1 октября 2020, 00:00

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): неврологические осложнения и их лечение

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): неврологические осложнения и их лечение

Оригинал: Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Neurologic complications and management of neurologic conditions

Автор: Mitchell SV Elkind et al.

Опубликовано: UpToDate, 01.10.2020

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

Редакция: Ксения Суслова, ИГМА, Фонд профилактики рака

Введение

Коронавирусы являются важными патогенами для человека и животных. В конце 2019 года новый коронавирус был идентифицирован как этиологический фактор ряда случаев пневмонии в Ухане, городе в китайской провинции Хубэй. Заболевание быстро распространилось, что привело к эпидемии во всем Китае, а затем и во всем мире. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения предложила формулировку «‎COVID-19» — коронавирусное заболевание 2019 года [1]. ВОЗ объявила пандемию COVID-19 11 марта 2020 [2]. Вирус, вызывающий COVID-19, обозначен как тяжелый острый респираторный синдром, связанный с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2).

Понимание патогенеза COVID-19 постоянно развивается. Временные руководства были выпущены ВОЗ, Центром контроля и профилактики болезней [2,3] и Национальным Институтом Здоровья (Панель рекомендаций по лечению COVID-19) в США [4]. Ссылки на эти и другие рекомендации можно найти в доступной литературе (см. 'Ссылки на рекомендации' ниже).

Неврологические осложнения COVID-19 встречаются часто — примерно у половины госпитализированных пациентов [5-11]. К ним относятся головная боль, головокружение, миалгия, изменение сознания, нарушения обоняния и вкуса, слабость, инсульты и судороги. У тяжелобольных пациентов доля неврологических осложнений выше, чем у пациентов с менее тяжелыми формами [5]. Остается неясным, какие из неврологических проблем специфичны для COVID-19, а какие вызваны осложнениями, наблюдаемыми у тяжелобольных пациентов и пациентов с сопутствующей патологией.

В этой теме будут рассмотрены неврологические осложнения COVID-19. Другие аспекты COVID-19 описаны отдельно:

Нарушения обоняния и вкуса

Аносмия и дисгевзия — распространенные ранние симптомы COVID-19, возникающие у более чем 80 % пациентов, по данным одного из исследований [12]. Эти симптомы могут быть начальным проявлением COVID-19 и могут возникать при отсутствии заложенности носа или выделений из полости носа, однако они редко бывают единственным клиническим проявлением COVID-19. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features», section on 'Initial presentation').

У пациентов с COVID-19 были описаны временные аномалии сигнала при магнитно-резонансной томографии (МРТ) в одной или обеих обонятельных луковицах, которые могут не регистрироваться при повторном обследовании [13-17]. В двух случаях при аутопсии были обнаружены воспалительные инфильтраты и повреждение аксонов в обонятельных трактах; но неясно, являлось ли причиной прямое вирусное повреждение [18]. В одном визуализирующем исследовании было установлено, что в повреждении обонятельного тракта играют роль микроциркуляторные нарушения [13].

Предполагается, что тяжелый острый респираторный синдром, связанный с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), может проникать в мозг через обонятельные пути; однако доказательства этого скудны [19-21].

Отсутствуют надежные данные о долгосрочном прогнозе [22]. В одной серии случаев у 44 % больных обонятельная функция восстановилась в течение восьми дней после исчезновения других симптомов COVID-19 [12].

Эти симптомы могут возникать при других вирусных и иных заболеваниях; диагностика обсуждается отдельно. (см. «‎Evaluation and treatment of taste and smell disorders»).

Энцефалопатия

Энцефалопатия часто встречается у тяжелобольных пациентов с COVID-19. В одной когорте из 58 человек с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС), связанным с COVID-19, энцефалопатия присутствовала примерно у двух третей пациентов [6].

Этиология и патогенез — Критически больные пациенты с COVID-19 имеют те же причины развития токсико-метаболической энцефалопатии, что и другие тяжелобольные пациенты. Они описаны отдельно. (см. «‎Acute toxic-metabolic encephalopathy in adults», section on 'Specific etiologies').

Гипоксемия, распространенная у пациентов с тяжелой формой COVID-19, вероятно, играет роль во многих случаях, равно как и метаболические нарушения из-за органной недостаточности и воздействия лекарств. Нейрохимические свидетельства астроцитарного и нейронального повреждения, зарегистрированные в плазме крови пациентов с умеренным и тяжелым COVID-19, не позволяют предположить конкретный патогенез [23]. Этиология энцефалопатии у пациентов с COVID-19 часто бывает многофакторной.

В серии аутопсий среди 18 умерших от COVID-19 с энцефалопатией были выявлены острое гипоксическое ишемическое повреждение у всех пациентов и хроническая патология нервной системы (например, артериосклероз, болезнь Альцгеймера) у большинства [24]. В другой работе результаты нейровизуализации были характерны для отсроченной постгипоксической лейкоэнцефалопатии и аналогичны описанным при ОРДС, не связанном с COVID-19 [25-27]. (см. 'Диагностика и лечение' ниже).

Одна из гипотез предполагает роль воспаления в развитии COVID-19-ассоциированной энцефалопатии, но доказательства этого ограничены. Пациенты с энцефалопатией обычно не имеют признаков воспаления головного мозга при нейровизуализации или анализе спинномозговой жидкости (ЦСЖ), хотя бывают исключения. В ряде случаев у пациентов сэнцефалопатией может быть нарушение регуляции системного иммунного ответа на тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2) [28,29]. Высокий уровень циркулирующих провоспалительных цитокинов может вызвать нарушения сознания [9, 30]. У пяти пациентов с отсроченным пробуждением после легочной вентиляции по поводу ОРДС, связанного с COVID-19, обнаружили аномальное усиление контрастирования сосудистой стенки артерий основания черепа по данным магнитно-резонансной ангиографии головного мозга (МРА), что было интерпретировано как возможный эндотелиит [31]. Через 48-72 часов терапии метилпреднизолоном (500 мг/сут) все пациенты пришли в сознание, что также свидетельствует о воспалительном патогенезе; однако не было представлено данных контрольной визуализации, а также не было патоморфологического подтверждения воспаления.

Клинические, лабораторные и радиологические характеристики — У одних пациентов с COVID-19 могут развиваться выраженный делирий и возбуждение, требующие седации; у других энцефалопатия проявляется сонливостью и снижением уровня сознания [5,6]. Кортикоспинальные симптомы (например, гиперрефлексия, подошвенное разгибание) встречаются часто; описаны судороги при энцефалопатии у пациентов с COVID-19, так же как и при токсико-метаболической энцефалопатии иного генеза [32, 33]. Эти симптомы описаны отдельно. (см. «‎Diagnosis of delirium and confusional states», 'Clinical presentation').

В большинстве случаев энцефалопатия развивается у тяжелобольных пациентов. В исключительных случаях делирий может предшествовать и даже являться проявлением энцефалопатии [34, 35]. Неясно, может ли продолжительное нарушение сознания возникать при COVID-19 в отсутствие респираторных симптомов или гипоксии.

  • МРТ-признаки — У пациентов с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией был описан спектр аномалий нейровизуализации; некоторые из них, но не все, указывали на альтернативный диагноз, например, инсульт, энцефалит, синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) и другие [6, 17, 25, 36-38]. (см. 'Иные неврологические проявления' ниже).
    В совокупности примерно половина нейровизуализационных исследований у пациентов с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией демонстрируют острые состояния, наиболее частыми из которых являются острый ишемический инсульт, аномалии FLAIR-сигнала, лептоменингеальное усиление (часто незначительное) и другие проявления энцефалита [6,17,25,27,36,38,39].
    В качестве примера, в одной серии сообщалось о результатах МРТ-исследований 190 пациентов с тяжелой формой COVID-19, у большинства из которых были симптомы, соответствующие энцефалопатии [36]. Аномалии были зарегистрированы у 37 пациентов после исключения пациентов с ишемическим инсультом или хроническими поражениями. Паттерны аномалии МРТ включали аномалию сигнала в медиальной височной доле, мультифокальные поражения белого вещества, видимые на FLAIR и диффузионно-взвешенной визуализации, связанные с кровоизлиянием, а также отдельные микрокровоизлияния в белом веществе. Геморрагические поражения описаны исключительно у пациентов с ОРДС. В другой серии были описаны аномалии МРТ у 64 пациентов с COVID-19 и сопутствующими неврологическими проявлениями (в основном энцефалопатией) [38]. Ишемический инсульт выявлен у 17 пациентов (27 %); у 10 из них при обследовании были обнаружены очаговые неврологические нарушения или латерализационные признаки при осмотре, которые предполагали возможное наличие инсульта. Нарушения МРТ у других пациентов включали лептоменингеальное усиление у 17 % и энцефалит у 13 %; 46 % исследований МРТ были нормальными. В другой серии случаев описаны результаты МРТ 115 госпитализированных пациентов с COVID-19; у 25 были церебральные микрокровоизлияния, часто с сопутствующей лейкоэнцефалопатией. Чаще всего они встречались у пациентов с более тяжелой респираторной патологией [27].
    О цитотоксических поражениях валика мозолистого тела также сообщалось у нескольких взрослых пациентов с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией, а также у нескольких детей с мультисистемным воспалительным синдромом при COVID-19 [36-38]. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) clinical features, evaluation, and diagnosis»).
  • ЭЭГ-признаки — Пациенты с COVID-19-ассоциированной энцефалопатией обычно имеют неспецифические результаты. [6,40,41].
  • ЦСЖ — В двух сериях случаев анализы спинномозговой жидкости от 12 пациентов не выявили лейкоцитов; ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 был также отрицательным [6, 25].
    Пациенты с повышенным количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости должны пройти дополнительное обследование на энцефалит и другие состояния. (см. 'Иные неврологические проявления' ниже).

Дифференциальная диагностика — Причины гипер- или гипоактивного делирия разнообразны и включают токсическую метаболическую энцефалопатию, эффекты лекарств, цереброваскулярные заболевания, несудорожные припадки и другие, которые более подробно описаны в таблице (таблица 1).

Другие, менее распространенные осложнения COVID-19 также могут вызывать изменение психического статуса; к ним относятся ишемический или геморрагический инсульт, энцефалит, синдром задней обратимой энцефалопатии, мультисистемный воспалительный синдром и постинфекционное демиелинизирующее заболевание. (см. 'Цереброваскулярная патология' и 'Иные неврологические проявления' ниже).

Диагностика и лечение — Пациентам со стойкой энцефалопатией, которую нельзя объяснить побочным эффектом лекарств, гипоксемией или другими системными факторами, может потребоваться дальнейшее обследование для исключения других причин. Пациентов с очаговыми или латерализационными неврологическими признаками при осмотре следует обследовать с помощью нейровизуализации. Для других пациентов решение о проведении дальнейшего тестирования зависит от клинического сценария и может включать МРТ с гадолинием и без него, электроэнцефалографию (ЭЭГ) для исключения субклинических судорожных приступов и исследование спинномозговой жидкости для исключения инфекции центральной нервной системы. Пациенты с повышенным количеством лейкоцитов в спинномозговой жидкости должны пройти дополнительное обследование на энцефалит и другие состояния. Оценка пациентов с энцефалопатией подробно описана отдельно. (см. «‎Diagnosis of delirium and confusional states», 'Evaluation').

Как и в случае с другими причинами энцефалопатии, лечение в первую очередь направлено на основное заболевание, которое обсуждается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults» и «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues»).

Роль глюкокортикоидов в лечении энцефалопатии как таковой в настоящее время не установлена; роль глюкокортикоидов в лечении COVID-19 рассматривается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults», 'Dexamethasone and other glucocorticoids').

