21 мая 2020, 00:00

Предположительная роль интерферона в патогенезе SARS-CoV-2 за счет усиления экспрессии АПФ-2

Предположительная роль интерферона в патогенезе SARS-CoV-2 за счет усиления экспрессии АПФ-2

Автор: Shan Su & Shibo Jiang

Опубликовано: Signal Transduction and Targeted Therapy, 21.05.2020 (www.nature.com)

Перевод: Анна Шестакова, Фонд профилактики рака

Основываясь на ряде опубликованных и неопубликованных наборов данных одноклеточного РНК-секвенирования (scRNA-seq), недавнее исследование установило предполагаемые специфические клеточные подтипы, на которые нацелился SARS-CoV-2 (тяжелый острый респираторный синдром коронавируса 2 типа), и возможную роль интерферона (ИФН) в его патогенезе. Быстрое распространение SARS-CoV-2, возбудителя COVID-19, имеет глобальные последствия для общественного здравоохранения и экономики. Молекулярный механизм (-ы), лежащий (-ие) в основе высокой контагиозности SARS-CoV-2, остаются неясными. Значит, мы должны следовать прагматическому и пошаговому пути, чтобы определить конкретные субпопуляции клеток-мишеней и факторы, которые регулируют инфекцию SARS-CoV-2, чтобы установить реальные мишени для лечения. В недавнем выпуске Cell, Carly и его коллеги [1] определили подклассы клеток, на которые нацелен SARS-CoV-2 в определенных тканях. Кроме того, они обнаружили, что ИФН-α усиливает экспрессию ангиотензин-превращающего фермента 2 (АПФ-2), рецептора SARS-CoV-2, в первичных клетках верхних дыхательных путей человека. Тем не менее мы знаем, что ИФН специфичен для типов клеток и видов хозяев, что указывает на необходимость в дополнительных доклинических и клинических данных, чтобы прояснить роль ИФН в патогенезе COVID-19.

Чтобы проникнуть в клетку, спайк-белок SARS-CoV-2 связывается с АПФ-2 и расщепляется протеазами клетки-хозяина, главным образом TMPRSS2 (трансмембранная сериновая протеаза 2 типа). [2] Таким образом, клетки, имеющие АПФ-2 и TMPRSS2 рецепторы, вероятно, становятся мишенями для SARS-CoV-2.Сравнивая профиль РНК различных субпопуляций клеток из различных тканей приматов, человека и мыши,Carly и его коллеги [1] обнаружили, что эпителиальные клетки, особенно пневмоциты типа II в легких, абсорбционные энтероциты в кишечнике, а также секреторные бокаловидные клетки в тканях носа и синусов содержат данные рецепторы (АПФ-2 и TMPRSS2). Обнаружение возможных клеток-мишеней для SARS-CoV-2 в тканях легких, носа и пазух, а также кишечника согласуется с клиническим наблюдением, что РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в мокроте, мазках из носоглотки и образцах кала. Валидация типов клеток, инфицированных SARS-CoV-2, предоставила бы теоретическую основу выбора клеточной модели для оценки разработанных лекарств и вакцин против COVID-19.

Сравнивая дифференциально экспрессируемые гены между АПФ-2-положительными и АПФ-2-отрицательными клетками, исследователи выявили связь между экспрессией АПФ-2 и каноническими ИФН-стимулированными генами или компонентами пути передачи сигналов ИФН (рисунок 1, см. оригнал). АПФ-2-положительные клетки преобладают в образцах легких и подвздошной кишки хронически инфицированного человека или приматов, в которых ИФН обычно активируется для контроля инфекции. Поэтому авторы затем исследовали, могут ли ИФН также регулировать уровни экспрессии АПФ-2 в определенных субпопуляциях клеток-мишеней. Они обнаружили, что ИФН типа I и типа II индуцировали экспрессию АПФ-2 в нескольких опубликованных наборах назальных эпителиальных клеток, первичных бронхиальных клеток и кератиноцитов. Эксперименты in vitro также подтвердили, что уровень экспрессии РНК АПФ-2 и белка был повышен с помощью ИФН в первичных клетках верхних дыхательных путей человека. По словам авторов, «данные, что АПФ-2 — ИФН-стимулированный ген в эпителиальных клетках человека, наряду с SARS-CoV-2 использующий АПФ-2 хозяина, чтобы получить доступ к клеткам, предполагают, что SARS-CoV и SARS-CoV-2 могут использовать АПФ-2-опосредованную тканевую защитную реакцию, чтобы открывать последующие клеточные мишени для входа».

