24 октября 2020, 00:00

Применение комбинированного препарата лопинавир+ритонавир у пациентов, госпитализированных с COVID 19: рандомизированное контролируемое открытое платформенное исследование (RECOVERY trial)

Применение комбинированного препарата лопинавир+ритонавир у пациентов, госпитализированных с COVID 19: рандомизированное контролируемое открытое платформенное исследование (RECOVERY trial)

Оригинал: The Lancet

Автор: RECOVERY Collaborative Group

Опубликовано: 24 октября 2020, The Lancet

Перевод: Евгения Фрей, Фонд медицинских решений «Не напрасно!»

Редакция: Дмитрий Сергеев, Научный центр неврологии

Аннотация

Актуальность проблемы

Комбинированный препарат лопинавир+ритонавир был предложен для лечения COVID‑19, основываясь на результатах экспериментов in vitro, доклинических и обсервационных исследований. В этой статье представлены результаты рандомизированного клинического исследования, цель которого — оценить, улучшает ли лопинавир+ритонавир исходы у пациентов, госпитализированных с COVID‑19.

Методы

В этом рандомизированном контролируемом открытом платформенном исследовании потенциальные варианты лечения коронавирусной инфекции сравнивались со стандартным лечением у пациентов, госпитализированных с COVID‑19. В настоящее время исследование проводится в 176 больницах Великобритании. Пациентов, соответствующих критериям включения и подписавших форму информированного согласия, случайным образом распределяли в одну из двух групп лечения: только стандартная терапия или стандартная терапия в сочетании с лопинавиром+ритонавиром (400 мг и 100 мг, соответственно) внутрь в течение 10 дней или до выписки (или в одну из групп лечения исследования RECOVERY: гидроксихлорохин, дексаметазон или азитромицин) с использованием простой (нестратифицированной) рандомизации через интернет-систему с сокрытием порядка распределения. В группу стандартного лечения пациенты рандомизировались в два раза чаще, чем в любую из групп исследуемого лечения. Например, рандомизация проводилась в соотношении 2:1 в пользу стандартного лечения, если пациент соответствовал критериям включения в одну группу исследуемого лечения, и в соотношении 2:1:1, если пациент соответствовал критериям включения в две группы исследуемого лечения. Первичной переменной интереса была летальность, независимо от причины, через 28 дней. Анализ проводился в популяции пациентов, подлежащих лечению («intention-to-treat») с использованием данных всех рандомизированных пациентов. Исследование было зарегистрировано в регистрах ISRCTN (50189673) и ClinicalTrials.gov (NCT04381936).

Результаты

В период с 19 марта по 29 июня 2020 г. 1 616 пациентов были рандомизированы в группу лопинавира+ритонавира, 3424 пациента — в группу стандартного лечения. Общее количество летальных исходов через 28 дней составило 374 (23%) в группе лопинавира+ритонавира и 767 (22%) в группе стандартного лечения (отношение частот 1,03; 95%-й ДИ 0,91–1,17; р=0,60). Результаты были сопоставимы среди всех запланированных подгрупп пациентов. Статистически значимых различий по времени до выписки из больницы (медиана составила 11 дней [межквартильный интервал [МКИ] – от 5 до > 28] в обеих группах) или по доле пациентов, выписанных из больницы в течение 28 дней (отношение частот 0,98; 95%-й ДИ 0,91-1,05; p=0,53) выявлено не было. Среди пациентов, которым на момент включения в исследование не проводилась инвазивная ИВЛ, статистически значимых различий по доле пациентов, у которых было зарегистрировано событие для оценки комбинированной переменной интереса (проведение инвазивной ИВЛ или смерть), выявлено не было; отношение рисков 1,09; 95%-й ДИ 0,99–1,20; p=0,092).

Интерпретация результатов

У пациентов, госпитализированных с COVID‑19, применение комбинации лопинавир+ритонавир не сопровождалось снижением летальности через 28 дней, не уменьшало длительность госпитализации и не снижало риск прогрессирования заболевания с необходимостью проведения инвазивной ИВЛ или развитием летального исхода. Полученные результаты не поддерживают применение комбинации лопинавир+ритонавир для лечения пациентов, госпитализированных с COVID‑19.

Результаты

В период с 19 марта по 29 июня 2020 г., когда группа лопинавира+ритонавира была открыта для включения пациентов, критериям для рандомизации в эту группу соответствовали 7825 (66%) из 11 874 пациентов (лопинавир+ритонавир был доступен в больнице и лечащий врач считал, что у пациента нет других показаний или известных противопоказаний к назначению препарата; рисунок 1; приложение p 33). В группу лопинавира+ритонавира были рандомизированы 1616 пациентов, и 3424 пациента были рандомизированы в группу стандартного лечения . Остальные пациенты были рандомизированы в другие группы лечения исследования RECOVERY. Средний возраст пациентов составил 66,2 года (стандартное отклонение [СО] 15,9; таблица 1; приложение p 33). При рандомизации примерно четверть пациентов не требовали респираторной поддержки; большинство пациентов получали кислородотерапию, и некоторые находились на ИВЛ (таблица 1).