Симптоматическое ведение пациентов с делирием описывается отдельно. (см. «‎Delirium and acute confusional states: Prevention, treatment, and prognosis», 'Management' и «‎Sedative-analgesic medications in critically ill adults: Selection, initiation, maintenance, and withdrawal»).

Прогноз — Как и у других тяжелобольных пациентов, неврологическая дисфункция может сохраняться после исчезновения симптомов острого заболевания. В одной из когорт пациенты с нормальными показателями МРТ и ЦСЖ выздоравливали быстрее [42].

Наш клинический опыт, а также опубликованные данные показывают, что некоторые пациенты с длительным нарушением сознания на фоне тяжелой формы COVID-19 выздоравливают дольше [43]. Таким образом, клиницисты должны проявлять осторожность при отмене мер жизнеобеспечения у пациентов с энцефалопатией при отсутствии структурного повреждения головного мозга по данным нейровизуализации или других свидетельств неблагоприятного прогноза.

Долгосрочный неврологический прогноз пациентов с энцефалопатией и COVID-19 еще предстоит оценить; у одной трети таких пациентов к моменту выписки из больницы сохранялись субъективные когнитивные нарушения [6, 44]. Согласно нашему клиническому опыту, состояние таких пациентов может значительно улучшиться в течение последующих недель.

Цереброваскулярная патология

Эпидемиология

  • COVID-19-ассоциированный инсульт — На фоне COVID-19 инсульт встречается относительно редко [45, 46]. Частота ишемического инсульта, связанного с COVID-19, у госпитализированных пациентов колеблется от 0,4 % до 2,7 %, а частота внутричерепных кровоизлияний — от 0,2 % до 0,9 %. [5,47-55]. Эти показатели основаны на наблюдательных когортных исследованиях среди пациентов, госпитализированных с COVID-19 по всему миру, включая Ухань, Китай; Нидерланды; Милан, Италия; Альбасете, Мадрид и Барселона, Испания; Нью-Йорк и Филадельфия, США [5,47-49,51-55]. Они отражают различные группы популяции с точки зрения тяжести заболевания, сопутствующих заболеваний и периодов наблюдения, которые, вероятно, будут влиять на частоту цереброваскулярных событий.
    Риск инсульта может варьироваться в зависимости от тяжести COVID-19. Ранние серии случаев показывают, что для пациентов с легкой формой заболевания риск составляет менее 1 %, в то время как для пациентов, которые находятся в отделении интенсивной терапии, риск может достигать 6 процентов [5].
  • Возникновение инсульта — Чаще всего инсульт возникает через одну-три недели после появления симптомов COVID-19, хотя у меньшей части пациентов инсульт был первым симптомом, послужившим причиной к госпитализации [49, 51, 56, 57]. Например, в серии из 10 COVID-позитивных пациентов, которым была проведена механическая тромбэктомия по поводу окклюзии крупных сосудов, у двух пациентов не было симптомов COVID-19 до инсульта. [56]. В другой серии из 32 госпитализированных пациентов с ишемическим инсультом и COVID-19 инсульт стал причиной госпитализации в 44 % случаев [49]. В отчете, где сравнивались 86 пациентов с COVID-19 и инсультом, подтвержденным визуализацией, с 499 контрольными пациентами, перенесшими инсульт без COVID-19 годом ранее, COVID-19 был независимым фактором риска внутрибольничного инсульта (отношение шансов 20,9, 95 % ДИ 10,4-42,0) [57].
  • Эффект пандемии COVID-19 на частоту госпитализаций по поводу инсульта — Сосудистые неврологи во всем мире отметили снижение количества обследований и госпитализаций по поводу инсульта на заре пандемии COVID-19 в первой половине 2020 года [58-66]. Например, в реестре 280 инсультных центров по всему Китаю зафиксировано снижение числа госпитализаций после инсульта на 40 % и случаев тромболизиса и тромбэктомии на 25 % во время пика пандемии по сравнению с теми же месяцами годом ранее [67]. Доля госпитализированных пациентов, перенесших тромболизис и тромбэктомию, не изменилась. В отчете центра комплексного лечения инсульта в Барселоне, Испания, было обнаружено аналогичное снижение количества госпитализаций, связанных с инсультом, а также снижение на 18 % случаев диагноза инсульта в службах неотложной медицинской помощи (EMS), несмотря на заметное увеличение общего числа обращений в службу неотложной помощи в тот же временной период [68]. Результаты в Соединенных Штатах были аналогичными: примерно на 30 % снизилось количество госпитализаций с острым инсультом [63, 69, 70].

Возможные причины этого явления включают:

  • Страх заражения COVID-19 мог удерживать от обращения за помощьюн екоторых пациентов с инсультом. В особенности это касается пациентов с более легкими симптомами, о чем свидетельствует тенденция к повышению доли тяжелой патологии с поражением крупных сосудов среди пациентов, госпитализированных с инсультом во время пандемии COVID-19 [63, 69, 70]. Тем не менее, исследование в Барселоне выявило тенденцию к более низкому (т.е. менее тяжелому) среднему исходному баллу NIHSS у пациентов, поступивших с инсультом в марте 2020 года по сравнению с мартом 2019 года [68], что является косвенным доказательством того, сокращение числа госпитализаций нельзя полностью объяснить страхом заражения COVID-19.
  • Усиление изоляции из-за периодов карантина могло снизить вероятность выявления начала инсульта членами семьи, особенно среди пожилых людей. В Барселоне пациенты, госпитализированные с инсультом во время пандемии в марте 2020 года, были значительно моложе пациентов, госпитализированных в марте 2019 года [68].
  • Превышение общей смертности во время пандемии COVID-19 может частично отражать смертность от острых заболеваний (включая инсульт), которые не лечились во время пандемии, особенно среди пожилых пациентов или пациентов с сопутствующими заболеваниями [71]. С другой стороны, большая часть этой повышенной смертности могла быть связана с недиагностированным COVID-19.
  • Система здравоохранения, особенно система неотложной помощи, могла быть перегружена потребностями пациентов с COVID-19, что затрудняло реагирование, выявление и лечение пациентов с инсультом. В Барселоне общее количество звонков в службу неотложной помощи увеличилось на 330 %, а количество звонков по поводу инсульта уменьшилось на 18 % [68]. Возможно, в связи с этим у некоторых пациентов могли быть неправильно диагностированы симптомы инсульта. Несмотря на потенциальную перегрузку системы здравоохранения, показатели качества лечения инсульта, такие как время до тромболизиса, не пострадали в Барселоне во время пандемии.

