación INFANT–COVID-19 Group.

Перевод: Наталия Шахгильдян

Редакция: Наталья Белых, Фонд медицинских решений «Не напрасно!»

Резюме

Возможностей остановить прогрессирование COVID-19 на ранних стадиях пока немного.

Применение реконвалесцентной плазмы у госпитализированных пациентов оказалось безрезультатным, предположительно, потому, что необходимо было переливать ее на более ранних сроках болезни.

Методы

Мы провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител класса IgG против SARS-CoV-2 у пациентов старшего возраста в первые 72 часа после появления первых легких симптомов COVID-19. Первичной конечной точкой являлось развитие тяжелого поражения дыхательных путей, выражающееся в частоте дыхательных движений > 30 в минуту и/или падении сатурации ниже 93 % при дыхании обычным воздухом. Исследование было остановлено рано, при наборе 76 %  участников от планируемого объема выборки, так как резко снизилось количество случаев COVID-19 в регионе, и продолжать набор участников стало невозможно.

Результаты

Всего 160 пациентов прошли рандомизацию. Анализ в соответствии с назначенным лечением (intention-to-treat) показал, что тяжелое поражение дыхательных путей развилось у 13 из 80 пациентов (16 %) в группе реконвалесцентной плазмы и у 25 из 80 пациентов (31 %) в группе плацебо (Относительный риск 0,52; 95 % доверительный интервал [ДИ], 0.29-0.94; Р=0,03), относительное снижение риска 48%. Модифицированный анализ в соответствии с назначенным лечением, с исключением 6 пациентов, у которых событие первичной конечной точки наступило до начала трансфузии реконвалесцентной плазмы или плацебо, показал более сильный эффект (относительный риск 0,40; 95 % ДИ, 0,20-0,81). Побочных эффектов не наблюдалось.

Выводы

Раннее применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител к SARS-CoV-2 у пациентов старшего возраста при развитии первых легких симптомов COVID-19 приводило к снижению риска прогрессирования COVID-19.

Обсуждение

Мы описываем применение реконвалесцентной плазмы у пациентов старшего возраста после начала первых легких симптомов COVID-19. Применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител против SARS-CoV-2 в первые 72 часа после начала первых легких симптомов COVID-19 приводило к снижению риска прогрессирования болезни и развития тяжелого поражения дыхательных путей на 48 %. Несмотря на то, статистическая мощность нашего исследования была недостаточной для оценки долгосрочных исходов, в группе реконвалесцентной плазмы наблюдались лучшие исходы в отношении всех вторичных конечных точек по сравнению с группой плацебо. Полученные данные подчеркивают необходимость возврата к классическому подходу максимально ранней терапии вирусных инфекций, и определяют необходимые для достижения эффекта уровни антител класса IgG для правильного отбора доноров.

Дизайн нашего исследования имел некоторые фундаментальные отличия от ранее опубликованных рандомизированных исследований применения реконвалесцентной плазмы у пациентов с COVID-19 (Таблица S14) [1-5].

Например, наше исследование фокусировалось на пациентах старшего возраста, так как именно для них COVID-19 представляет наибольшую опасность [6,7]. Ранее опубликованные исследования включали участников от 18 лет и старше [1-5]. Более того, основной целью нашего исследования была остановка прогрессирования болезни на ранней стадии. Наша первичная конечная точка служила критерием включения в других опубликованных исследованиях. У пациентов, включенных в наше исследование, симптомы впервые появились меньше чем за три дня до включения, в то время как в других исследованиях длительность проявления симптомов составляла от 8 до 30 дней [1-5].