Наблюдение было завершено для 5018 (>99%) из 5040 пациентов (1606 [99%] из 1616 пациентов в группе лопинавира+ритонавира и 3412 [>99%] из 3424 пациентов в группе стандартного лечения). Среди пациентов с заполненной формой наблюдения 1394 пациента (87%), рандомизированных в группу лопинавира+ритонавира, получили как минимум одну дозу препарата (рисунок 1; приложение p 34). Средняя продолжительность лечения составила 5 дней (МКИ 2–8). Пять пациентов из группы стандартного лечения (<1%) получили лопинавир+ритонавир. Частота применения азитромицина или другого макролида как элемента стандартного лечения во время периода наблюдения была сравнимой в обеих группах (374 [23%] пациента в группе лопинавира+ритонавира и 862 [25%] пациента в группе стандартного лечения), так же как и частота применения дексаметазона (160 [10%] пациентов и 355 [10%] пациентов; приложение p 34).

Пятьдесят один (3%) из 1616 пациентов в группе лопинавира+ритонавира и 128 (4%) из 3424 пациентов в группе стандартного лечения прошли вторую рандомизацию и были распределены в группу лечения тоцилизумабом в соответствии с протоколом версии 4.0 или более поздней. Дополнительно 72 пациента были рандомизированы в группу лечения реконвалесцентной плазмой или контрольную группу (19 [1%] пациентов из группы лопинавира+ритонавира и 53 [2%] пациента из группы стандартного лечения ) в соответствии с протоколом версии 6.0. Среди 163 исследовательских центров, которые рандомизировали хотя бы одного пациента в группу лопинавира+ритонавира, медиана количества рандомизированных пациентов составила 22 (МКИ 11–42).

Статистически значимые различия в доле пациентов, у которых было зарегистрировано событие для оценки первичной переменной интереса (смерть к 28-му дню), между группами отсутствовали: 374 пациента (23%) в группе лопинавира+ритонавира и 767 пациентов (22%) в группе стандартного лечения (отношение частот 1,03; 95%-й ДИ 0,91–1,17; р=0,60; рисунок 2). Аналогичные результаты получены для всех запланированных подгрупп пациентов (рисунок 3). Post hoc-анализ, проведенный с использованием выборки из 4423 пациентов (88%) с положительным результатом теста на SARS‑CoV‑2, продемонстрировал аналогичные результаты (отношение частот 1,05; 95%-й ДИ 0,92–1,19; р=0,49).

Время до выписки из больницы в группе лопинавира+ритонавира не отличалось от такового в группе стандартного лечения (медиана составила 11 дней [МКИ от 5 до > 28] в обеих группах), так же как и не наблюдалось различий по доле пациентов, выписанных из больницы в течение 28 дней (отношение частот 0,98; 95%-й ДИ 0,91-1,05; p=0,53; таблица 2). Среди пациентов, которым на момент включении в исследование не проводилась инвазивная ИВЛ, статистически значимых различий по доле пациентов, у которых было зарегистрировано событие для оценки комбинированной вторичной переменной интереса (проведение инвазивной ИВЛ или смерть), между группами лопинавира+ритонавира и стандартного лечения выявлено не было (отношение рисков 1,09; 95%-й ДИ 0,99–1,20; p=0,092; таблица 2).

Значимых различий в смертности от конкретных причин (приложение р 35) также не было выявлено. Среди пациентов, у которых на момент рандомизации не проводился гемодиализ или гемофильтрация, количество пациентов, которым такое лечение потребовалось в течение 28 дней, было сравнимым в обеих группах: 66 [4%] из 1588 пациентов в группе лопинавира+ритонавира и 140 [4%] из 3348 пациентов в группе стандартного лечения (отношение рисков 0,99; 95%-й ДИ 0,75–1,32; p=0,97). Статистически значимые различия по частоте впервые возникших аритмий между группами лечения отсутствовали (приложение р 36). Было зарегистрировано одно серьезное нежелательное явление (СНЯ), которое было расценено как связанное с применением лопинавира+ритонавира: повышение уровня аланинаминотрансферазы, не соответствующее стандартным критериям лекарственного поражения печени. После прекращения лечения СНЯ разрешилось.