Типы инсульта, факторы риска, механизмы

  • Типы инсульта — Ишемический инсульт — наиболее часто встречающееся цереброваскулярное событие, осложняющее COVID-19. Ишемический инсульт может проявляться нефокальным дефицитом, включая энцефалопатию, и поражать несколько сосудистых областей [17, 57].
    Причина часто криптогенная или связана с тромбозом/окклюзией крупных сосудов, кардиогенной эмболией или расслоением артерий [17, 49, 53, 72, 73]. Сообщалось о тромбозе церебрального венозного синуса, внутримозговых и субарахноидальных кровоизлияниях [17, 50, 53, 72, 74, 75]. Также есть редкие сообщения о внутрипаренхиматозных кровоизлияниях, а биопсия головного мозга показывала тромботическую микроангиопатию и повреждение эндотелия [53]. Несмотря на предположение о васкулите, патологическое исследование это не подтвердило [53, 76]. Такая неоднородность диагнозов предполагает, что механизм инсульта не является специфическим для тяжелого острого респираторного синдрома, связанного с коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), а скорее является результатом неспецифических эффектов воспаления, эндотелиальной дисфункции и коагуляционных нарушений, наложившихся на уже существующие факторы риска.
  • Традиционные факторы риска инсульта — Ограниченные данные позволяют предположить, что ишемический инсульт, связанный с COVID-19, встречается в основном у пожилых пациентов с факторами риска сосудистой патологии [49, 54, 55]. У этих пациентов обычно выявляются традиционные механизмы инсульта. Однако в нескольких исследованиях было обнаружено, что средний возраст пациентов с ишемическим инсультом из-за окклюзии крупных сосудов, связанный с COVID-19, ниже, чем у пациентов без COVID-19, и случается у молодых пациентов без традиционных факторов риска [45, 46, 72, 77-79]. Хотя эти данные привлекли большое внимание, все же молодые пациенты без факторов риска, по-видимому, составляют меньшинство случаев инсульта, связанного с COVID-19.
    Относительно высокая частота криптогенного ишемического инсульта наблюдалась в некоторых обсервационных исследованиях [17, 49], но не во всех [54]. Хотя этот показатель может отражать неполноценную диагностику, он предполагает, что COVID-19 может вызвать инсульт с помощью атипичных или новых механизмов. Например, в одной серии из 32 пациентов с COVID-19 и ишемическим инсультом были признаны криптогенными 65 % по сравнению с 30 % и 25 % в современной и исторической контрольной группе [49]. В другом отчете о 31 пациенте с нейровизуализационными доказательствами ишемического инсульта 52 % были сочтены криптогенными [17]. В третьем исследовании сообщалось о 21 ишемическом инсульте, 6 из которых (29 %) были сочтены связанными с COVID-19 из-за маркеров воспаления и гиперкоагуляции; все шесть пациентов имели тяжелую инфекцию и нуждались в искусственной вентиляции легких [55]. Однако сделать однозначные выводы нельзя из-за небольшого числа пациентов и ретроспективной методологии. В четвертом исследовании с участием 20 пациентов с ишемическим инсультом только 35 % были криптогенными, что ближе к историческим нормам [54].
  • Неспецифические риски, связанные с инфекцией — До COVID-19 некоторые данные свидетельствовали о том, что серьезные инфекции могут вызвать острый инсульт, возможно, из-за выраженного воспаления и последующего тромбоза [80-82]. Например, в исследовании Cardiovascular Health Study риск ишемического инсульта увеличился после госпитализации по поводу инфекции в течение предыдущих 30 дней (отношение шансов [OR] 7,3, 95 % ДИ 1,9-40,9) [81]. Грипп, сепсис и инфекции дыхательных и мочевыводящих путей также были связаны с повышенным риском инсульта в анализе административных регистров [83-85]. Абсолютный риск инсульта после этих инфекций низок, а общий риск инсульта после сепсиса составляет < 1 %. Однако некоторые факторы высокого риска, такие как порок клапанов сердца, застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, лимфома, заболевания периферических сосудов, нарушения легочного кровообращения и коагулопатии, могут повышать риск инсульта после сепсиса [86].
    При тяжелых респираторных инфекциях различных типов гипоксемия и гипотензия также могут способствовать риску инсульта, хотя исследований на эту тему мало [87].
    Предварительные данные показывают, что COVID-19 связан с более высоким риском ишемического инсульта по сравнению с гриппом. В ретроспективном когортном исследовании, сравнивающем пациентов, которые посещали отделения неотложной помощи или были госпитализированы по поводу COVID-19 (n = 1916) или гриппа (n = 1486), частота ишемического инсульта была выше среди пациентов с COVID-19 (1,6 % по сравнению с 0,2 % при гриппе, скорректированное отношение шансов 7,6, 95 % ДИ 2,3-25,2) [51]. Хотя постулируется несколько механизмов инсульта, связанных с COVID-19, особенно стоит выделить тромбофилию, ассоциированную с вирусом или иммунным ответом хозяина, о чем свидетельствуют повышенные маркеры гиперкоагуляции и воспаления [88].
  • Гиперкоагуляция и тромбоз — COVID-19 связан с состоянием гиперкоагуляции. Это отражается в чрезвычайно повышенных уровнях D-димера (маркер фибринолиза), наблюдаемых у многих пациентов в течение первых нескольких недель заболевания, особенно при тяжелой форме [89]. Подобные уровни D-димера, по-видимому, присутствуют также у пациентов с ишемическим инсультом [46]. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability»).
    Выявлены необычные случаи агрессивного тромбоза, в том числе крупных аортальных, каротидных и базилярных тромбов, приводящих к ишемическому инсульту [90-94]. Также может быть повышенная частота ранней повторной окклюзии после механической тромбэктомии по сравнению с пациентами с инсультом без COVID. [78]. Это указывает на основное состояние гиперкоагуляции, связанное с COVID-19.
    Связь с антифосфолипидными антителами также наблюдалась при COVID-19, но относительная доля различных подтипов антифосфолипидных антител и их патогенность неясны, и данные о контрольных тестах неполные. В первоначальном отчете из Ухани, Китай, у трех пациентов с COVID-19 были зарегистрированы мультифокальные церебральные инфаркты и наличие антифосфолипидных антител, включая как антикардиолипин, так и анти-бета-2-гликопротеин-1 — возможно, они способствовали тромбозу [95]. В серии исследований из Филадельфии тесты на антифосфолипидные антитела были положительными у шести из восьми пациентов с COVID-19 и инсультом; у всех шести были только антикардиолипиновые антитела, не было антител к бета-2 гликопротеину-1 или волчаночного антикоагулянта [54]. Антикардиолипиновые антитела относительно часто встречаются при некоторых других вирусных инфекционных заболеваниях (таких как ВИЧ и гепатит), но не имеют четкой корреляции с повышенным риском тромботических осложнений при этих инфекциях [96].
  • Антикоагуляция — Мы и другие сталкивались с пациентами со спонтанными внутрипаренхиматозными и кортикальными субарахноидальными кровоизлияниями; некоторые из этих случаев были связаны с коагулопатией или антикоагулянтной терапией [17]. Некоторые из этих кровоизлияний могут представлять собой нераспознанные ишемические события с последующей геморрагической конверсией. В одном отчете о 3824 госпитализированных пациентах с COVID-19, внутримозговое кровоизлияние было зарегистрировано у 33 (0,9 %). [50]. Основываясь на рентгенологических данных, исследователи пришли к выводу, что примерно три четверти из них могли быть результатом геморрагической трансформации ишемического инсульта. В другом сообщении о 278 госпитализированных пациентах с COVID-19, которым была проведена нейровизуализация, сообщалось о внутримозговом кровоизлиянии у 10 пациентов. В обоих исследованиях большинство пациентов с внутримозговым кровоизлиянием получали антикоагулянтную терапию в лечебных дозировках [17, 50]. (см. «‎Coronavirusdisease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability», 'Indicationsforfull-doseanticoagulation').
  • ЭКМО — Хотя внутричерепное кровоизлияние при COVID-19 случается нечасто, риск его может повышаться при экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) [97-99]. В международном регистре 145 из 2346 (6 %) пациентов на ЭКМО с COVID-19 имели внутричерепное кровоизлияние по состоянию на начало октября 2020 г. [98]. Пациенты, получающие ЭКМО, также подвержены повышенному риску ишемии головного мозга, в том числе вследствие воздушной эмболии. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Extracorporeal membrane oxygenation (ECMO)», 'Complications of ECMO').
  • Цитокиновый шторм  У тяжелобольных пациентов с COVID-19 часто появляются признаки тяжелого системного воспаления, соответствующие синдрому высвобождения цитокинов, который проявляется стойкой лихорадкой, повышенными уровнями воспалительных маркеров (например, D-димера, ферритина) и провоспалительных цитокинов [100,101]. Маркеры воспаления (например, фактор некроза опухоли [TNF], TNF-альфа и интерлейкин-6 [IL-6]) повышены у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [102,103].
    Провоспалительное состояние может быть связано с тромбофилией («‎тромбовоспаление»), повышением риска инсульта и других тромботических событий [88]. Активация комплемента также может привести к тромботическому повреждению микрососудов у пациентов с тяжелой формой COVID-19 [104].
    Использование тоцилизумаба и других антагонистов IL-6 в лечении тяжелого COVID-19 обсуждается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults», 'IL-6 pathway inhibitors').
  • Активность РААС — Неадаптивная активность ренин-ангиотензиновой системы (РАС) может быть еще одним важным патофизиологическим механизмом инфекции COVID-19. SARS-CoV-2 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), мембранно-связанный белок, в качестве точки входа в клетки. ACE2 превращает ангиотензин II в ангиотензин- (1-7), который обладает сосудорасширяющими, антипролиферативными и антифибротическими свойствами [105, 106]. Связываясь с ACE2, вирус SARS-CoV-2 может оказывать неблагоприятное воздействие на РАС с потенциально опасными сердечно-сосудистыми эффектами.
    У мышей ACE2 обнаружен в нижних частях ствола мозга (включая продолговатый мозг); если он также присутствует у людей, это может дополнительно объяснить кардиореспираторные эффекты [107].
  • Прямое поражение сосудов  Неизвестно, поражает ли SARS-CoV-2 непосредственно сосуды головного мозга, поскольку доказательства ограничены и противоречивы. Данные аутопсий демонстрируют потенциальные доказательства прямой эндотелиальной инвазии вируса SARS-CoV-2 с возможным ассоциированным эндотелиалитом в легких, сердце, почках, печени и тонком кишечнике [108, 109]. Однако это остается спорным, поскольку вирусные частицы, обнаруженные при электронной микроскопии в эндотелии, на самом деле могли представлять собой нормальные структуры или артефакты [110]. В клиническом случае описаны предполагаемые мультифокальные ишемические и геморрагические поражения, соответствующих васкулиту мелких сосудов или поражению эндотелия, но патоморфологическое исследование не проводилось [76].
    В двух случаях COVID-19 с острыми цереброваскулярными событиями (один субарахноидальное кровоизлияние, один полушарный ишемический инсульт) при анализе спинномозговой жидкости полимеразная цепная реакция (ПЦР) на SARS-CoV-2 была отрицательной [84].
  • Сердечная патология, ассоциированная с COVID-19 — Дисфункция сердца, связанная с инфекцией COVID-19, также может служить потенциальным механизмом эмболического инсульта. Дисфункция развивается либо непосредственно из-за миокардита SARS-CoV-2, либо косвенно в результате сердечного повреждения или общего критического заболевания. COVID-19 связан с несколькими сердечными проявлениями, включая аритмию, сердечную недостаточность и инфаркт миокарда, многие из которых могут предрасполагать к кардиоэмболическому инсульту. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Myocardial injury» и «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Myocardial infarction and other coronary artery disease issues»).
    В одном исследовании 100 последовательно поступавших пациентов с COVID-19 при эхокардиографии только 10 % имели какую-либо степень систолической дисфункции левого желудочка, что свидетельствует о редкой встречаемости кардиоэмболии, вызванной тяжелой левожелудочковой недостаточностью [111].

Диагностика 

— Во время пандемии мы рекомендуем тестировать на COVID-19 при поступлении всех пациентов с подозрением на инсульт при условии, что местная лаборатория располагает достаточными возможностями [112]. Эта рекомендация основана на наблюдении, что многие пациенты с инсультом могут иметь положительный результат теста даже при отсутствии системных признаков инфекции. Такой подход обеспечивает применение соответствующих мер изоляции для пациентов с положительным результатом теста и позволяет на раннем этапе распознать системные симптомы COVID-19. Кроме того, наличие острого COVID-19 у пациента с инсультом имеет значение для определения патогенеза инсульта, долгосрочного риска рецидива и, возможно, выбора оптимальной терапии как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе.

Учитывая частую связь инсульта при COVID-19 с типичными сосудистыми факторами риска и традиционными механизмами инсульта, первоначальный диагностический подход должен быть аналогичен подходу, который используется для всех пациентов с подозрением на инсульт. Диагностическое тестирование для выявления основного механизма инсульта должно включать визуализацию головного мозга и его сосудистой сети, а также оценку функции сердца, с выбором соответствующей терапии. (см. «‎Initial assessment and management of acute stroke» и «‎Neuroimaging of acute ischemic stroke»).

Рутинное тестирование, рекомендованное для всех пациентов, госпитализированных с COVID-19, включает полный анализ крови (ОАК), количество тромбоцитов, протромбиновое время (PT), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), фибриноген и D-димер. Для пациентов без выявленного механизма ишемического инсульта, связанного с COVID-19, наш подход к тестированию на состояние гиперкоагуляции в остальном аналогичен подходу, используемому для пациентов без COVID-19. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability», section on 'Routine testing (all patients)' и «‎Overview of the evaluation of stroke», section on 'Hypercoagulable studies').

Другие аспекты оценки взрослых, госпитализированных с COVID-19, подробно обсуждаются в иных разделах. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Management in hospitalized adults», 'Evaluation').

Проблемы в лечении 

— При лечении ишемического или геморрагического инсульта у обследуемых пациентов или пациентов с положительным диагнозом на COVID-19 следует соблюдать те же стандарты ухода, что и для пациентов без COVID-19, но с необходимыми мерами предосторожности, связанными с инфекционным контролем [113-115]. (см. «‎Initial assessment and management of acute stroke» и «‎Approach to reperfusion therapy for acute ischemic stroke»).

