10 декабря 2020, 00:00

Об отдельных патофизиологических изменениях при COVID-19

Об отдельных патофизиологических изменениях при COVID-19

Оригинал: Journal of Medical Virology

Авторы: Halef Dogan et al.

Дата публикации: 10 декабря 2020, Journal of Medical Virology

Перевод и редакция: Чиркова В.А., “Фонд медицинских решений “Не напрасно”

Как пишут авторы статьи, «мы понимаем, что у нашего исследования есть ограничения». Но возможно оно нащупывает новую тропу, по которой стоит развивать мысли о лечении Новой коронавирусной инфекции COVID-19.

В чем суть исследования?

Целью исследования было проследить изменения метаболизма различных молекул в пациентов с COVID-19 в сравнении с контрольной группой здоровых людей. . В исследовании приняли участие 85 человек, в том числе 41 пациент с COVID-19 и 44 здоровых человека. Средний возраст пациентов и контрольной группы составил 54 ± 19 и 50 ± 15 лет соответственно (p> 0,05). Соотношение женщин и мужчин составило 1,08 и 0,86 в группах пациентов и контрольной группе соответственно (p> 0,05). В исследование были включены пациенты с диагностированным COVID-19 (диагноз ставился на основании анамнеза, клинических проявлений лабораторных данных, в частности ПЦР inrealtime). В исследование были включены пациенты, госпитализированные в течение семи дней после появления симптомов. Образцы крови были взяты в первое утро после госпитализации. Ни одному из пациентов не потребовалось отделение интенсивной терапии. Для здоровой контрольной группы критерии исключения включали клиническое подозрение на инфекции или наличие заболевания печени, заболевания почек, ревматического заболевания, злокачественных новообразований, беременность или курение.

И что получилось?

У пациентов с COVID-19 наблюдаются заметные различия в метаболизмах пурина, лейкотриена D4 (LTD4), глутатиона и глутамина. Полученные результаты сравнивали с уже имеющимися исследованиями, и была замечена определенная закономерность. «В соответствии с этой литературной информацией и нашими выводами, мы считаем, что существует связь между патофизиологией COVID-19 и изменением метаболизма пуринов...» Гипоксантин и инозин являются промежуточными метаболитами распада аденозина. Аденозин является пуриновым основанием и необходим для синтеза аденозинтрифосфата (АТФ). Заболевание в основном поражает легкие, поэтому основными клиническими проявлениями являются симптомы, связанные с дыханием, включая гипоксию. Воспаление и гипоксия вызывают высвобождение АТФ из внутриклеточных запасов во внеклеточное пространство, затем он превращается в аденозинмонофосфат, который затем метаболизируется до аденозина и трех фосфатов. Наконец, аденозин превращается в инозин и гипоксантин путем активации аденозиндезаминазы и пуриновой нуклеозидфосфорилазы, соответственно. Установлено, что концентрация гипоксантина в крови является чувствительным параметром гипоксии. Поэтому считаем, что повышенное содержание гипоксантина и инозина связано с повышенным распадом АТФ из-за гипоксического состояния у пациентов с COVID-19.

Что всё это значит?

Ингибирование распада аденозина и инозина до гипоксантина путем ингибирования аденозиндезаминазы и пуриновой нуклеозидфосфорилазы может быть эффективным для ослабления тяжелого заболевания COVID-19.

Хорошо, а что насчет глутатиона?

В исследовании были обнаружены статистически значимые изменения метаболизма глутатиона у пациентов по сравнению со здоровыми людьми из контрольной группы. Метаболизм глутатиона играет важную роль в поддержании окислительно-восстановительного гомеостаза матрикса как антиоксидант. Более того, он также играет решающую роль в регулировании клеточной пролиферации, апоптоза, иммунной функции и фиброгенеза. Повышенный окислительный стресс и нарушение антиоксидантной защиты были показаны на экспериментальных моделях острого респираторного дистресс-синдрома, вызванного коронавирусом (SARS-CoV). Считается, что нарушение баланса между окислительным и антиоксидантным метаболизмом из-за истощения глутатиона может быть связано с тяжестью заболевания и риском смерти у пациентов с COVID-19. Кроме того, (R) -S-лактоилглутатион (является промежуточным метаболитом метаболизма пирувата и может быть преобразован в глутатион путем активации гидроксиацилглутатион гидролазы) может быть потенциальным биомаркером для оценки метаболизма антиоксидантов при COVID-19.

