17 июня 2020, 00:00

Новые критерии выведения пациентов с COVID-19 из режима изоляции

Новые критерии выведения пациентов с COVID-19 из режима изоляции

Оригинал: World Health Organization

Авторы: World Health Organization

Опубликовано: 17 июня 2020, World Health Organization

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

Во временном руководстве «Ведение больных COVID-19», опубликованном 27 мая 2020 года1, ВОЗ обновила критерии вывода пациентов из режима изоляции. Эти критерии применимы ко всем случаям COVID-19 независимо от места изоляции и тяжести заболевания.

Критерии освобождения от изоляции (то есть мер профилактики передачи инфекции) без повторного тестирования (1):

• Для симптомных пациентов: 10 дней после появления симптомов плюс как минимум 3 дня без симптомов (в том числе температуры (2)и респираторных симптомов) (3)

• Для бессимптомных пациентов (4): 10 дней после положительного теста на SARS-CoV-2

Например, если у пациента были симптомы в течение двух дней, то его можно освободить от соблюдения изоляции через 10 + 3 = 13 дней с даты появления симптомов; для пациента с симптомами в течение 14 дней вывод возможен через (14 + 3 =) 17 дней с даты появления симптомов; для пациента с симптомами в течение 30 дней - (30 + 3 =) 33 дня после появления симптомов.

* Отдельные страны могут по-прежнему использовать тестирование как критерий. В этом случае можно применить первоначальную рекомендацию при двух отрицательных ПЦР-тестов с интервалом не менее 24 часов.

Современное понимание риска передачи

Заражение вирусом SARS-CoV-2, вызывающим COVID-19, подтверждается обнаружением вирусной РНК при молекулярном тестировании (RT-PCR). Обнаружение вирусной РНК не обязательно означает, что человек заразен. Факторы, которые определяют риск передачи, включают в себя способность вируса к репликации; наличие таких симптомов, как кашель, распространяющий инфекционные капли; поведенческие и средовые факторы. Обычно через 5-10 дней после заражения SARS-CoV-2 начинают вырабатываться нейтрализующие антитела. Ожидается, что связывание этих антител с вирусом уменьшает риск передачи вируса [10, 11 , 29 , 35].

РНК SARS-CoV-2 обнаруживается в верхних дыхательных путях за 1-3 дня до появления симптомов, а вирусная нагрузка достигает максимума в течение первой недели после заражения, постепенно снижаясь [10, 12, 15, 19, 21, 22, 36-39]. В кале и нижних дыхательных путях вирусная нагрузка достигает максимума на второй неделе болезни [19]. Факт обнаружения вирусной РНК в верхних (URT), нижних (LRT) дыхательных путях и фекалиях не зависит от тяжести заболевания [19]. Существует тенденция к более длительному персистированию вирусной РНК у пациентов с более тяжелым течением [10, 14, 15, 18, 19, 41-43]. Исследования по выявлению вирусной РНК у пациентов с иммунодефицитами ограничены, но в одной работе была показана длительная персистенция вирусной РНК у пациентов, перенесших трансплантацию почки [33]. Некоторые исследования анализировали связь риска передачи и появления симптомов: предполагаемый риск передачи был наивысшим во время клинической манифестации и в первые 5 дней болезни [13, 15].

Способность вируса размножаться в культурах клеток служит суррогатным маркером инфекционной способности, но для ее выявления требуется специально оборудованная лаборатория, к тому же этот анализ обладает меньшей чувствительностью, чем PCR [10, 20]. Для понимания рисков передачи могут использоваться животные модели. В исследовании Sia et al хомяков, инфицированных SARS-CoV-2, подсаживали к здоровым хомякам либо на первый, либо на шестой день после заражения. Передача здоровым хомякам произошла в группе первого дня, а в группе шестого - нет. Время передачи коррелировало с обнаружением вируса в клеточной культуре, но не в назальных смывах донора.