  • Внутривенный тромболизис — Оценка показаний для внутривенной тромболитической терапии должна проводиться так, как и при любом инсульте. При этом безопасность внутривенного тканевого активатора плазминогена (tPA; альтеплазы) не была специально изучена в условиях COVID-19, отдельные данные не предполагают очевидных опасений по поводу безопасности [48,116]. Общая трудность при введении tPA этим пациентам заключается в том, что необходимость мер инфекционного контроля может замедлить время до лечения, хотя в этом нет необходимости, как показывает опыт Барселоны [58]. Рекомендуется проактивное планирование минимизации задержек из-за COVID-19 в системе лечения каждого учреждения. Телемедицина использовалась во многих центрах перед пандемией для оценки пациентов с инсультом, потенциально подходящих для лечения tPA; учитывая повсеместную нехватку средств индивидуальной защиты, а также опасения по поводу инфекционного воздействия, расширение использования телемедицины является разумным.
  • Механическая тромбэктомия — Подобно подходу к внутривенному тромболизису, пациентов с ишемическим инсультом и COVID-19 следует обследовать на предмет показаний к механической тромбэктомии, как и любого пациента с острым ишемическим инсультом. (см. «‎Mechanical thrombectomy for acute ischemic stroke»).
    Небольшие когортные исследования по механической тромбэктомии у пациентов с COVID-19 и острой окклюзией крупных сосудов показали разные результаты [45, 78, 79]. В одной серии из 10 пациентов с окклюзией крупных сосудов у четырех из девяти пациентов с начальной реканализацией была ранняя реокклюзия в течение 24 часов [78]. У пациентов с COVID-19 может быть повышенный риск повторной окклюзии после первоначальной реканализации, что потенциально связано с гиперкоагуляцией. (см. 'Типы инсульта, факторы риска и механизмы' выше). Эффективность дополнительной парентеральной антитромботической терапии, такой, как внутривенная антикоагуляция или ингибиторы GIIb/IIIa, еще предстоит определить, но она может рассматриваться в отдельных случаях.
    Чтобы облегчить механическую тромбэктомию у пациентов с COVID-19, системы медицинской помощи должны быть организованы таким образом, чтобы решать несколько проблем. Во-первых, тестирование на COVID должно входить в первичное обследование перед тромбэктомией (если оно еще не выполнено). Идентификация COVID-положительных пациентов имеет значение для размещения пациентов после завершения процедуры тромбэктомии (т. е. в отделение для COVID+ или обычное), а также противовирусного лечения. Во-вторых, поскольку у большинства пациентов изначально будет неопределенный статус COVID, необходимо разработать процедуры для безопасной, но быстрой транспортировки в кабинет ангиографии. Наконец, следует разработать официальные протоколы о том, следует ли, когда и где интубировать пациентов. Интубация представляет собой аэрозоль-генерирующую процедуру и представляет особый риск передачи вируса. Преимущества ранней интубации включают возможность выполнять ее в контролируемых условиях с должным образом защищенным персоналом и в среде с отрицательным давлением воздуха, что может быть недоступно в ангиографическом комплексе. К недостаткам можно отнести потенциально ненужное использование ограниченного интубационного и вентиляционного оборудования, задержки во времени до лечения инсульта и потенциальную потребность в постпроцедурной интенсивной терапии, доступность которой может быть ограничена. Эти факторы должны быть взвешены с учетом условий и предпочтений в отдельных центрах. Ряд групп опубликовали рекомендации (основанные на мнении экспертов) по ведению пациентов с COVID-19, перенесших механическую тромбэктомию. [117-124].
  • Мониторинг после реперфузионной терапии — Типичные протоколы мониторинга после внутривенного тромболизиса требуют частого измерения артериального давления и неврологического осмотра с целью выявления ухудшений и предотвращения геморрагической конверсии (см. «‎Intravenous thrombolytic therapy for acute ischemic stroke: Therapeutic use», 'Monitoring'). Это может быть сложно реализовать в условиях инфекции COVID-19, учитывая требования к средствам индивидуальной защиты. Были предложены конкретные модификации стандартного протокола мониторинга в условиях COVID-19, хотя данных, на которых можно основывать такие предложения, мало [117, 125].
    В большинстве случаев измерения артериального давления можно проводить с помощью манжеты с автоматическим программированием, в этом случае просматривать результаты можно без помощи персонала у постели больного. Неврологический мониторинг может быть дополнен использованием удаленной аудио/видео связи, если это возможно.
    Учитывая множество задействованных факторов, мы поддерживаем гибкий подход к мониторингу пациентов в этих условиях, а не строгое соблюдение протокола. Факторы, которые следует учитывать при выборе частоты мониторинга, включают вероятность геморрагической конверсии и/или неврологического ухудшения, ожидаемое влияние их раннего выявления на изменение курса лечения и сопутствующие состояния, требующие частого мониторинга.
  • Антитромботическая терапия в остром периоде — Для пациентов с ишемическим инсультом и однозначным показанием для применения полной дозы антикоагулянтов (например, фибрилляция предсердий, тяжелая сердечная недостаточность) раннее начало, вероятно, целесообразно, учитывая высокий тромботический риск, наблюдаемый у пациентов с COVID-19, при условии, что риск кровотечения является допустимым. Риск внутримозгового кровоизлияния может быть повышен у пациентов с острым ишемическим инсультом, как обсуждалось выше. (см. 'Типы инсульта, факторы риска и механизмы' выше).
    Для других пациентов при выборе оптимальной антитромботической терапии следует учитывать оценку тяжести системного заболевания, наличие других потенциальных тромботических событий и риска кровотечений. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability», 'Possible/uncertain role of therapeutic-level anticoagulation for critically ill patients').
  • Лечение ингибиторами АПФ и БРА — Пациенты, получающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), должны продолжать лечение этими агентами, если нет других причин для отмены (например, гипотония, острое повреждение почек, необходимость в разрешающей гипертензии в острой фазе ишемического инсульта). Было предположение о высоком риске неблагоприятного исхода у пациентов с COVID-19, получающих эти агенты, но гипотеза не подтверждена результатами наблюдательных исследований. Это подробно обсуждается отдельно. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Issues related to kidney disease and hypertension», 'Renin angiotensin system inhibitors').
  • Общие принципы лечения — Общее ведение взрослых, госпитализированных с COVID-19, включая специфическую терапию COVID-19, подробно рассматривается отдельно. (см. «‎Coronavirusdisease 2019 (COVID-19): Managementinhospitalizedadults»).
  • Вторичная профилактика инсульта — Как и у любого пациента, перенесшего инсульт, следует проводить долгосрочное купирование факторов риска со стороны сосудов (например, гипертонии, диабета, гиперлипидемии, фибрилляции предсердий, курения) и применение антитромботических препаратов. (см. «‎Overview of secondary prevention of ischemic stroke»).

Тяжесть и прогноз 

— Инсульт, связанный с COVID-19, может быть более тяжелым, чем инсульт без COVID-19, как показывают ретроспективные данные. В отчете из больницы в Нью-Йорке во время пика пандемии средний балл по шкале инсульта NIHSS был выше для пациентов с инсультом и COVID-19 по сравнению с контрольной группой пациентов с инсультом, но без COVID-19 (оценка NIHSS, 19 против 8) [49]. В другом исследовании с с ипользованием псевдорандомизации в объединенной выборке пациентов с COVID-19 из 28 центров в 16 странах оценка NIHSS была выше среди 174 пациентов с инсультом и COVID-19 по сравнению с пациентами с инсультом без COVID-19 из одного из центров (оценка NIHSS, 10 против 6) [126]. Кроме того, смертность и инвалидность после ишемического инсульта были выше среди людей с COVID-19, чем без него. Этот результат может отражать большую тяжесть инсульта и/или более выраженную сопутствующую патологию вследствие респираторных и других системных осложнений COVID-19 [49,126].

Ограниченные данные предполагают, что в Северной Америке прогноз инсульта, связанного с COVID-19, хуже для чернокожих американцев. Одно ретроспективное исследование сообщило об исходах для 69 пациентов (27 афроамериканцев и 42 представителей другой расы) с острым инсультом, связанным с COVID-19, из 14 больниц в США и Канаде. [127]. Тяжесть инсульта при поступлении, определяемая по средней шкале оценки инсульта (NIHSS), была аналогичной для афроамериканцев по сравнению с другими расами (16,3 против 14,9), но смертность среди афроамериканцев была выше (56 % против 29 %).

Профилактика

 — Для пациентов с инсультом в анамнезе или из группы высокого риска врачи должны уделять особое внимание следующим методам и рекомендациям, а также соответствующим мерам вторичной профилактики инсульта:

  •  Пациентам с симптомами инсульта следует рекомендовать обращаться за неотложной помощью так же, как и до пандемии. Острый инсульт остается потенциально инвалидизирующим и смертельным заболеванием, и пациентам следует обращаться за оптимальной медицинской помощью, которая, как было показано, улучшает исходы инсульта даже во время пандемии. Отделения неотложной помощи и больницы быстро научились отделять пациентов с COVID-19 от других пациентов, применять универсальные меры предосторожности против распространения инфекции и ограничивать риск для своих пациентов. Как показал опыт Барселоны, во время пандемии можно оказывать высококачественную помощь при инсульте [68].
  • Пациентам с цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе следует проявлять особую осторожность, практиковать социальное дистанцирование и другие меры по снижению распространения вируса и риска заражения им. Многие пациенты с цереброваскулярными заболеваниями являются пожилыми людьми, и многие из них имеют сопутствующие заболевания, которые могут повышать риск неблагоприятных исходов COVID-19 (см. 'Риски для пациентов с предсуществующими неврологическими заболеваниями' ниже).
    Профилактические меры подробно обсуждаются отдельно. (см. «‎Coronavirusdisease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, andprevention», 'Prevention').
  • Пациентам с цереброваскулярным заболеванием следует иметь под рукой дополнительные лекарства в случае необходимости карантина дома или сбоя в поставках.
  •  Обычные амбулаторные посещения часто можно безопасно и эффективно проводить с помощью телездравоохранения [128, 129]. Основываясь на разработках в области быстрой амбулаторной оценки пациентов с транзиторной ишемической атакой (ТИА), наблюдение за пациентами с ТИА с помощью телемедицины может быть безопасным и эффективным [130].

Нейромышечная патология

Синдром Гийена-Барре — Описан ряд случаев синдрома Гийена-Барре (СГБ) у пациентов с COVID. [42,131-141].

GBS - нечастое осложнение COVID-19. Среди примерно 1200 пациентов с COVID-19, госпитализированных в течение одного месяца в три больницы северной Италии, было выявлено пять случаев СГБ. [131].

Клиника — У большинства пациентов с СГБ и COVID-19 наблюдается прогрессирующая слабость верхних конечностей, развивающаяся в течение одного-четырех дней. [131]. Интервал между началом вирусного заболевания и развитием мышечной слабости составляет от 5 до 10 дней, аналогично тому, как это наблюдается при других вирусных инфекциях, связанных с СГБ. Такое время появления симптомов относительно других симптомов COVID-19 позволяет предположить, что у большинства пациентов он возникает как параинфекционное, а не постинфекционное осложнение. В одном случае слабость предшествовала появлению лихорадки и респираторных симптомов [132]. В других случаях сообщалось о более длительном интервале между началом вирусного заболевания и слабостью, что соответствует возникновению постинфекционного осложнения.

Некоторые сообщения предполагают, что симптомы, по-видимому, прогрессируют быстрее и являются более серьезными, чем это типично для СГБ; в одной серии трём из пяти пациентов потребовалась ИВЛ [131]. Однако было трудно отличить дыхательную недостаточность, вызванную СГБ, от дыхательной недостаточности, связанной с заболеванием легких. Дизавтономных нарушений в этой серии не наблюдалось.

Диагностика — СГБ следует рассматривать при прогрессирующей слабости конечностей, а также когда результаты визуализации грудной клетки не соответствуют дыхательной недостаточности. Критерии оценки и диагностики СГБ описаны отдельно. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis»).

В одной серии из пяти пациентов с COVID-19 наблюдались следующие особенности диагностических тестов [131]:

  •  Цереброспинальная жидкость была типичной для СГБ с низким количеством или отсутствием лейкоцитов. У большинства пациентов уровень белка был повышен, хотя у двух из пяти пациентов в одной серии уровень белка был нормальным. Ни один из образцов спинномозговой жидкости (CSF) не был положительным на коронавирус 2 тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2).
  •  Электродиагностические исследования соответствовали либо аксональному варианту СГБ (сохраненные дистальные двигательные латентные периоды и скорость, отсутствие зубца F и фибрилляции), либо демиелинизирующему процессу (длительные дистальные моторные латентные периоды и блокада проведения).
  •  Магнитно-резонансная томография показала усиление сигнала от нервных корешков у некоторых, но не у всех пациентов.

Отдельно описывается дифференциальный диагноз СГБ. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis», 'Differential diagnosis').

Лечение и прогноз — Пациенты с СГБ на фоне COVID-19 должны лечиться, как и другие пациенты с СГБ. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Treatment and prognosis»).

В одной серии все пациенты получали лечение внутривенным иммуноглобулином (ВВИГ); двое получили второй курс ВВИГ и у одного был начат плазмаферез [131]. По крайней мере, один пациент перед выпиской мог ходить без помощи, но информация об отдаленных результатах для этих пациентов все еще не получена.

Иные острые нервно-мышечные симптомы — Нейропатия и миопатия в критических состояниях также могут возникать у пациентов с COVID-19; это осложнение имеет тенденцию развиваться позже по ходу болезни, чем параинфекционный СГБ [142,143]. (см. «‎Neuromuscular weakness related to critical illness»).

