Раннее применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител для профилактики тяжелого течения COVID-19 у пациентов старшего возраста
Оригинальная публикация: Early High-Titer Plasma Therapy to Prevent Severe Covid-19 in Older Adults
Авторы: Romina Libster, M.D., Gonzalo Pérez Marc, M.D., Diego Wappner, M.D., Silvina Coviello, M.S., et al., Fundación INFANT–COVID-19 Group.
Перевод: Наталия Шахгильдян
Редакция: Наталья Белых, Фонд медицинских решений «Не напрасно!»
Резюме
Возможностей остановить прогрессирование COVID-19 на ранних стадиях пока немного.
Применение реконвалесцентной плазмы у госпитализированных пациентов оказалось безрезультатным, предположительно, потому, что необходимо было переливать ее на более ранних сроках болезни.
Методы
Мы провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование эффективности реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител класса IgG против SARS-CoV-2 у пациентов старшего возраста в первые 72 часа после появления первых легких симптомов COVID-19. Первичной конечной точкой являлось развитие тяжелого поражения дыхательных путей, выражающееся в частоте дыхательных движений > 30 в минуту и/или падении сатурации ниже 93 % при дыхании обычным воздухом. Исследование было остановлено рано, при наборе 76 % участников от планируемого объема выборки, так как резко снизилось количество случаев COVID-19 в регионе, и продолжать набор участников стало невозможно.
Результаты
Всего 160 пациентов прошли рандомизацию. Анализ в соответствии с назначенным лечением (intention-to-treat) показал, что тяжелое поражение дыхательных путей развилось у 13 из 80 пациентов (16 %) в группе реконвалесцентной плазмы и у 25 из 80 пациентов (31 %) в группе плацебо (Относительный риск 0,52; 95 % доверительный интервал [ДИ], 0.29-0.94; Р=0,03), относительное снижение риска 48%. Модифицированный анализ в соответствии с назначенным лечением, с исключением 6 пациентов, у которых событие первичной конечной точки наступило до начала трансфузии реконвалесцентной плазмы или плацебо, показал более сильный эффект (относительный риск 0,40; 95 % ДИ, 0,20-0,81). Побочных эффектов не наблюдалось.
Выводы
Раннее применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител к SARS-CoV-2 у пациентов старшего возраста при развитии первых легких симптомов COVID-19 приводило к снижению риска прогрессирования COVID-19.
Обсуждение
Мы описываем применение реконвалесцентной плазмы у пациентов старшего возраста после начала первых легких симптомов COVID-19. Применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител против SARS-CoV-2 в первые 72 часа после начала первых легких симптомов COVID-19 приводило к снижению риска прогрессирования болезни и развития тяжелого поражения дыхательных путей на 48 %. Несмотря на то, статистическая мощность нашего исследования была недостаточной для оценки долгосрочных исходов, в группе реконвалесцентной плазмы наблюдались лучшие исходы в отношении всех вторичных конечных точек по сравнению с группой плацебо. Полученные данные подчеркивают необходимость возврата к классическому подходу максимально ранней терапии вирусных инфекций, и определяют необходимые для достижения эффекта уровни антител класса IgG для правильного отбора доноров.
Дизайн нашего исследования имел некоторые фундаментальные отличия от ранее опубликованных рандомизированных исследований применения реконвалесцентной плазмы у пациентов с COVID-19 (Таблица S14) [1-5].
Например, наше исследование фокусировалось на пациентах старшего возраста, так как именно для них COVID-19 представляет наибольшую опасность [6,7]. Ранее опубликованные исследования включали участников от 18 лет и старше [1-5]. Более того, основной целью нашего исследования была остановка прогрессирования болезни на ранней стадии. Наша первичная конечная точка служила критерием включения в других опубликованных исследованиях. У пациентов, включенных в наше исследование, симптомы впервые появились меньше чем за три дня до включения, в то время как в других исследованиях длительность проявления симптомов составляла от 8 до 30 дней [1-5].
