Моноклональные антитела как потенциальное лекарство от COVID-19

Оригинал: Biomedicine & Pharmacotherapy

Автор: Leila Jahanshahlu et al.

Опубликовано: 30 мая 2020, Biomedicine & Pharmacotherapy

Перевод: Анна Шестакова, Фонд профилактики рака

Аннотация

Коронавирусная болезнь 2019 года (COVID-19) быстро распространяется, что делает её одним из главных приоритетов учёных, разрабатывающих новые стратегии лечения. Исследователи состязаются в создании препаратов на основе антител, блокирующих и/или нейтрализующих коронавирус. Первоначально генетическое и структурное сходство вируса с коронавирусом тяжёлого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) дало толчок к пониманию патогенеза заболевания. Исследователи публикуют отчёты о специфических моноклональных антителах против COVID-19 (B38, H4, 47D11) и надеются, что этот метод эффективен. Состояние пациентов улучшается, как и в исследованиях, где изучается терапия донорской плазмой. Результаты этих исследований выглядят многообещающе и демонстрируют возможности моноклональных антител в лечении и профилактике инфекции COVID-19.

Основные моменты

Человеческие нейтрализующие антитела могут блокировать инфекцию COVID-19.

Большинство моноклональных антител ингибируют связывание протеина S с рецептором АПФ-2.

Исследователи пытаются разработать методы лечения на основе антител, блокирующих и/или нейтрализующих SARS-CoV-2.

Генетическое и структурное сходство вируса с SARS-CoV способствует разработке новых методов лечения COVID-19

Человеческие нейтрализующие антитела блокируют SARS-CoV-2

Результаты новых исследований впечатляют. Исследователи предложили нейтрализующие антитела, которые блокируют COVID-19. B38, H4, 47D11 - это новые антитела, которые показали великолепные результаты в нейтрализации новой коронавирусной инфекции.

47D11

Это антитело было открыто Wang и соавторами при помощи твердофазного ИФА перекрёстной реактивности в содержащем антитела супернатанте, полученном от иммунизированных трансгенных мышей H2L2. Было обнаружено, что 47D11 связывается с SARS-CoV-2 и SARS-CoV и эффективно ингибирует вирус в клетках линии Vero. Химерное антитело 47D11 H2L2 было переформатировано и экспрессировано как полностью человеческое антитело IgG1 для дальнейшего изучения. С помощью ИФА удалось показать, что 47D11 направлено на рецептор-связывающий домен S1B (РСД) в структуре SARS-S и SARS2-S и ингибирует связывание протеина S с АПФ-2 рецептором человека. Это исследование продемонстрировало, что 47D11 нейтрализует SARS-CoV и SARS-CoV-2 посредством ещё неизвестного механизма, который отличается от 86 других видов интерференции через связывание рецептора [25].

B38, H4

Отчёт о четырёх моноклональных антителах человеческого происхождения (B5, B38, H2 и H4), полученных от выздоравливающего пациента, сообщает, что все четыре антитела связывают РСД SARS-CoV-2, но не РСД SARS-CoV. Оценка способности каждого антитела ингибировать связывание РСД и АПФ показала, что B38 и H4 полностью конкурировали с АПФ-2 за связывание с РСД. Напротив, B5 демонстрировал частичную конкуренцию, а H2 не конкурировал вообще [26].

Проблемы терапии моноклональными антителами

Хотя этот метод показывает впечатляющие результаты в нейтрализации инфекции, крупномасштабное производство моноклональных антител является напряжённым, дорогостоящим и трудоёмким, особенно против новых патогенов [27]. Последовательности моноклональных антител, которые эффективны против SARS-CoV, могут быть клонированы и экспрессированы в соответствующих системах, таких как млекопитающие, дрожжи или растения [28]. Растительные экспрессирующие системы можно использовать для производства моноклональных антител в короткие сроки и по разумной цене [29], что может стать одним из наиболее важных преимуществ в условиях эпидемии.