Поскольку миалгия и усталость являются обычными симптомами COVID-19, некоторые предполагают, что COVID-19 может быть связан с вирусным миозитом; однако убедительных доказательств этого нет. [142]. Сообщалось, что в Ухане у 11 % пациентов были признаки мышечного повреждения — повышенные уровни креатинкиназы (КК) (> 200 единиц/л) и/или миалгия. [5]. Миалгия была частой жалобой в серии случаев из Италии. [144]. В двух клинических случаях описан рабдомиолиз с КК > 12000 единиц/л. [145,146]. (см. 'Иные неврологические проявления' ниже).

Сопутствующие повреждения подъязычного и блуждающего нерва после интубации (синдром Тапиа) описаны при COVID-19 [147]. Кроме того, у пациентов, находившихся в прон-позиции по поводу ОРДС, связанного с COVID-19, могут развиться травмы плечевого сплетения [42]. (см. «‎Prone ventilation for adult patients with acute respiratory distress syndrome», section on 'Complications').

В одном отчете описываются три пациента, у которых развилась общая слабость вместе с появлением антител к рецепторам ацетилхолина после начала COVID-19 [148]. Хотя предполагалось, что миастения (MG) могла быть вызвана у этих пациентов иммунным ответом на SARS-CoV-2, MG могла существовать и ранее и обнаружиться после выявления инфекции.

Варианты СГБ у пациентов с COVID-19 включают:

  • синдром Миллера Фишера [17,149]
  • множественные черепные нейропатии [149,150]
  • лицевая диплегия [151]; односторонний лицевой паралич [152]
  • офтальмопарез [17, 150]

Эти клинические синдромы описаны отдельно. (см. «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis»).

Иные неврологические проявления

В отдельных отчетах описаны следующие синдромы у пациентов с COVID-19:

  • Менингоэнцефалит — У пациентов с COVID-19 были зарегистрированы как вирусный, так и очевидный аутоиммунный менингоэнцефалит. Эти осложнения редки. После продромального периода головных болей, усталости и лихорадки в течение нескольких дней у 24-летнего мужчины начались генерализованные судороги и изменилось психическое состояние. Магнитно-резонансная томография (МРТ) выявила аномалию сигнала в правой медиальной височной доле. Анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ) выявил 12 мононуклеарных клеток и 2 полиморфно-ядерных клетки; ОТ-ПЦР выявила SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости [153]. Второй случай обнаружения вируса с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) в спинномозговой жидкости был зарегистрирован у 41-летней женщины, у которой наблюдались судороги и изменение психического статуса, а также лимфоцитарный плеоцитоз в спинномозговой жидкости. [154].
    Сообщалось о других случаях менингоэнцефалита у пациентов, у которых спинномозговая жидкость была отрицательной на SARS-CoV-2 [42, 155-159] или не тестировалась [160, 161]. Вполне возможно, что такие случаи действительно отражают вирусную инфекцию при ложноотрицательных результатах ПЦР. [9]. У одного из этих пациентов были доказательства наличия вирусных частиц в головном мозге при вскрытии, а SARS-CoV2 был обнаружен в тканях мозга с помощью ОТ-ПЦР [159].
    Для этих случаев был предложен альтернативный аутоиммунный механизм. У некоторых пациентов клинические синдромы и результаты МРТ напоминали аутоиммунный энцефалит. [42]. У одного пациента были обнаружены антитела против рецептора N-метил-d-аспартата (против NMDA). [158]. Многие из этих пациентов реагировали на иммуномодулирующее лечение глюкокортикоидами [42,156], плазмаферез [157], и/или внутривенный иммуноглобулин [158].
  • Острый диссеминированный энцефаломиелит (ОДЭМ) и острая геморрагическая некротизирующая энцефалопатия — В нескольких отчетах описаны пациенты с клиническими и нейровизуализационными данными, соответствующими ОДЭМ [9, 42, 162-164]. У некоторых пациентов был миелит с поражением головного мозга или без него [42]. В одном случае описывается схожий синдром, острая некротическая энцефалопатия, у пациента с COVID-19. [164]. (см. «‎Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) in adults»).
    Сообщается о росте числа пациентов с геморрагическим энцефаломиелитом [15, 42, 165]. Описан случай женщины возрастом около пятидесяти лет, у которой наблюдались лихорадка, кашель и изменение психического статуса; МРТ выявила двусторонние геморрагические поражения в таламусе, медиальных височных долях и субинсулярно [166]. Другой случай с преимущественным поражением ствола мозга был зарегистрирован у 59-летней женщины, которая также страдала апластической анемией. [167]. В иной серии у четырех из девяти пациентов с ОДЭМ были геморрагические изменения на МРТ. [42]. (см. «‎Acute disseminated encephalomyelitis (ADEM) in adults», 'Acute hemorrhagic encephalomyelitis').
    В этих случаях предпринимались попытки лечения высокими дозами стероидов, внутривенным иммуноглобулином и/или плазмаферез с различными исходами; многие пациенты умирали или имели серьезные неврологические нарушения, особенно при геморрагических поражениях [9, 42, 162-164].
  • Мультисистемный воспалительный синдром у детей — У некоторых детей с COVID-19 развивается мультисистемный воспалительный синдром, подобный неполной болезни Кавасаки, который может включать нейрокогнитивные симптомы (головная боль, летаргия, спутанность сознания); у четырех пациентов с этим синдромом МРТ выявила нарушение сигнала в валике мозолистого тела [37]. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) clinical features, evaluation, and diagnosis»).
  • Генерализованный миоклонус — В одном отчете описываются три пациента (в возрасте от 63 до 88 лет), у которых развился генерализованный миоклонус как очевидное постинфекционное осложнение COVID-19 [168]. На момент развития миоклонуса пациенты не были серьезно больны, и миоклонус нельзя было объяснить гипоксией, метаболической причиной или действием лекарств. Пациенты получали симптоматическое лечение — леветирацетамвальпроатклоназепам и/или седацию пропофолом; и постепенно выздоравливали в ответ на иммунотерапию (метилпреднизолон и/или плазмаферез).
  •  Синдром задней обратимой энцефалопатии (PRES) — Сообщалось о PRES у пациентов с COVID-19, и в некоторых случаях это могло быть связано с гипертонией и почечной недостаточностью [15, 17, 53, 55, 169-173]. В одной серии при нейровизуализации результаты, соответствующие PRES, были замечены более чем в 1 % случаев. [17] (см. «‎Reversible posterior leukoencephalopathy syndrome»).

Риски для пациентов с предсуществующим неврологическим заболеванием

Несмотря на отсутствие высококачественных данных, пациенты с исходными инвалидизирующими неврологическими заболеваниями и пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, должны проявлять особую бдительность в отношении мер инфекционного контроля, включая социальное дистанцирование.

  •  Иммуносупрессивная терапия — В настоящее время нет никаких доказательств того, что пациенты с неврологическими заболеваниями, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску COVID-19 или что их прогноз ухудшится, если они заразятся. Данные на данный момент являются скудными, но поддерживают продолжение такой терапии во время пандемии и прекращение ее только в случае развития тяжелой инфекции COVID-19 [174-178].
    Альтернативные методы лечения также могут быть рассмотрены для пациентов, у которых развивается COVID-19 во время приема иммуносупрессивной терапии. Например, не считается, что терапия иммуноглобулином, ингибиторами комплемента и плазмаферез увеличивают риск COVID-19; однако такое лечение подходит не всем пациентам, и рекомендован персонализированный подход [177].
    Рекомендации, относящиеся к лечению рассеянного склероза и миастении, представлены отдельно. (см. «‎Disease-modifying treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis in adults», 'COVID-19 pandemic' и «‎Overview of the treatment of myasthenia gravis», 'Guidance during COVID-19 pandemic').
  • Обострение неврологического заболевания — Инфекция является триггером миастенического криза, но не сообщается о увеличении его частоты встречаемости у пациентов с COVID-19 [142]. В одном случае миастенический криз был успешно купирован с помощью внутривенного введения иммуноглобулина [179]. Пациенты с миастенией, у которых развивается COVID-19, подвержены риску обострения заболевания при приеме определенных лекарств, в том числе антибиотиков группы макролидов и гидроксихлорохина (таблица 2).
  • Риск более тяжелого заболевания COVID-19 — Поскольку неврологические заболевания могут ухудшить прогноз COVID-19, профилактические меры особенно важны для этих пациентов. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention», 'Prevention').
    Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инсульт, имеют худшие результаты при заражении SARS-CoV-2. [180-184]. Для этого есть несколько возможных причин. Пациенты с цереброваскулярными заболеваниями часто имеют другие сердечно-сосудистые и метаболические факторы риска, которые делают их уязвимыми к COVID-19; гипертония, ожирение и диабет — все они связаны с более агрессивным течением и более высокой смертностью среди пациентов с COVID-19 [185]. Пандемия выявила множество различий по расе, этнической принадлежности, образованию и доходу, которые наблюдаются при цереброваскулярных заболеваниях. [56,186]. Таким образом, те же самые сердечно-сосудистые заболевания, включая ожирение и диабет, которые предрасполагают меньшинства и группы населения с ограниченными ресурсами к инсульту, вероятно, делают их более восприимчивыми и к осложнениям COVID-19 [187]. Кроме того, повышенная экспрессия ангиотензин-превращающего фермента 2 (ACE2) у пациентов, принимающих ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ACE) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (ARB), может привести к более тяжелой инфекции у пациентов, принимающих эти лекарства, хотя обсервационные исследования не подтвердили этого. (см. «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features», 'Risk factors for severe illness').
    Кроме того, пациенты с исходной сердечной или респираторной дисфункцией и/или бульбарной слабостью из-за другого неврологического заболевания (например, бокового амиотрофического склероза, рассеянного склероза), вероятно, будут иметь более тяжелое течение, а также могут не вернуться к исходному состоянию [142, 175, 188]. Это основано на наблюдениях при других острых инфекциях, но, вероятно, применимо и к COVID-19. Один регистр пациентов с рассеянным склерозом обнаружил связь между более тяжелой формой инвалидности (по данным Расширенной шкалы статуса инвалидности [EDSS]) и более тяжелой инфекцией COVID-19; возраст и ожирение также были факторами риска у пациентов с рассеянным склерозом, как и у населения в целом (таблица 3) [189].
    Предполагается повышенный риск заражения COVID-19, а также более высокая смертность у пациентов с деменцией [190] и с активной эпилепсией [191].
  • Методы здравоохранения — Во время пандемии телемедицина все чаще используется для лечения амбулаторных пациентов с хроническими неврологическими заболеваниями.
    Пациенты с неврологическими заболеваниями (такими как эпилепсия и мигрень), по поводу которых им приходилось обращаться за неотложной помощью в случае обострения, должны иметь планы экстренного лечения, которые при необходимости можно применять дома [192].

Ссылки на рекомендации

Ссылки на общественные и правительственные руководства из отдельных стран и регионов по всему миру предоставляются отдельно. (см. «‎Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) — International public health and government guidelines» и «‎Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) — Guidelines for specialty care» и «‎Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) — Resources for patients»).