Результаты имеющихся исследований свидетельствует о том, что терапия COVID-19 с использованием антител обладает большей эффективностью, если назначается на ранних этапах болезни. В одном исследовании в Хьюстоне летальность снизилась только среди тех, кому проводилась терапия реконвалесцентной плазмой в течение первых 72 часов после поступления [2], и в другом крупном многоцентровом исследовании в США также 7-дневная летальность была ниже среди госпитализированных пациентов, которым трансфузия  проводилась в первые 72 часа после постановки диагноза [8]. Недавно, основываясь на положительных данных исследования BLAZE-1, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) выдало экстренное разрешение на использование моноклональных антител для лечения пациентов с легким и средне тяжелым течением COVID-19 вне стационара [9,10]. Реконвалесцентная плазма легко доступна во многих странах с низким и средним доходом, и с учетом небольшой стоимости (186,25 $ за одну трансфузию в Буэнос-Айресе) является альтернативой моноклональным антителам. Раннее назначение реконвалесцентной плазмы в нашем небольшом рандомизированном исследовании с широким 95 % доверительным интервалом для первичной конечной точки не было ассоциировано ни с какими серьезными побочными эффектами.

Для того, чтобы доставить реконвалесцентную плазму во все 15 центров, две группы специалистов, в состав которых входило несколько человек, ознакомленных с результатами рандомизации, выезжали после рандомизации с центральной станции гемотерапии, где хранилась плазма, во все клиники. Общая площадь региона, в котором проводилось исследование, составляла более 100 квадратных миль, и доступ в некоторые клиники был ограничен после 20:00 по причинам безопасности. В результате у 6 пациентов были зарегистрированы события первичной конечной точки еще до того, как они получили плазму или плацебо. Исключение данных пациентов в ходе модифицированного анализа в соответствии с назначенным лечением увеличило эффективность на 60 %. Стоит повторить, что это свидетельствует о важности максимально раннего назначения лечения для получения максимального эффекта.

Результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии доза-зависимого эффекта антител класса IgG. Плазма с титром 1:3200 и выше на 73 % снижала риск развития тяжелого поражения дыхательных путей; эти результаты напрямую свидетельствуют о том, что антитела является активным терапевтическим ингредиентом реконвалесцентной плазмы. «Супер-доноры» с титром 1:12,800 и выше, а также, возможно, лица, прошедшие вакцинацию, в будущем смогут внести вклад в укрепление терапевтического арсенала. Среди доноров плазмы в нашем исследовании, 71 % лиц с титрами 1:3200 или выше были госпитализированы. Так как высокие титры IgG могут сохраняться в течение многих месяцев, следует выявлять потенциальных доноров с высокими титрами еще на этапе госпитализации [11].

В нашем рандомизированном, контролируемом исследовании, применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител против SARS-CoV-2 в первые 72 часа после начала первых легких симптомов COVID-19 приводило к снижению риска прогрессирования болезни и развития тяжелого поражения дыхательных путей. Такой простой и недорогой метод лечения может снизить нагрузку на систему здравоохранения и помочь спасти многие жизни. Ранние трансфузии реконвалесцентной плазмы могут помочь пациентам, входящими в группу высокого риска, пока вакцины не станут широко доступными.

References

  1. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020;324:460-470.
  2. Salazar E, Christensen PA, Graviss EA, et al. Treatment of coronavirus disease 2019 patients with convalescent plasma reveals a signal of significantly decreased mortality. Am J Pathol 2020;190:2290-2303.
  3. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020;371:m3939-m3939.

  4. Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, et al. A randomized trial of convalescent plasma in Covid-19 severe pneumonia. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2031304.
  5. Avendaño-Sola C, Ramos-Martinez A, Munez-Rubio E, et al. Convalescent plasma for COVID-19: a multicenter, randomized clinical trial. September 29, 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.26.20182444v1. opens in new tab). preprint.
  6. Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, et al. Coronavirus disease 2019 case surveillance — United States, January 22–May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:759-765.
  7. Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430-436.
  8. Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA, et al. Effect of convalescent plasma on mortality among hospitalized patients with COVID-19: initial three-month experience. August 12, 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.12.20169359v1. opens in new tab). preprint.
  9. Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2029849
  10. Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. November 21, 2020 (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19. opens in new tab).
  11. Liu STH, Lin H-M, Baine I, et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score-matched control study. Nat Med 2020;26:1708-1713.