Обсуждение

Результаты этого крупного рандомизированного исследования свидетельствуют, что лопинавир+ритонавир не является эффективным препаратом для лечения пациентов, госпитализированных с COVID‑19. Значение нижней границы доверительного интервала для первичной переменной интереса исключает какие-либо значимые преимущества в отношении летальности. Кроме того, применение лопинавира+ритонавира не сопровождалось уменьшением срока госпитализации и не уменьшало риск ИВЛ или летального исхода у пациентов, которым ИВЛ на момент рандомизации не проводилась. Результаты были сопоставимы во всех подгруппах, выделенных по возрасту, полу, этнической принадлежности, длительности симптомов до рандомизации, типу респираторной поддержки на момент рандомизации и исходному (на момент рандомизации) риску летального исхода.

Неясно, была ли концентрация препарата в легких достаточной для ингибирования вируса SARS‑CoV‑2.22 Данные in vitro исследований, в которых определялась полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) лопинавира+ритонавира для SARS‑CoV‑2, ограничены и неоднородны; значения EC50 составляли 3,6, 5,7 и 9,6 мкг/мл.23 Выраженное связывание лопинавира с белками (>95%) может привести к тому, что концентрация свободного препарата в плазме будет ниже, чем максимальная зарегистрированная EC50.22,24 Однако в in vitro исследованиях EC50 определялась в присутствии определенного количества белка плазмы, и, следовательно, некоторая степень связывания с белками была учтена. Кроме того, концентрация лопинавира у пациентов с COVID‑19 была значительно выше, чем у пациентов, инфицированных ВИЧ, что, возможно, связано с ингибированием метаболизма, опосредованного ферментом CYP3A4, при воспалении.24,25,26,27 Фармакокинетический анализ ряда противовирусных препаратов, потенциально эффективных в отношении SARS‑CoV‑2, показал, что применение лопинавира+ритонавира в дозе, использованной в данном исследовании, позволяет достигнуть концентрации препарата в легких, равной ЕС90, хотя такая концентрация и не сохраняется на протяжении всего интервала между введениями препарата.23

Наше исследование, целью которого было предоставить отчетливую информацию о том, как применение лопинавира+ритонавира влияет на четко определенные клинические исходы (включая летальность, независимо от причины), имело несколько ограничений. Поскольку профиль безопасности лопинавира+ритонавира хорошо изучен, мы не собирали подробную информацию о нежелательных явлениях, не считающихся серьезными, или о причинах досрочного прекращения лечения. Также мы не собирали данные о физиологических, лабораторных или вирусологических параметрах, которые изучались ранее.17 Наконец, в нашем исследовании участвовали всего несколько интубированных пациентов, т.к. у пациентов, которые не могут глотать, прием лекарственных препаратов внутрь затруднен. При измельчении таблеток лопинавира+ритонавира для их введения через зонд биодоступность препарата изменяется непредсказуемым образом, а также может нарушиться проходимость зонда.28, 29 Существуют и жидкие лекарственные формы препарата лопинавир+ритонавир, однако для применения в данном исследовании они не были доступны. Кроме того, жидкие формы содержат спирт, который может повредить полиуретановые зонды, распространенные в Великобритании.

Результаты исследования RECOVERY показали, что монотерапия лопинавиром+ритонавиром неэффективна для лечения пациентов, госпитализированных с COVID‑19. При этом во многих странах лопинавир+ритонавир рекомендован как терапия COVID‑19 первой или второй линии.3 Предварительные результаты нашего исследования были опубликованы 29 июня 2020 г., после чего ВОЗ остановила набор в группу монотерапии лопинавиром+ритонавиром и в группу комбинированного лечения (лопинавир+ритонавир в сочетании с интерфероном бета) исследования SOLIDARITY, т.к. промежуточные результаты согласовывались с описанными в данной статье: применение лопинавира+ритонавира не улучшает клинические исходы у пациентов, госпитализированных с COVID‑19.30

Список литературы

1. Verity R, Okell LC, Dorigatti I, et al. Estimates of the severity of coronavirus disease 2019: a model-based analysis. Lancet Infect Dis 2020; 20: 669–77.

2. Docherty AB, Harrison EM, Green CA, et al. Features of 20 133 UK patients in hospital with covid-19 using the ISARIC WHO Clinical Characterisation Protocol: prospective observational cohort study. BMJ 2020; 369: m1985.

3. Dagens A, Sigfrid L, Cai E, et al. Scope, quality, and inclusivity of clinical guidelines produced early in the covid-19 pandemic: rapid review. BMJ 2020; 369: m1936.

4. Nukoolkarn V, Lee VS, Malaisree M, Aruksakulwong O, Hannongbua S. Molecular dynamic simulations analysis of ritonavir and lopinavir as SARS-CoV 3CL(pro) inhibitors. J Theor Biol 2008; 254: 861–67.