Резюме и рекомендации

  • Неврологические проявления возникают примерно у половины госпитализированных пациентов с коронавирусной болезнью 2019 (COVID-19) и включают головную боль, головокружение, миалгию, изменение сознания, нарушения обоняния и вкуса, слабость, инсульты и судороги. Остается неясным, какие из этих неврологических проблем специфичны для COVID-19, а какие вызваны сопутствующей патологией и/или осложнениями, наблюдаемыми у тяжелобольных пациентов в целом.
  • Энцефалопатия часто встречается у тяжелобольных пациентов с COVID-19 и чаще имеет традиционную токсико-метаболическую этиологию. Однако, если лекарственные препараты, гипоксемия или другие лабораторные отклонения не объясняют ухудшение состояния пациента, дифференциальная диагностика должна включать нейровизуализацию с магнитно-резонансной томографией (МРТ), электроэнцефалографию (ЭЭГ) и анализ спинномозговой жидкости (ЦСЖ) (см. 'Энцефалопатия' выше).
  • Инсульт был связан с COVID-19 примерно у 1-3 % госпитализированных пациентов, с более высокой долей у пациентов с более тяжелым COVID-19. Может возникнуть несколько подтипов инсульта, включая ишемический инсульт, внутричерепное кровоизлияние и тромбоз венозного синуса головного мозга. Помимо традиционных механизмов инсульта, потенциальные механизмы ишемического инсульта, связанные с COVID-19, включают гиперкоагуляцию, тяжелое воспаление, дисфункцию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, сердечную недостаточность и последствия тяжелых респираторных заболеваний. (см. 'Эпидемиология' выше и 'Подтипы инсульта, факторы риска и механизмы' выше).
  • При лечении ишемического или геморрагического инсульта у пациентов, находящихся под наблюдением, или у пациентов с положительным диагнозом COVID-19 должны соблюдаться те же стандарты ухода, что и для пациентов без COVID-19, с необходимыми мерами предосторожности, связанными с инфекционным контролем (см. 'Особенности лечения' выше).
  • У пациентов с COVID-19 описан ряд случаев синдрома Гийена-Барре (СГБ) и связанных с ним синдромов. В целом оценка и ведение таких пациентов аналогичны таковым вне пандемии. (см. 'СиндромГийена-Барре' вышеи «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Clinical features and diagnosis» и «‎Guillain-Barré syndrome in adults: Treatment and prognosis»).
  • Редкие неврологические проявления COVID-19 включают острый диссеминированный энцефаломиелит, менингоэнцефалит, генерализованный миоклонус и заднюю обратимую энцефаломиелопатию (см. 'Иные неврологические нарушения' выше).
  • В настоящее время нет доказательств того, что пациенты с неврологическими заболеваниями, получающие иммуносупрессивную терапию, подвергаются повышенному риску COVID-19, и такое лечение следует продолжать у неинфицированных пациентов во время пандемии.
    Если пациенты, принимающие такие лекарства, заражаются SARS-CoV-2, мы рекомендуем индивидуальный подход, учитывающий риск, связанный с конкретным лекарством, тяжесть основного неврологического заболевания и тяжесть COVID-19 (см. 'Риски для пациентов с предсуществующей неврологической патологией' выше).
    Пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инсульт, по-видимому, подвержены риску худших исходов COVID-19: это, вероятно, относится к другим пациентам с инвалидизирующим неврологическим заболеванием. Таким пациентам следует особо рекомендовать соблюдать меры профилактики (см. 'Риски для пациентов с предсуществующей неврологической патологией' выше и «‎Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention», 'Prevention').