Этот вывод вызвал интенсивную дискуссию. Сравнение между SARS-CoV-2 и ВИЧ возникло, потому что оба вируса используют иммунную систему человека, чтобы распространять инфекцию. С одной стороны, АПФ-2 может выступать в качестве тканезащитного компонента во время тяжелого острого повреждения легких, вызванного другими респираторными вирусами, такими как грипп и HCoV-OC43. [3] Следовательно, индукция экспрессии АПФ-2 не будет признаком, исключающим SARS-CoV-2, и все еще не ясно, вредит или защищает увеличение экспрессии АПФ-2 in vivo. С другой стороны, Kwok-Yung и его коллеги [4] сообщили, что «SARS-CoV-2 не вызывал значительного стимулирования интерферонов типов I, II или III в инфицированных тканях легких человека»[4], что указывает на то, что АПФ-2 может не регулироваться SARS-CoV-2, поскольку ИФН индуцируется редко. Таким образом, на данный момент вопрос о том, играет ли ИФН важную роль в патогенезе SARS-CoV-2, требует большего количества клинических и экспериментальных исследований.

ИФН — широко используемое средство для лечения вирусных заболеваний, таких как вирусы гепатитов С и В. Сообщалось, что предварительная обработка пегилированным ИФН-α значительно снижала титр вируса в легких макак, инфицированных SARS-CoV. [5] Эти данные свидетельствуют о том, что ИФН рассматривался в качестве перспективного потенциального препарата для лечения COVID-19. Исследование Carly и его коллег [1]вызвало обеспокоенность по поводу безопасности использования ИФН в клиническом лечении COVID-19, но четкого заключения сделано не было. Во-первых, это исследование, в основном, сфокусировано на интерферонах I типа (ИФН-α, ИФН-β) и II типа (ИФН-γ), тогда как интерфероны III типа (ИФН-λ) не исследовались. Во-вторых, как заявил автор, наборы данных scRNA-seq, использованные в этом исследовании, не были специально разработаны для понимания того, как ИФН функционирует в патогенезе SARS-CoV-2. Поскольку индукция экспрессии АПФ-2 с помощью ИФН зависит от типа клетки, все еще нельзя сделать вывод, что субпопуляции клеток, в которых ИФН активирует АПФ-2, — те же самые, на которые нацелен SARS-CoV-2. Наконец, как заявил автор в информационном сообщении: «Трудно сделать какие-либо общие выводы о роли интерферона против этого вируса. Это баланс между ограничением хозяина, тканевой толерантностью и механизмами усиления вируса ИФН».

Хотя сейчас мы все еще не можем сделать вывод о влиянии ИФН на патогенез и лечение SARS-CoV-2, это исследование все же предоставило некоторую ценную информацию. Например, что АПФ-2 является ИФН-стимулированным геном в первичных клетках-мишенях человека, в то время как предыдущие исследования были основаны на клеточных линиях и не обнаружили, что АПФ-2 был ИФН-стимулированным геном. Во-вторых, экспрессия АПФ-2 не определялась ИФН в мышиной модели, что подчеркивает важность тщательного отбора моделей in vivo для понимания патогенеза SARS-CoV-2. Наконец, возможные двойственные роли ИФН в инфекции SARS-CoV-2 требуют тщательного мониторинга состояния пациентов при клиническом использовании ИФН в качестве лечения.

Ссылки:

  1. Ziegler, C. G. K. et al. SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues. Cell doi.org (2020).
  2. Hoffmann, M. et al. SARS-CoV-2 cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 181, 271–280 e278 (2020).
  3. Zou, Z. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 protects from lethal avian influenza A H5N1 infections. Nat. Commun. 5, 3594 (2014).
  4. Chu, H. et al. Comparative replication and immune activation profiles of SARS-CoV-2 and SARS-CoV in human lungs: an ex vivo study with implications for the pathogenesis of COVID-19. Clin. Infect. Dis. doi.org (2020).
  5. Haagmans, B. L. et al. Pegylated interferon-alpha protects type 1 pneumocytes against SARS coronavirus infection in macaques. Nat. Med. 10, 290–293 (2004).