Данные по культивированию SARS-CoV-2 от пациентов для оценки инфекционной способности ограничены [8-10, 21, 29, 30, 34]. Жизнеспособный вирус был получен от бессимптомного больного [9]. В пробах из дыхательных путей девяти больных COVID-19 легкой и средней степени тяжести не было обнаружено жизнеспособного SARS-CoV-2 после 8-го дня с появления симптомов. Три исследования на пациентах с различной тяжестью заболевания показали неспособность к культивированию вируса через 7- 9 дней после манифестации [8, 29, 30]. Также изучались случаи с положительной ОТ-ПЦР при повторном тестировании после отрицательной ОТ-ПЦР в момент вывода из изоляции, и ни один из них не дал культивируемого вируса [29]. Обособленно от этих данных стоит клинический случай пациента с легкой формой COVID-19, который оставался ПЦР-положительным в течение 63 дней от появления симптомов. В образцах из верхних дыхательных путей вирус выявлялся только в день появления симптомов, но в мокроте он высевался до 18 дня [22]. Неясно, был ли там риск передачи, поскольку у пациента не было кашля. В исследовании, проведенном в стационаре, из 129 пациентов с тяжелой или критической формой COVID-19 23 дали по крайней мере одну положительную вирусную культуру. В это исследование были включены 30 пациентов с иммунодефицитом. Средняя продолжительность выделения вируса, определяемая культивированием, составляла 8 дней после начала заболевания, межквартильный размах 5-11, диапазон 0-20 дней [11]. Вероятность обнаружения вируса в культуре упала ниже 5% через 15,2 дня после манифестации. В этом исследовании пациенты с положительной культурой имели симптомы во время сбора образцов [11]. В этом и других исследованиях описана корреляция между снижением инфекционности, снижением вирусной нагрузки [10, 11, 29, 34] и ростом концентрации нейтрализующих антител [10, 11, 29]. Хотя вирусная РНК может обнаруживаться при ПЦР даже после устранения симптомов, ее количество значительно уменьшается со временем, как правило, достигая подпорогового значения, когда реплицируемый вирус уже не может быть выделен. Таким образом, сочетание критериев времени от появления симптомов и устранения симптомов представляется безопасным подходом.

Вывод

Учитывая низкую вероятность жизнеспособности вируса в респираторных пробах через 9 дней после появления симптомов (особенно у пациентов с легким течением болезни, когда повышается уровень нейтрализующих антител и симптомы разрешаются), безопасно освобождать пациентов от изоляции минимум через 13 дней на основании клинических критериев, не используя повторную ПЦР. Важно помнить, что клинические критерии требуют разрешения симптомов по крайней мере за три дня до освобождения из изоляции.

Эти изменения в критериях выхода из изоляции (в любом месте) уравновешивают понимание инфекционного риска и практичность повторных ПЦР-тестирований, особенно в условиях интенсивной передачи или ограниченных запасов тестовых реагентов. Хотя риск передачи после устранения симптомов, вероятно, минимален, его нельзя полностью исключить. Однако не существует подходов с нулевым риском, а строгая зависимость от ПЦР создает другие проблемы (например, ограничение ресурсов и ограничение доступа к медицинской помощи для новых пациентов с острым заболеванием). Лабораторные тесты могут помочь в выборе длительности изоляции для пациентов с тяжелым течением и длительным симптомным периодом: необходимо измерение вирусной нагрузки и уровня нейтрализующих антител (или доказанно эквивалентных антител) [10, 11, 29]. Необходимы дополнительные исследования для дальнейшей проверки такого подхода.

ВОЗ обновит данные критерии по мере поступления дополнительной информации. Для получения дополнительной информации о клинической помощи пациентам с COVID-19 см. полное руководство ВОЗ.

(1) Страны могут по-прежнему использовать алгоритм лабораторных тестов как часть критериев вывода у (подгруппы) инфицированных лиц, если оценка рисков дает основания для этого.

(2) Без использования каких-либо жаропонижающих средств.

(3) Некоторые пациенты могут испытывать симптомы (например, поствирусный кашель) дольше периода инфекционности. Необходимы дальнейшие исследования. Для получения дополнительной информации о клинической помощи пациентам с COVID-19 см. наше руководство.1

(4) Бессимптомный пациент - это человек, имеющий лабораторное подтверждение в отсутствии симптомов в течение всего периода инфекции.