Ответы нейтрализующих антител (НАт) на SARS-CoV-2

В исследовании 175 выздоровевших от COVID-19 пациентов с лёгкими симптомами, SARS-CoV-2-специфические НАт обнаруживались в фазе выздоровления с 10-15 дня после начала заболевания и оставались после. Титры НАт были вариабельны у разных пациентов. Титры плазменных НАт у пациентов пожилого и среднего возраста были значительно выше. Уровень С-реактивного белка (СРБ) в плазме был прямо пропорционален титру НАт. Титр НАт был обратно пропорционален количеству лимфоцитов у пациентов на момент поступления. Возможно, это означает, что их выздоровлению могли способствовать другие виды иммунного ответа, включая Т-клеточный или цитокиновый. Одним из важных практических результатов этого исследования было обнаружение высокой вариабельности уровней НАт у пациентов с COVID-19. Это может указывать на то, что плазма и сыворотка от выздоровевших доноров должны быть титрованы перед использованием для пассивной иммунизации. Эту простую задачу можно выполнить с помощью анализа нейтрализации псевдовирусов [30].

Будущая перспектива

Поскольку до сих пор не разработано эффективной вакцины или препарата для лечения COVID-19, нынешняя терапия ограничивается поддерживающей помощью. Пассивная иммунизация может стать способом замедления прогрессирования пандемии COVID-19 [32]. Современные знания о нейтрализующих антителах предоставляют полезную информацию для терапии антителами и разработки вакцины против SARS-CoV-2. Однако защитное влияние антител при лёгочном SARS-CoV следует использовать с осторожностью: у некоторых пациентов, умерших от SARS, была отмечена сильная реакция нейтрализующих антител и накопление их в очаге воспаления, что могло вызвать фатальное острое повреждение лёгких [33]. Есть надежда, что понимание механизмов действия нейтрализующих моноклональных антител поможет использовать их при лечении SARS-CoV-2 в ближайшем будущем.

Ссылки:

1. P. Zhou, X.-L. Yang, X.-G. Wang, B. Hu, L. Zhang, W. Zhang, et al., A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin, Nature 579 (7798) (2020) 270–273.
2. J.T. Wu, K. Leung, G.M. Leung, Nowcasting and forecasting the potential domestic and international spread of the 2019-nCoV outbreak originating in Wuhan, China: a modelling study, Lancet 395 (10225) (2020) 689–697.
3. S. Momtazmanesh, H.D. Ochs, L.Q. Uddin, M. Perc, J.M. Routes, D. Nuno Vieira, et al., All together to Fight Novel Coronavirus Disease (COVID-19), Am. J. Trop. Med. Hygiene 102 (6) (2020) 1181–1183.
4. S. Hanaei, N. Rezaei, COVID-19: Developing from an outbreak to a pandemic, Arch. Med. Res. (2020), https://doi.org/10.1101/2020.03.14.988345 May 13.
5. J. Miłek, K. Blicharz-Domańska, Coronaviruses in avian species–review with focus on epidemiology and diagnosis in wild birds, J. Vet. Res. 62 (3) (2018) 249–255.
6. K. Wang, W. Chen, Y.-S. Zhou, J.-Q. Lian, Z. Zhang, P. Du, et al., SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein, bioRxiv (2020).
7. K.G. Andersen, A. Rambaut, W.I. Lipkin, E.C. Holmes, R.F. Garry, The proximal origin of SARS-CoV-2, Nat. Med. 26 (4) (2020) 450–452.
8. A. Saghazadeh, N. Rezaei, Immune-epidemiological parameters of the novel coronavirus – a perspective, Expert Rev. Clin. Immunol. 16 (5) (2020) 465–470.
9. M. Ceccarelli, M. Berretta, E.V. Rullo, G. Nunnari, B. Cacopardo, Editorial–Differences and similarities between Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS)-CoronaVirus (CoV) and SARS-CoV-2. Would a rose by another name smell as sweet? Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 24 (2020) 2781–2783.
10. B. Ju, Q. Zhang, X. Ge, R. Wang, J. Yu, S. Shan, et al., Potent human neutralizing antibodies elicited by SARS-CoV-2 infection, Nature (2020), https://doi.org/10. 1038/s41586-020-2380-z May 26.
11. A. Saghazadeh, N. Rezaei, Towards treatment planning of COVID-19: rationale and hypothesis for the use of multiple immunosuppressive agents: anti-antibodies, immunoglobulins, and corticosteroids, Int. Immunopharmacol. 84 (106560) (2020) 1–6.
12. H. Badani, R.F. Garry, W.C. Wimley, Peptide entry inhibitors of enveloped viruses: the importance of interfacial hydrophobicity, Biochimica et Biophysica Acta (BBA)- Biomembranes 1838 (9) (2014) 2180–2197.
13. J. Sui, W. Li, A. Murakami, A. Tamin, L.J. Matthews, S.K. Wong, et al., Potent neutralization of severe acute respiratory syndrome (SARS) coronavirus by a human mAb to S1 protein that blocks receptor association, Proc. Natl. Acad. Sci. 101 (8) (2004) 2536–2541.
14. J. Anderson, C. Schiffer, S.-K. Lee, R. Swanstrom, Viral Protease Inhibitors. Antiviral Strategies, Springer, 2009, pp. 85–110.
15. R.A. Khailany, M. Safdar, M. Ozaslan, Genomic characterization of a novel SARSCoV-2, Gene Rep. 19 (2020) 100682.
16. A. Zumla, J.F.W. Chan, E.I. Azhar, D.S.C. Hui, K.-Y. Yuen, Coronaviruses - drug discovery and therapeutic options, Nat. Rev. Drug Discov. 15 (5) (2016) 327–347.
17. N. Petrosillo, G. Viceconte, O. Ergonul, G. Ippolito, E. Petersen, COVID-19, SARS and MERS: are they closely related? Clin. Microbiol. Infect. 26 (6) (2020) 729–734 S1198-743X(20)30171-30173.
18. M.T. Cutino‐Moguel, C. Eades, K. Rezvani, D. Armstrong‐James, Immunotherapy for infectious diseases in haematological immunocompromise, Br. J. Haematol. 177 (3) (2017) 348–356.
19. R.-M. Lu, Y.-C. Hwang, I.-J. Liu, C.-C. Lee, H.-Z. Tsai, H.-J. Li, et al., Development of therapeutic antibodies for the treatment of diseases, J. Biomed. Sci. 27 (1) (2020) 1–30.
20. L.M. Walker, D.R. Burton, Passive immunotherapy of viral infections:’super-antibodies’ enter the fray, Nat. Rev. Immunol. 18 (5) (2018) 297.
21. S.K. Wong, W. Li, M.J. Moore, H. Choe, M. Farzan, A 193-amino acid fragment of the SARS coronavirus S protein efficiently binds angiotensin-converting enzyme 2, J. Biol. Chem. 279 (5) (2004) 3197–3201.
22. E.N. van den Brink, J. ter Meulen, F. Cox, M.A. Jongeneelen, A. Thijsse, M. Throsby, et al., Molecular and biological characterization of human monoclonal antibodies binding to the spike and nucleocapsid proteins of severe acute respiratory syndrome coronavirus, J. Virol. 79 (3) (2005) 1635–1644.
23. J. Duan, X. Yan, X. Guo, W. Cao, W. Han, C. Qi, et al., A human SARS-CoV neutralizing antibody against epitope on S2 protein, Biochem. Biophys. Res. Commun. 333 (1) (2005) 186–193.