5. Liu X, Wang XJ. Potential inhibitors against 2019-nCoV coronavirus M protease from clinically approved medicines. J Genet Genomics 2020; 47: 119–21.

6. Chen F, Chan KH, Jiang Y, et al. In vitro susceptibility of 10 clinical isolates of SARS coronavirus to selected antiviral compounds. J Clin Virol 2004; 31: 69–75.

7. de Wilde AH, Jochmans D, Posthuma CC, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 4875–84.

8. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020; 11: 222.

9. Choy KT, Wong AY, Kaewpreedee P, et al. Remdesivir, lopinavir, emetine, and homoharringtonine inhibit SARS-CoV-2 replication in vitro. Antiviral Res 2020; 178: 104786.

10. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-β1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis 2015; 212: 1904–13.

11. Park SJ, Yu KM, Kim YI, et al. Antiviral efficacies of FDA-approved drugs against SARS-CoV-2 infection in ferrets. MBio 2020; 11: e01114-20.

12. Chu CM, Cheng VC, Hung IF, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax 2004; 59: 252–56.

13. Yan D, Liu XY, Zhu YN, et al. Factors associated with prolonged viral shedding and impact of lopinavir/ritonavir treatment in hospitalised non-critically ill patients with SARS-CoV-2 infection. Eur Respir J 2020; 56: 2000799.

14. Ye XT, Luo YL, Xia SC, et al. Clinical efficacy of lopinavir/ritonavir in the treatment of coronavirus disease 2019. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020; 24: 3390–96.

15. Lecronier M, Beurton A, Burrel S, et al. Comparison of hydroxychloroquine, lopinavir/ritonavir, and standard of care in critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia: an opportunistic retrospective analysis. Crit Care 2020; 24: 418.

16. Osborne V, Davies M, Lane S, et al. Lopinavir–ritonavir in the treatment of COVID-19: a dynamic systematic benefit–risk assessment. Drug Saf 2020; 43: 809–21.

17. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382: 1787–99.

18. Havlichek D Jr. A trial of lopinavir–ritonavir in Covid-19. N Engl J Med 2020; 382: e68.

19. Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19—preliminary report. N Engl J Med 2020; published online July 17. https://doi.org/10.1056/ NEJMoa2021436.

20. Horby P, Mafham M, Linsell L, et al. Effect of hydroxychloroquine in hospitalized patients with COVID-19: preliminary results from a multi-centre, randomized, controlled trial. medRxiv 2020; published online July 15. https://doi.org/10.1101/2020.07.15.20151852 (preprint).

21. EMC. Kaletra 200 mg/50 mg film-coated tablets. 2020. https://www. medicines.org.uk/emc/product/221/ (accessed Sept 18, 2020).

22. Cattaneo D, Cattaneo D, Gervasoni C, et al. Does lopinavir really inhibit SARS-CoV-2? Pharmacol Res 2020; 158: 104898.

23. Arshad U, Pertinez H, Box H, et al. Prioritization of anti- SARS-Cov-2 drug repurposing opportunities based on plasma and target site concentrations derived from their established human pharmacokinetics. Clin Pharmacol Ther 2020; published online May 21.doi.org.

24. Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, Karolyi M, Zoufaly A. Pharmacokinetics of lopinavir and ritonavir in patients hospitalized with coronavirus disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med 2020; published online May 12. https://doi.org/10.7326/M20-1550.

25. Gregoire M, Le Turnier P, Gaborit BJ, et al. Lopinavir pharmacokinetics in COVID-19 patients. J Antimicrob Chemother 2020; 75: 2702–04.

26. Baldelli S, Corbellino M, Clementi E, Cattaneo D, Gervasoni C. Lopinavir/ritonavir in COVID-19 patients: maybe yes, but at what dose? J Antimicrob Chemother 2020; 75: 2704–06.

27. Marzolini C, Stader F, Stoeckle M, et al. Effect of systemic inflammatory response to SARS-CoV-2 on lopinavir and hydroxychloroquine plasma concentrations. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64: e01177–20.

28. Best BM, Capparelli EV, Diep H, et al. Pharmacokinetics of lopinavir/ritonavir crushed versus whole tablets in children. J Acquir Immune Defic Syndr 2011; 58: 385–91.

29. Lê MP, Jaquet P, Patrier J, et al. Pharmacokinetics of lopinavir/ ritonavir oral solution to treat COVID-19 in mechanically ventilated ICU patients. J Antimicrob Chemother 2020; 75: 2657–60.

30. WHO. “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments. Latest update on treatment arms. July 6, 2020. https://www.who. int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19- treatments (accessed July 6, 2020).

___________________________________________________________________________

[EF1]Варианты - «апостериорный анализ» или «ретроспективный анализ».

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