*Обновленные рекомендации (опубликованы 27 мая 2020 г. как часть более полного руководства)

Список литературы

  1. World Health Organization. Clinical management of COVID-19 (Interim Guidance) who.int, published 27 May 2020.
  2. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) Situation Report – 129. 28 May 2020. Available at: who.int
  3. ProMED International Society for Infectious Disease. 30 December 2019. (promedmail.org )
  4. World Health Organization. Laboratory testing of human suspected cases of novel coronavirus (nCOV) infection (Interim Guidance) (apps.who.int 10 January 2020)
  5. World Health Organization. Technical guidance laboratory Middle East Respiratory syndrome coronavirus (MERS-CoV) (who.int)
  6. World Health Organization. Global surveillance for COVID-19 caused by human infection with COVID-19 virus. (Interim Guidance) (who.int, 20 April 2020)
  7. World Health Organization. Strategic and Technical Advisory Group for Infectious Hazards (STAG IH) (who.int)
  8. Bullard J, Dusk K, Funk D, et al. Predicting infectious SARS-CoV-2 from diagnostic samples, Clin Infect Dis. 2020 doi: 10.1093/cid/ciaa638.
  9. Arons MM, Hatfield KM, Reddy SC, et al. Presymptomatic SARS-CoV 2 infections and transmission in a skilled nursing facility. N Engl J Med. 2020; 382: 2081-90.
  10. Wolfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-19. Nature. 2020; 581: 465-69.
  11. Personal communication with van Kampen JJA first author of preprint of: Van Kampen JJA, Van de Vijner DAMC, Fraaij PLA, et al. Shedding of infectious virus in hospitalized patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19): duration and key determinants. (Preprint) Medrxiv. 2020 doi: 10.1101/2020.06.08.20125310.
  12. To KK, Tsang OTY, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020; 20(5): p. 565-74.
  13. Cheng HY, Jian S, Liu D, et al. Contact Tracing Assessment of COVID-19 Transmission Dynamics in Taiwan and Risk at Different Exposure Periods Before and After Symptom Onset. JAMA Intern Med. 2020; e202020. doi: 10.1001/jamainternmed.2020.2020.
  14. Zhou R, Li F, Chen F, et al. Viral dynamics in asymptomatic patients with COVID-19. Int J Infect Dis. 2020 doi: 10.1016/j.ijid.2020.05.030.
  15. He X, Lau EHY, Wu P, et al. Temporal dynamics in viral shedding and transmissibility of COVID-19. Nat Med. 2020; 26(5): p.672-5.
  16. Lu Y, Li Y, Deng W, et al. Symptomatic infection is associated with prolonged duration of viral shedding in mild coronavirus disease 2019: A retrospective study of 110 children in Wuhan. Pediatr Infect Dis J. 2020; 39(7): e95-9. doi: 10.1097/INF.0000000000002729.
  17. Munster VJ, Feldmann F, Williamson BN, et al. Respiratory disease in rhesus macaques inoculated with SARS-CoV-2. Nature. 2020 doi: 10.1038/s41586-020-2324-7.
  18. Widders A, Broom A, Broom J. SARS-CoV-2: The viral shedding vs infectivity dilemma. Infection Dis Health. 2020 doi: 10.1016/j.idh.2020.05.002.
  19. Weiss A, Jellingsoe M, Sommer MOA. Spatial and temporal dynamics of SARS-CoV-2 in COVID-19 patients: A systemic review. (Preprint) Medrxiv. 2020 doi: 10.1101/2020.05.21.20108605.
  20. World Health Organization. Laboratory biosafety guidance related to coronavirus disease (COVID-19) (who.int
  21. The COVID-19 Investigation Team. Clinical and virologic characteristics of the first 12 patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in the United States. Nat Med; 2020 doi: 10.1038/s41591-020-0877-5.
  22. Liu WD, Chang SY, Wang JT, et al. Prolonged virus shedding even after seroconversion in a patient with COVID-19. J Infect. 2020 doi: 10.1016/j.jinf.2020.03.063.
  23. Yuan J, Kou S, Liang Y, et al. PCR Assays Turned Positive in 25 Discharged COVID-19 Patients. Clin Infect Dis. 2020 doi: 10.1093/cid/ciaa398.