24. J. Ter Meulen, E.N. Van Den Brink, L.L. Poon, W.E. Marissen, C.S. Leung, F. Cox, et al., Human monoclonal antibody combination against SARS coronavirus: synergy and coverage of escape mutants, PLoS Med. 3 (7) (2006).
25. C. Wang, W. Li, D. Drabek, N.M. Okba, R. van Haperen, A.D. Osterhaus, et al., A human monoclonal antibody blocking SARS-CoV-2 infection, Nat. Commun. 11 (1) (2020) 1–6.
26. Y. Wu, F. Wang, C. Shen, W. Peng, D. Li, C. Zhao, et al., A noncompeting pair of human neutralizing antibodies block COVID-19 virus binding to its receptor ACE2, Science (2020), https://doi.org/10.1126/science.abc2241 May 13. pii: eabc2241.
27. E. Sparrow, M. Friede, M. Sheikh, S. Torvaldsen, Therapeutic antibodies for infectious diseases, Bull. World Health Organ. 95 (3) (2017) 235.
28. A. Sheikhshahrokh, R. Ranjbar, E. Saeidi, F.S. Dehkordi, M. Heiat, P. GhasemiDehkordi, et al., Frontier therapeutics and vaccine strategies for SARS-CoV-2 (COVID-19): a review, Iran. J. Public Health 49 (2020) 18–29.
29. Y. Rosenberg, M. Sack, D. Montefiori, D. Forthal, L. Mao, S. Hernandez-Abanto, et al., Rapid high-level production of functional HIV broadly neutralizing monoclonal antibodies in transient plant expression systems, PLoS One 8 (3) (2013).
30. F. Wu, A. Wang, M. Liu, Q. Wang, J. Chen, S. Xia, et al., Neutralizing Antibody Responses to SARS-CoV-2 in a COVID-19 Recovered Patient Cohort and Their Implications, (2020).
31. C. Shen, Z. Wang, F. Zhao, Y. Yang, J. Li, J. Yuan, et al., Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma, JAMA 323 (16) (2020) 1582–1589.
32. A. Casadevall, L.-a. Pirofski, The convalescent sera option for containing COVID-19, J. Clin. Invest. 130 (4) (2020) 1545–1548.
33. L. Liu, Q. Wei, Q. Lin, J. Fang, H. Wang, H. Kwok, et al., Anti–spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection, JCI Insight 4 (4) (2019).
34. J. Sui, W. Li, A. Roberts, L.J. Matthews, A. Murakami, L. Vogel, et al., Evaluation of human monoclonal antibody 80R for immunoprophylaxis of severe acute respiratory syndrome by an animal study, epitope mapping, and analysis of spike variants, J. Virol. 79 (10) (2005) 5900–5906.
35. J. ter Meulen, A.B. Bakker, E.N. van den Brink, G.J. Weverling, B.E. Martina, B.L. Haagmans, et al., Human monoclonal antibody as prophylaxis for SARS coronavirus infection in ferrets, Lancet 363 (9427) (2004) 2139–2141.
36. T.C. Greenough, G.J. Babcock, A. Roberts, H.J. Hernandez, W.D. Thomas Jr, J.A. Coccia, et al., Development and characterization of a severe acute respiratory syndrome—associated coronavirus—neutralizing human monoclonal antibody that provides effective immunoprophylaxis in mice, J. Infect. Dis. 191 (4) (2005) 507–514.
37. X. Tian, C. Li, A. Huang, S. Xia, S. Lu, Z. Shi, et al., Potent binding of 2019 novel coronavirus spike protein by a SARS coronavirus-specific human monoclonal antibody, Emerg. Microbes Infect. 9 (1) (2020) 382–385.
38. M. Coughlin, G. Lou, O. Martinez, S.K. Masterman, O.A. Olsen, A.A. Moksa, et al., Generation and characterization of human monoclonal neutralizing antibodies with distinct binding and sequence features against SARS coronavirus using XenoMouse®, Virology 361 (1) (2007) 93–102.
39. H.A. Elshabrawy, M.M. Coughlin, S.C. Baker, B.S. Prabhakar, Human monoclonal antibodies against highly conserved HR1 and HR2 domains of the SARS-CoV spike protein are more broadly neutralizing, PLoS One 7 (11) (2012).
40. J.D. Berry, K. Hay, J.M. Rini, M. Yu, L. Wang, F.A. Plummer, et al., Neutralizing Epitopes of the SARS-CoV S-Protein Cluster Independent of Repertoire, Antigen Structure or mAb Technology, Taylor & Francis, 2010 MAbs.
41. Z. Zhu, S. Chakraborti, Y. He, A. Roberts, T. Sheahan, X. Xiao, et al., Potent crossreactive neutralization of SARS coronavirus isolates by human monoclonal antibodies, Proc. Natl. Acad. Sci. 104 (29) (2007) 12123–12128.
42. K.-M. Lip, S. Shen, X. Yang, C.-T. Keng, A. Zhang, H.-L.J. Oh, et al., Monoclonal antibodies targeting the HR2 domain and the region immediately upstream of the HR2 of the S protein neutralize in vitro infection of severe acute respiratory syndrome coronavirus, J. Virol. 80 (2) (2006) 941–950.
43. O.-W. Ng, C.-T. Keng, C.S.-W. Leung, J.M. Peiris, L.L.M. Poon, Substitution at aspartic acid 1128 in the SARS coronavirus spike glycoprotein mediates escape from a S2 domain-targeting neutralizing monoclonal antibody, PLoS One 9 (7) (2014).