Список литературы

  1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. http://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
  2. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance (Accessed on February 14, 2020).
  3. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel coronavirus, Wuhan, China. Information for Healthcare Professionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html (Accessed on February 14, 2020).
  4. National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Accessed on September 08, 2020).
  5. Mao L, Jin H, Wang M, et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol 2020; 77:683.
  6. Helms J, Kremer S, Merdji H, et al. Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; 382:2268.
  7. Montalvan V, Lee J, Bueso T, et al. Neurological manifestations of COVID-19 and other coronavirus infections: A systematic review. Clin Neurol Neurosurg 2020; 194:105921.
  8. Romero-Sánchez CM, Díaz-Maroto I, Fernández-Díaz E, et al. Neurologic manifestations in hospitalized patients with COVID-19: The ALBACOVID registry. Neurology 2020; 95:e1060.
  9. Koralnik IJ, Tyler KL. COVID-19: A Global Threat to the Nervous System. Ann Neurol 2020; 88:1.
  10. Xiong W, Mu J, Guo J, et al. New onset neurologic events in people with COVID-19 in 3 regions in China. Neurology 2020; 95:e1479.
  11. Herman C, Mayer K, Sarwal A. Scoping review of prevalence of neurologic comorbidities in patients hospitalized for COVID-19. Neurology 2020; 95:77.
  12. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): a multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol 2020; 277:2251.
  13. Aragão MFVV, Leal MC, Cartaxo Filho OQ, et al. Anosmia in COVID-19 Associated with Injury to the Olfactory Bulbs Evident on MRI. AJNR Am J Neuroradiol 2020; 41:1703.
  14. Li CW, Syue LS, Tsai YS, et al. Anosmia and olfactory tract neuropathy in a case of COVID-19. J Microbiol Immunol Infect 2020.
  15. Coolen T, Lolli V, Sadeghi N, et al. Early postmortem brain MRI findings in COVID-19 non-survivors. Neurology 2020; 95:e2016.
  16. Laurendon T, Radulesco T, Mugnier J, et al. Bilateral transient olfactory bulb edema during COVID-19-related anosmia. Neurology 2020; 95:224.
  17. Lin E, Lantos JE, Strauss SB, et al. Brain Imaging of Patients with COVID-19: Findings at an Academic Institution during the Height of the Outbreak in New York City. AJNR Am J Neuroradiol 2020.
  18. Kirschenbaum D, Imbach LL, Ulrich S, et al. Inflammatory olfactory neuropathy in two patients with COVID-19. Lancet 2020; 396:166.
  19. Le Guennec L, Devianne J, Jalin L, et al. Orbitofrontal involvement in a neuroCOVID-19 patient. Epilepsia 2020.
  20. Galanopoulou AS, Ferastraoaru V, Correa DJ, et al. EEG findings in acutely ill patients investigated for SARS-CoV-2/COVID-19: A small case series preliminary report. Epilepsia Open 2020; 5:314.
  21. Politi LS, Salsano E, Grimaldi M. Magnetic Resonance Imaging Alteration of the Brain in a Patient With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Anosmia. JAMA Neurol 2020; 77:1028.
  22. Meng X, Deng Y, Dai Z, Meng Z. COVID-19 and anosmia: A review based on up-to-date knowledge. Am J Otolaryngol 2020; 41:102581.
  23. Kanberg N, Ashton NJ, Andersson LM, et al. Neurochemical evidence of astrocytic and neuronal injury commonly found in COVID-19. Neurology 2020; 95:e1754.
  24. Solomon IH, Normandin E, Bhattacharyya S, et al. Neuropathological Features of Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:989.
  25. Kandemirli SG, Dogan L, Sarikaya ZT, et al. Brain MRI Findings in Patients in the Intensive Care Unit with COVID-19 Infection. Radiology 2020; 297:E232.
  26. Radmanesh A, Derman A, Lui YW, et al. COVID-19-associated Diffuse Leukoencephalopathy and Microhemorrhages. Radiology 2020; 297:E223.
  27. Agarwal S, Jain R, Dogra S, et al. Cerebral Microbleeds and Leukoencephalopathy in Critically Ill Patients With COVID-19. Stroke 2020; 51:2649.
  28. Pilotto A, Padovani A, ENCOVID-BIO Network. Reply to the Letter «‎COVID-19-Associated Encephalopathy and Cytokine-Mediated Neuroinflammation». Ann Neurol 2020.
  29. Muccioli L, Pensato U, Cani I, et al. COVID-19-Associated Encephalopathy and Cytokine-Mediated Neuroinflammation. Ann Neurol 2020.
  30. Fotuhi M, Mian A, Meysami S, Raji CA. Neurobiology of COVID-19. J Alzheimers Dis 2020; 76:3.
  31. Pugin D, Vargas MI, Thieffry C, et al. COVID-19-related encephalopathy responsive to high-dose glucocorticoids. Neurology 2020; 95:543.
  32. Somani S, Pati S, Gaston T, et al. De Novo Status Epilepticus in patients with COVID-19. Ann Clin Transl Neurol 2020; 7:1240.
  33. Lyons S, O'Kelly B, Woods S, et al. Seizure with CSF lymphocytosis as a presenting feature of COVID-19 in an otherwise healthy young man. Seizure 2020; 80:113.
  34. Beach SR, Praschan NC, Hogan C, et al. Delirium in COVID-19: A case series and exploration of potential mechanisms for central nervous system involvement. Gen Hosp Psychiatry 2020; 65:47.
  35. Alkeridy WA, Almaghlouth I, Alrashed R, et al. A Unique Presentation of Delirium in a Patient with Otherwise Asymptomatic COVID-19. J Am Geriatr Soc 2020; 68:1382.
  36. Kremer S, Lersy F, de Sèze J, et al. Brain MRI Findings in Severe COVID-19: A Retrospective Observational Study. Radiology 2020; :202222.
  37. Abdel-Mannan O, Eyre M, Löbel U, et al. Neurologic and Radiographic Findings Associated With COVID-19 Infection in Children. JAMA Neurol 2020.
  38. Kremer S, Lersy F, Anheim M, et al. Neurologic and neuroimaging findings in patients with COVID-19: A retrospective multicenter study. Neurology 2020; 95:e1868.
  39. Larvie M, Lev MH, Hess CP. More on Neurologic Features in Severe SARS-CoV-2 Infection. N Engl J Med 2020; 382:e110.
  40. Gélisse P, Rossetti AO, Genton P, et al. How to carry out and interpret EEG recordings in COVID-19 patients in ICU? Clin Neurophysiol 2020; 131:2023.
  41. Vespignani H, Colas D, Lavin BS, et al. Report on Electroencephalographic Findings in Critically Ill Patients with COVID-19. Ann Neurol 2020.
  42. Paterson RW, Brown RL, Benjamin L, et al. The emerging spectrum of COVID-19 neurology: clinical, radiological and laboratory findings. Brain 2020.
  43. Fischer D, Threlkeld ZD, Bodien YG, et al. Intact Brain Network Function in an Unresponsive Patient with COVID-19. Ann Neurol 2020.
  44. Rogers JP, Chesney E, Oliver D, et al. Psychiatric and neuropsychiatric presentations associated with severe coronavirus infections: a systematic review and meta-analysis with comparison to the COVID-19 pandemic. Lancet Psychiatry 2020; 7:611.
  45. Oxley TJ, Mocco J, Majidi S, et al. Large-Vessel Stroke as a Presenting Feature of Covid-19 in the Young. N Engl J Med 2020; 382:e60.
  46. Beyrouti R, Adams ME, Benjamin L, et al. Characteristics of ischaemic stroke associated with COVID-19. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91:889.
  47. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Confirmation of the high cumulative incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19: An updated analysis. Thromb Res 2020; 191:148.
  48. Lodigiani C, Iapichino G, Carenzo L, et al. Venous and arterial thromboembolic complications in COVID-19 patients admitted to an academic hospital in Milan, Italy. Thromb Res 2020; 191:9.
  49. Yaghi S, Ishida K, Torres J, et al. SARS-CoV-2 and Stroke in a New York Healthcare System. Stroke 2020; 51:2002.
  50. Dogra S, Jain R, Cao M, et al. Hemorrhagic stroke and anticoagulation in COVID-19. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:104984.
  51. Merkler AE, Parikh NS, Mir S, et al. Risk of Ischemic Stroke in Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) vs Patients With Influenza. JAMA Neurol 2020.
  52. Cantador E, Núñez A, Sobrino P, et al. Incidence and consequences of systemic arterial thrombotic events in COVID-19 patients. J Thromb Thrombolysis 2020; 50:543.
  53. Hernández-Fernández F, Valencia HS, Barbella-Aponte RA, et al. Cerebrovascular disease in patients with COVID-19: neuroimaging, histological and clinical description. Brain 2020.
  54. Rothstein A, Oldridge O, Schwennesen H, et al. Acute Cerebrovascular Events in Hospitalized COVID-19 Patients. Stroke 2020; 51:e219.
  55. Requena M, Olivé-Gadea M, Muchada M, et al. COVID-19 and Stroke: Incidence and Etiological Description in a High-Volume Center. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:105225.
  56. Khatana SAM, Groeneveld PW. Health Disparities and the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic in the USA. J Gen Intern Med 2020; 35:2431.
  57. Katz JM, Libman RB, Wang JJ, et al. Cerebrovascular Complications of COVID-19. Stroke 2020; 51:e227.
  58. Markus HS, Brainin M. COVID-19 and stroke-A global World Stroke Organization perspective. Int J Stroke 2020; 15:361.
  59. Kansagra AP, Goyal MS, Hamilton S, Albers GW. Collateral Effect of Covid-19 on Stroke Evaluation in the United States. N Engl J Med 2020; 383:400.
  60. Aguiar de Sousa D, Sandset EC, Elkind MSV. The Curious Case of the Missing Strokes During the COVID-19 Pandemic. Stroke 2020; 51:1921.
  61. Hoyer C, Ebert A, Huttner HB, et al. Acute Stroke in Times of the COVID-19 Pandemic: A Multicenter Study. Stroke 2020; 51:2224.
  62. Diegoli H, Magalhães PSC, Martins SCO, et al. Decrease in Hospital Admissions for Transient Ischemic Attack, Mild, and Moderate Stroke During the COVID-19 Era. Stroke 2020; 51:2315.
  63. Siegler JE, Heslin ME, Thau L, et al. Falling stroke rates during COVID-19 pandemic at a Comprehensive Stroke Center: Cover title: Falling stroke rates during COVID-19. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; :104953.
  64. Desai SM, Guyette FX, Martin-Gill C, Jadhav AP. Collateral damage - Impact of a pandemic on stroke emergency services. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:104988.
  65. Uchino K, Kolikonda MK, Brown D, et al. Decline in Stroke Presentations During COVID-19 Surge. Stroke 2020; 51:2544.
  66. Nguyen-Huynh MN, Tang XN, Vinson DR, et al. Acute Stroke Presentation, Care, and Outcomes in Community Hospitals in Northern California During the COVID-19 Pandemic. Stroke 2020; 51:2918.
  67. Zhao J, Li H, Kung D, et al. Impact of the COVID-19 Epidemic on Stroke Care and Potential Solutions. Stroke 2020; 51:1996.
  68. Rudilosso S, Laredo C, Vera V, et al. Acute Stroke Care Is at Risk in the Era of COVID-19: Experience at a Comprehensive Stroke Center in Barcelona. Stroke 2020; 51:1991.
  69. Sharma M, Lioutas VA, Madsen T, et al. Decline in stroke alerts and hospitalisations during the COVID-19 pandemic. Stroke Vasc Neurol 2020.
  70. Jasne AS, Chojecka P, Maran I, et al. Stroke Code Presentations, Interventions, and Outcomes Before and During the COVID-19 Pandemic. Stroke 2020; 51:2664.
  71. Banerjee A, Pasea L, Harris S, et al. Estimating excess 1-year mortality associated with the COVID-19 pandemic according to underlying conditions and age: a population-based cohort study. Lancet 2020; 395:1715.
  72. Sweid A, Hammoud B, Bekelis K, et al. Cerebral ischemic and hemorrhagic complications of coronavirus disease 2019. Int J Stroke 2020; 15:733.
  73. Reddy ST, Garg T, Shah C, et al. Cerebrovascular Disease in Patients with COVID-19: A Review of the Literature and Case Series. Case Rep Neurol 2020; 12:199.
  74. Al Saiegh F, Ghosh R, Leibold A, et al. Status of SARS-CoV-2 in cerebrospinal fluid of patients with COVID-19 and stroke. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91:846.
  75. Hughes C, Nichols T, Pike M, et al. Cerebral Venous Sinus Thrombosis as a Presentation of COVID-19. Eur J Case Rep Intern Med 2020; 7:001691.
  76. Hanafi R, Roger PA, Perin B, et al. COVID-19 Neurologic Complication with CNS Vasculitis-Like Pattern. AJNR Am J Neuroradiol 2020; 41:1384.
  77. Majidi S, Fifi JT, Ladner TR, et al. Emergent Large Vessel Occlusion Stroke During New York City's COVID-19 Outbreak: Clinical Characteristics and Paraclinical Findings. Stroke 2020; 51:2656.
  78. Escalard S, Maïer B, Redjem H, et al. Treatment of Acute Ischemic Stroke due to Large Vessel Occlusion With COVID-19: Experience From Paris. Stroke 2020; 51:2540.
  79. Wang A, Mandigo GK, Yim PD, et al. Stroke and mechanical thrombectomy in patients with COVID-19: technical observations and patient characteristics. J Neurointerv Surg 2020; 12:648.
  80. Elkind MS. Why now? Moving from stroke risk factors to stroke triggers. Curr Opin Neurol 2007; 20:51.
  81. Elkind MS, Carty CL, O'Meara ES, et al. Hospitalization for infection and risk of acute ischemic stroke: the Cardiovascular Health Study. Stroke 2011; 42:1851.
  82. Cowan LT, Alonso A, Pankow JS, et al. Hospitalized Infection as a Trigger for Acute Ischemic Stroke: The Atherosclerosis Risk in Communities Study. Stroke 2016; 47:1612.
  83. Boehme AK, Luna J, Kulick ER, et al. Influenza-like illness as a trigger for ischemic stroke. Ann Clin Transl Neurol 2018; 5:456.
  84. Boehme AK, Ranawat P, Luna J, et al. Risk of Acute Stroke After Hospitalization for Sepsis: A Case-Crossover Study. Stroke 2017; 48:574.
  85. Smeeth L, Thomas SL, Hall AJ, et al. Risk of myocardial infarction and stroke after acute infection or vaccination. N Engl J Med 2004; 351:2611.
  86. Shao IY, Elkind MSV, Boehme AK. Risk Factors for Stroke in Patients With Sepsis and Bloodstream Infections. Stroke 2019; 50:1046.
  87. Kulick-Soper CV, McKee JL, Wolf RL, et al. Pearls & Oy-sters: Bilateral globus pallidus lesions in a patient with COVID-19. Neurology 2020; 95:454.
  88. Connors JM, Levy JH. Thromboinflammation and the hypercoagulability of COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18:1559.
  89. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054.
  90. Viguier A, Delamarre L, Duplantier J, et al. Acute ischemic stroke complicating common carotid artery thrombosis during a severe COVID-19 infection. J Neuroradiol 2020; 47:393.
  91. González-Pinto T, Luna-Rodríguez A, Moreno-Estébanez A, et al. Emergency room neurology in times of COVID-19: malignant ischaemic stroke and SARS-CoV-2 infection. Eur J Neurol 2020.
  92. Fara MG, Stein LK, Skliut M, et al. Macrothrombosis and stroke in patients with mild Covid-19 infection. J Thromb Haemost 2020; 18:2031.