Результаты имеющихся исследований свидетельствует о том, что терапия COVID-19 с использованием антител обладает большей эффективностью, если назначается на ранних этапах болезни. В одном исследовании в Хьюстоне летальность снизилась только среди тех, кому проводилась терапия реконвалесцентной плазмой в течение первых 72 часов после поступления [2], и в другом крупном многоцентровом исследовании в США также 7-дневная летальность была ниже среди госпитализированных пациентов, которым трансфузия проводилась в первые 72 часа после постановки диагноза [8]. Недавно, основываясь на положительных данных исследования BLAZE-1, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) выдало экстренное разрешение на использование моноклональных антител для лечения пациентов с легким и средне тяжелым течением COVID-19 вне стационара [9,10]. Реконвалесцентная плазма легко доступна во многих странах с низким и средним доходом, и с учетом небольшой стоимости (186,25 $ за одну трансфузию в Буэнос-Айресе) является альтернативой моноклональным антителам. Раннее назначение реконвалесцентной плазмы в нашем небольшом рандомизированном исследовании с широким 95 % доверительным интервалом для первичной конечной точки не было ассоциировано ни с какими серьезными побочными эффектами.
Для того, чтобы доставить реконвалесцентную плазму во все 15 центров, две группы специалистов, в состав которых входило несколько человек, ознакомленных с результатами рандомизации, выезжали после рандомизации с центральной станции гемотерапии, где хранилась плазма, во все клиники. Общая площадь региона, в котором проводилось исследование, составляла более 100 квадратных миль, и доступ в некоторые клиники был ограничен после 20:00 по причинам безопасности. В результате у 6 пациентов были зарегистрированы события первичной конечной точки еще до того, как они получили плазму или плацебо. Исключение данных пациентов в ходе модифицированного анализа в соответствии с назначенным лечением увеличило эффективность на 60 %. Стоит повторить, что это свидетельствует о важности максимально раннего назначения лечения для получения максимального эффекта.
Результаты нашего исследования свидетельствуют о наличии доза-зависимого эффекта антител класса IgG. Плазма с титром 1:3200 и выше на 73 % снижала риск развития тяжелого поражения дыхательных путей; эти результаты напрямую свидетельствуют о том, что антитела является активным терапевтическим ингредиентом реконвалесцентной плазмы. «Супер-доноры» с титром 1:12,800 и выше, а также, возможно, лица, прошедшие вакцинацию, в будущем смогут внести вклад в укрепление терапевтического арсенала. Среди доноров плазмы в нашем исследовании, 71 % лиц с титрами 1:3200 или выше были госпитализированы. Так как высокие титры IgG могут сохраняться в течение многих месяцев, следует выявлять потенциальных доноров с высокими титрами еще на этапе госпитализации [11].
В нашем рандомизированном, контролируемом исследовании, применение реконвалесцентной плазмы с высокими титрами антител против SARS-CoV-2 в первые 72 часа после начала первых легких симптомов COVID-19 приводило к снижению риска прогрессирования болезни и развития тяжелого поражения дыхательных путей. Такой простой и недорогой метод лечения может снизить нагрузку на систему здравоохранения и помочь спасти многие жизни. Ранние трансфузии реконвалесцентной плазмы могут помочь пациентам, входящими в группу высокого риска, пока вакцины не станут широко доступными.
References
- Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of convalescent plasma therapy on time to clinical improvement in patients with severe and life-threatening COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA 2020;324:460-470.
- Salazar E, Christensen PA, Graviss EA, et al. Treatment of coronavirus disease 2019 patients with convalescent plasma reveals a signal of significantly decreased mortality. Am J Pathol 2020;190:2290-2303.
- Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, Chatterjee P, Bhatnagar T, Malhotra P. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020;371:m3939-m3939.
Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, et al. A randomized trial of convalescent plasma in Covid-19 severe pneumonia. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2031304.- Avendaño-Sola C, Ramos-Martinez A, Munez-Rubio E, et al. Convalescent plasma for COVID-19: a multicenter, randomized clinical trial. September 29, 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.26.20182444v1. opens in new tab). preprint.
- Stokes EK, Zambrano LD, Anderson KN, et al. Coronavirus disease 2019 case surveillance — United States, January 22–May 30, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020;69:759-765.
- Williamson EJ, Walker AJ, Bhaskaran K, et al. Factors associated with COVID-19-related death using OpenSAFELY. Nature 2020;584:430-436.
- Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA, et al. Effect of convalescent plasma on mortality among hospitalized patients with COVID-19: initial three-month experience. August 12, 2020 (https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.12.20169359v1. opens in new tab). preprint.
- Chen P, Nirula A, Heller B, et al. SARS-CoV-2 neutralizing antibody LY-CoV555 in outpatients with Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2029849
- Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA authorizes monoclonal antibodies for treatment of COVID-19. November 21, 2020 (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-authorizes-monoclonal-antibodies-treatment-covid-19. opens in new tab).
- Liu STH, Lin H-M, Baine I, et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score-matched control study. Nat Med 2020;26:1708-1713.