  24. Tang X, Zhao S, He D, et al. Positive RT-PCR tests among discharged COVID-19 patients in Shenzhen, China. Infect Control Hosp Epidemiol. 2020 doi: 10.1017/ice.2020.134.
  25. Qu YM, Kang EM, Cong HY. Positive result of Sars-Cov-2 in sputum from a cured patient with COVID-19. Travel Med Infect Dis. 2020; 34: p101619. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101619.
  26. Li Y, Hu Y, Yu Y, et al. Positive result of Sars-Cov-2 in faeces and sputum from discharged patient with COVID-19 in Yiwu, China. J Med Virol. 2020 doi: 10.1002/jmv.25905.
  27. Xiao AT, Tong YX, Zhang S. False-negative of RT-PCR and prolonged nucleic acid conversion in COVID-19: Rather than recurrence. J Med Virol. 2020 doi: 10.1002/jmv.25855.
  28. Xing Y, Mo P, Xiao Y et al. Post-discharge surveillance and positive virus detection in two medical staff recovered from coronavirus disease 2019 (COVID-19), China, January to February 2020. Euro Surveill, 2020; 25(10): 2000191. doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.10.2000191.
  29. Unpublished data, manuscript in preparation, personal communication Malik Peiris, Hong Kong University.
  30. Centers for Disease Control and Prevention, Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Symptom-Based Strategy to Discontinue Isolation for Persons with COVID-19. Website, accessed on 12 June 2020. cdc.gov
  31. Sia SF, Yan LM, Chin AWH et al. Pathogenesis and transmission of SARS-CoV-2 in golden hamsters. Nature. 2020 doi: 10.1038/s41586-020-2342-5.
  32. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA. 2020; 323(18): 1843-4. doi:10.1001/jama.2020.3786.
  33. Zhu L, Gong N, Liu B, et al. Coronavirus disease 2019 pneumonia in immunosuppressed renal transplant recipients: a summary of 10 confirmed cases in Wuhan, China. Eur Urol. 2020; 77(6):748-54.
  34. La Scola B, Le Bideau M, Andreani J, et al. Viral RNA load as determined by cell culture as a management tool for discharge of SARS-CoV-2 from infectious disease wards. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2020 doi: 10.1007/s10096-020-03913-9.
  35. Atkinson B, Petersen E. SARS-CoV-2 shedding and infectivity. Lancet. 2020; 395(10233): p.1339-40.
  36. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med. 2020; 382(12): p.1177-9.
  37. Young BE, Ong SWX, Kalimuddin S, et al. Epidemiologic Features and Clinical Course of Patients Infected With SARS-CoV-2 in Singapore. JAMA. 2020;323(15):1488–1494. doi:10.1001/jama.2020.3204.
  38. Lescure FX, Bouadma L, Nguyen D, et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect Dis. 2020; 20(6): p. 697-706. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30200-0.
  39. Pan Y, Zhang D, Yang P, Poon LLM, Wang Q. Viral load of SARS-CoV-2 in clinical samples. Lancet Infect Dis. 2020; 20(4): p. 411-2. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30113-4.
  40. Ling Y, Xu SB, Lin YX, et al. Persistence and clearance of viral RNA in 2019 novel coronavirus disease rehabilitation patients. Chin Med J (Engl). 2020; 133(9): p. 1039-43. doi: 10.1097/CM9.0000000000000774.
  41. Hu Z, Son C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci. 2020; 63(5): p. 706-11. doi: 10.1007/s11427-020-1661-4.
  42. Xu K, Chen Y, Yuan J, et al. Factors associated with prolonged viral RNA shedding in patients with COVID-19. Clin Infect Dis. 2020 doi: 10.1093/cid/ciaa351.
  43. Qi L, Yang Y, Jiang D, et al. Factors associated with duration of viral shedding in adults with COVID-19 outside of Wuhan, China: A retrospective cohort study. Int J Infect Dis. 2020 doi: 10.1016/j.ijid.2020.05.045.

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