Придем к лейкотриенам

Лейкотриены играют ключевую роль в регулировании острого и хронического воспаления как важные хемоаттрактанты для нейтрофилов и подгрупп лимфоцитов, которые как раз наблюдаются в «воспаленных» клетках дыхательных путей у пациентов с COVID-19. Кроме того, он вызывает активацию макрофагов и секрецию провоспалительных цитокинов. Эти эффекты лейкотриенов вызывают сужение бронхов, отек, вазоконстрикцию, повышенную проницаемость сосудов и секрецию слизи в дыхательных путях. Повышенная проницаемость сосудов и неконтролируемое воспаление были связаны с повреждением альвеол у пациентов с COVID-19. Знакомый нам глутатион является важным веществом в образовании LTD4. LTA4 и глутатион связаны с активацией лейкотриен-C4-синтазы с образованием лейкотриена C4, который является веществом-предшественником LTD4. Как говорилось ранее,обнаружено снижение уровня глутатиона у COVID-пациентов. Предполагается, что увеличение выработки LTD4 вызывает чрезмерное использование глутатиона, что способствует истощению глутатиона у пациентов.

Легкие способствуют поддержанию гомеостаза глутамина. Истощение его запасов связано прослеживается в патогенезе различных легочных заболеваниях, включая астму, бронхолегочную дисплазию, хроническую обструктивную болезнь легких, острый респираторный дистресс-синдром и фиброз легких. Лекарства, нацеленные на рецепторы LTD4, широко используются для уменьшения бронхоспазма и увеличения отека легочных сосудов. Кроме того, показано, что некоторые антагонисты рецепторов лейкотриена могут ингибировать активацию ТNF-α.

Так секрет успеха – в глутамине?

На животных моделях острого респираторного дистресс-синдрома было продемонстрировано, что введение экзогенного глутамина значительно снижает смертность и воспалительное повреждение легких за счет регуляторной роли высвобождения цитокинов, инфильтрации нейтрофилов, функции макрофагов и апоптоза.

Также было показано, что глутамин ослабляет многие факторы риска, такие как ожирение, гипертония, диабет и гиперлипидемия.. Cengiz et al. заявили, что добавление L-глутамина привело к сокращению срока пребывания в больнице и меньшей потребности в ОРИТ у пациентов с COVID-19

Какой можно сделать вывод?

COVID-19 был зарегистрирован в 216 странах мира и в настоящее время считается пандемией. Данные о патогенезе и клеточных реакциях при COVID-19 ограничены. Кроме того, не существует специфической и проверенной вакцины или противовирусной терапии. По этим причинам пониманиемеханизма развития заболевания имеет жизненно важное значение. В этом исследовании были проанализированыизменения метаболизма пурина, глутамина, глутатиона и LTD4 у пациентов с новой коронавирусной инфекцией.

Истощение запасов глутамина и (R) -S-лактоилглутатиона, активация пути LTD4 и пуринергическая передача сигналов могут играть роль в регуляции воспаления легких при COVID-19. Нарушение оксидантного и антиоксидантного баланса может играть определенную роль в формировании повреждения легких у пациентов с COVID-19. (R) -S-лактоилглутатион может быть полезным индикатором антиоксидантного статуса при COVID-19. Результаты настоящего исследования также предполагают, что использование селективных антагонистов рецептора лейкотриена D4 и добавление глутамина может снизить тяжесть заболевания и смертность от COVID-19.