  93. Mohamud AY, Griffith B, Rehman M, et al. Intraluminal Carotid Artery Thrombus in COVID-19: Another Danger of Cytokine Storm? AJNR Am J Neuroradiol 2020; 41:1677.
  94. Lushina N, Kuo JS, Shaikh HA. Pulmonary, Cerebral, and Renal Thromboembolic Disease in a Patient with COVID-19. Radiology 2020; 296:E181.
  95. Zhang Y, Xiao M, Zhang S, et al. Coagulopathy and Antiphospholipid Antibodies in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:e38.
  96. García-Carrasco M, Galarza-Maldonado C, Mendoza-Pinto C, et al. Infections and the antiphospholipid syndrome. Clin Rev Allergy Immunol 2009; 36:104.
  97. Zahid MJ, Baig A, Galvez-Jimenez N, Martinez N. Hemorrhagic stroke in setting of severe COVID-19 infection requiring Extracorporeal Membrane Oxygenation (ECMO). J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:105016.
  98. ECMO in COVID-19. Available at: https://www.elso.org/Registry/FullCOVID19RegistryDashboard.aspx (Accessed on October 01, 2020).
  99. Usman AA, Han J, Acker A, et al. A Case Series of Devastating Intracranial Hemorrhage During Venovenous Extracorporeal Membrane Oxygenation for COVID-19. J Cardiothorac Vasc Anesth 2020; 34:3006.
  100. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol 2017; 39:529.
  101. Huang KJ, Su IJ, Theron M, et al. An interferon-gamma-related cytokine storm in SARS patients. J Med Virol 2005; 75:185.
  102. Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunological features of severe and moderate coronavirus disease 2019. J Clin Invest 2020; 130:2620.
  103. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:497.
  104. Magro C, Mulvey JJ, Berlin D, et al. Complement associated microvascular injury and thrombosis in the pathogenesis of severe COVID-19 infection: A report of five cases. Transl Res 2020; 220:1.
  105. Strawn WB, Ferrario CM, Tallant EA. Angiotensin-(1-7) reduces smooth muscle growth after vascular injury. Hypertension 1999; 33:207.
  106. Ye M, Wysocki J, William J, et al. Glomerular localization and expression of Angiotensin-converting enzyme 2 and Angiotensin-converting enzyme: implications for albuminuria in diabetes. J Am Soc Nephrol 2006; 17:3067.
  107. Xia H, Lazartigues E. Angiotensin-converting enzyme 2 in the brain: properties and future directions. J Neurochem 2008; 107:1482.
  108. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet 2020; 395:1417.
  109. Ackermann M, Verleden SE, Kuehnel M, et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:120.
  110. Goldsmith CS, Miller SE, Martines RB, et al. Electron microscopy of SARS-CoV-2: a challenging task. Lancet 2020; 395:e99.
  111. Szekely Y, Lichter Y, Taieb P, et al. Spectrum of Cardiac Manifestations in COVID-19: A Systematic Echocardiographic Study. Circulation 2020; 142:342.
  112. Barlinn K, Siepmann T, Pallesen LP, et al. Universal laboratory testing for SARS-CoV-2 in hyperacute stroke during the COVID-19 pandemic. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:105061.
  113. Dafer RM, Osteraas ND, Biller J. Acute Stroke Care in the Coronavirus Disease 2019 Pandemic. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:104881.
  114. Leira EC, Russman AN, Biller J, et al. Preserving stroke care during the COVID-19 pandemic: Potential issues and solutions. Neurology 2020; 95:124.
  115. Wira CR, Goyal M, Southerland AM, et al. Pandemic Guidance for Stroke Centers Aiding COVID-19 Treatment Teams. Stroke 2020; 51:2587.
  116. Co COC, Yu JRT, Laxamana LC, David-Ona DIA. Intravenous Thrombolysis for Stroke in a COVID-19 Positive Filipino Patient, a Case Report. J Clin Neurosci 2020; 77:234.
  117. Nguyen TN, Abdalkader M, Jovin TG, et al. Mechanical Thrombectomy in the Era of the COVID-19 Pandemic: Emergency Preparedness for Neuroscience Teams: A Guidance Statement From the Society of Vascular and Interventional Neurology. Stroke 2020; 51:1896.
  118. Smith MS, Bonomo J, Knight WA 4th, et al. Endovascular Therapy for Patients With Acute Ischemic Stroke During the COVID-19 Pandemic: A Proposed Algorithm. Stroke 2020; 51:1902.
  119. Meyer D, Meyer BC, Rapp KS, et al. A Stroke Care Model at an Academic, Comprehensive Stroke Center During the 2020 COVID-19 Pandemic. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:104927.
  120. Ford T, Curiale G, Nguyen TN, et al. Optimization of resources and modifications in acute ischemic stroke care in response to the global COVID-19 pandemic. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:104980.
  121. Co COC, Yu JRT, Macrohon-Valdez MC, et al. Acute stroke care algorithm in a private tertiary hospital in the Philippines during the COVID-19 pandemic: A third world country experience. J Stroke Cerebrovasc Dis 2020; 29:105059.
  122. Fraser JF, Arthur AS, Chen M, et al. Society of NeuroInterventional Surgery recommendations for the care of emergent neurointerventional patients in the setting of COVID-19. J Neurointerv Surg 2020; 12:539.
  123. Qureshi AI, Abd-Allah F, Al-Senani F, et al. Management of acute ischemic stroke in patients with COVID-19 infection: Report of an international panel. Int J Stroke 2020; 15:540.
  124. Sharma D, Rasmussen M, Han R, et al. Anesthetic Management of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke During COVID-19 Pandemic: Consensus Statement From Society for Neuroscience in Anesthesiology & Critical Care (SNACC): Endorsed by Society of Vascular & Interventional Neurology (SVIN), Society of NeuroInterventional Surgery (SNIS), Neurocritical Care Society (NCS), European Society of Minimally Invasive Neurological Therapy (ESMINT) and American Association of Neurological Surgeons (AANS) and Congress of Neurological Surgeons (CNS) Cerebrovascular Section. J Neurosurg Anesthesiol 2020; 32:193.
  125. Faigle R, Johnson B, Summers D, et al. Low-Intensity Monitoring After Stroke Thrombolysis During the COVID-19 Pandemic. Neurocrit Care 2020; 33:333.
  126. Ntaios G, Michel P, Georgiopoulos G, et al. Characteristics and Outcomes in Patients With COVID-19 and Acute Ischemic Stroke: The Global COVID-19 Stroke Registry. Stroke 2020; 51:e254.
  127. Dmytriw AA, Phan K, Schirmer C, et al. Ischaemic stroke associated with COVID-19 and racial outcome disparity in North America. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020.
  128. Roy B, Nowak RJ, Roda R, et al. Teleneurology during the COVID-19 pandemic: A step forward in modernizing medical care. J Neurol Sci 2020; 414:116930.
  129. AHA/ASA Stroke Council Leadership. Temporary Emergency Guidance to US Stroke Centers During the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Pandemic: On Behalf of the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council Leadership. Stroke 2020; 51:1910.
  130. Chang BP, Rostanski S, Willey J, et al. Safety and Feasibility of a Rapid Outpatient Management Strategy for Transient Ischemic Attack and Minor Stroke: The Rapid Access Vascular Evaluation-Neurology (RAVEN) Approach. Ann Emerg Med 2019; 74:562.
  131. Toscano G, Palmerini F, Ravaglia S, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with SARS-CoV-2. N Engl J Med 2020; 382:2574.
  132. Zhao H, Shen D, Zhou H, et al. Guillain-Barré syndrome associated with SARS-CoV-2 infection: causality or coincidence? Lancet Neurol 2020; 19:383.
  133. Scheidl E, Canseco DD, Hadji-Naumov A, Bereznai B. Guillain-Barré syndrome during SARS-CoV-2 pandemic: A case report and review of recent literature. J Peripher Nerv Syst 2020; 25:204.
  134. Padroni M, Mastrangelo V, Asioli GM, et al. Guillain-Barré syndrome following COVID-19: new infection, old complication? J Neurol 2020; 267:1877.
  135. Sedaghat Z, Karimi N. Guillain Barre syndrome associated with COVID-19 infection: A case report. J Clin Neurosci 2020; 76:233.
  136. Virani A, Rabold E, Hanson T, et al. Guillain-Barré Syndrome associated with SARS-CoV-2 infection. IDCases 2020; 20:e00771.
  137. Alberti P, Beretta S, Piatti M, et al. Guillain-Barré syndrome related to COVID-19 infection. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7.
  138. El Otmani H, El Moutawakil B, Rafai MA, et al. Covid-19 and Guillain-Barré syndrome: More than a coincidence! Rev Neurol (Paris) 2020; 176:518.
  139. Camdessanché JP, Morel J, Pozzetto B, et al. COVID-19 and Guillain-Barré syndrome: Response. Rev Neurol (Paris) 2020; 176:636.
  140. Naddaf E, Laughlin RS, Klein CJ, et al. Guillain-Barré Syndrome in a Patient With Evidence of Recent SARS-CoV-2 Infection. Mayo Clin Proc 2020; 95:1799.
  141. Abu-Rumeileh S, Abdelhak A, Foschi M, et al. Guillain-Barré syndrome spectrum associated with COVID-19: an up-to-date systematic review of 73 cases. J Neurol 2020.
  142. Guidon AC, Amato AA. COVID-19 and neuromuscular disorders. Neurology 2020; 94:959.
  143. Madia F, Merico B, Primiano G, et al. Acute myopathic quadriplegia in patients with COVID-19 in the intensive care unit. Neurology 2020; 95:492.
  144. Carfì A, Bernabei R, Landi F, Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19. JAMA 2020; 324:603.
  145. Suwanwongse K, Shabarek N. Rhabdomyolysis as a Presentation of 2019 Novel Coronavirus Disease. Cureus 2020; 12:e7561.
  146. Jin M, Tong Q. Rhabdomyolysis as Potential Late Complication Associated with COVID-19. Emerg Infect Dis 2020; 26:1618.
  147. Decavel P, Petit C, Tatu L. Tapia syndrome at the time of the COVID-19 pandemic: Lower cranial neuropathy following prolonged intubation. Neurology 2020; 95:312.
  148. Restivo DA, Centonze D, Alesina A, Marchese-Ragona R. Myasthenia Gravis Associated With SARS-CoV-2 Infection. Ann Intern Med 2020.
  149. Gutiérrez-Ortiz C, Méndez-Guerrero A, Rodrigo-Rey S, et al. Miller Fisher syndrome and polyneuritis cranialis in COVID-19. Neurology 2020; 95:e601.
  150. Dinkin M, Gao V, Kahan J, et al. COVID-19 presenting with ophthalmoparesis from cranial nerve palsy. Neurology 2020; 95:221.
  151. Juliao Caamaño DS, Alonso Beato R. Facial diplegia, a possible atypical variant of Guillain-Barré Syndrome as a rare neurological complication of SARS-CoV-2. J Clin Neurosci 2020; 77:230.
  152. Goh Y, Beh DLL, Makmur A, et al. Pearls & Oy-sters: Facial nerve palsy in COVID-19 infection. Neurology 2020; 95:364.
  153. Moriguchi T, Harii N, Goto J, et al. A first case of meningitis/encephalitis associated with SARS-Coronavirus-2. Int J Infect Dis 2020; 94:55.
  154. Huang YH, Jiang D, Huang JT. SARS-CoV-2 Detected in Cerebrospinal Fluid by PCR in a Case of COVID-19 Encephalitis. Brain Behav Immun 2020; 87:149.
  155. Bernard-Valnet R, Pizzarotti B, Anichini A, et al. Two patients with acute meningoencephalitis concomitant with SARS-CoV-2 infection. Eur J Neurol 2020.
  156. Pilotto A, Odolini S, Masciocchi S, et al. Steroid-Responsive Encephalitis in Coronavirus Disease 2019. Ann Neurol 2020.
  157. Dogan L, Kaya D, Sarikaya T, et al. Plasmapheresis treatment in COVID-19-related autoimmune meningoencephalitis: Case series. Brain Behav Immun 2020; 87:155.
  158. Panariello A, Bassetti R, Radice A, et al. Anti-NMDA receptor encephalitis in a psychiatric Covid-19 patient: A case report. Brain Behav Immun 2020; 87:179.
  159. Paniz-Mondolfi A, Bryce C, Grimes Z, et al. Central nervous system involvement by severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2). J Med Virol 2020; 92:699.
  160. Duong L, Xu P, Liu A. Meningoencephalitis without respiratory failure in a young female patient with COVID-19 infection in Downtown Los Angeles, early April 2020. Brain Behav Immun 2020; 87:33.
  161. McAbee GN, Brosgol Y, Pavlakis S, et al. Encephalitis Associated with COVID-19 Infection in an 11-Year-Old Child. Pediatr Neurol 2020; 109:94.
  162. Zanin L, Saraceno G, Panciani PP, et al. SARS-CoV-2 can induce brain and spine demyelinating lesions. Acta Neurochir (Wien) 2020; 162:1491.
  163. Reichard RR, Kashani KB, Boire NA, et al. Neuropathology of COVID-19: a spectrum of vascular and acute disseminated encephalomyelitis (ADEM)-like pathology. Acta Neuropathol 2020; 140:1.
  164. Delamarre L, Gollion C, Grouteau G, et al. COVID-19-associated acute necrotising encephalopathy successfully treated with steroids and polyvalent immunoglobulin with unusual IgG targeting the cerebral fibre network. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91:1004.
  165. Krett JD, Jewett GAE, Elton-Lacasse C, et al. Hemorrhagic encephalopathy associated with COVID-19. J Neuroimmunol 2020; 346:577326.
  166. Poyiadji N, Shahin G, Noujaim D, et al. COVID-19-associated Acute Hemorrhagic Necrotizing Encephalopathy: Imaging Features. Radiology 2020; 296:E119.
  167. Dixon L, Varley J, Gontsarova A, et al. COVID-19-related acute necrotizing encephalopathy with brain stem involvement in a patient with aplastic anemia. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2020; 7.
  168. Rábano-Suárez P, Bermejo-Guerrero L, Méndez-Guerrero A, et al. Generalized myoclonus in COVID-19. Neurology 2020; 95:e767.
  169. Franceschi AM, Ahmed O, Giliberto L, Castillo M. Hemorrhagic Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome as a Manifestation of COVID-19 Infection. AJNR Am J Neuroradiol 2020; 41:1173.
  170. Kaya Y, Kara S, Akinci C, Kocaman AS. Transient cortical blindness in COVID-19 pneumonia; a PRES-like syndrome: Case report. J Neurol Sci 2020; 413:116858.
  171. Kishfy L, Casasola M, Banankhah P, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) as a neurological association in severe Covid-19. J Neurol Sci 2020; 414:116943.
  172. Princiotta Cariddi L, Tabaee Damavandi P, Carimati F, et al. Reversible Encephalopathy Syndrome (PRES) in a COVID-19 patient. J Neurol 2020.
  173. Parauda SC, Gao V, Gewirtz AN, et al. Posterior reversible encephalopathy syndrome in patients with COVID-19. J Neurol Sci 2020; 416:117019.
  174. Needham EJ, Chou SH, Coles AJ, Menon DK. Neurological Implications of COVID-19 Infections. Neurocrit Care 2020; 32:667.
  175. Brownlee W, Bourdette D, Broadley S, et al. Treating multiple sclerosis and neuromyelitis optica spectrum disorder during the COVID-19 pandemic. Neurology 2020; 94:949.
  176. Sormani MP, Italian Study Group on COVID-19 infection in multiple sclerosis. An Italian programme for COVID-19 infection in multiple sclerosis. Lancet Neurol 2020; 19:481.
  177. International MG/COVID-19 Working Group, Jacob S, Muppidi S, et al. Guidance for the management of myasthenia gravis (MG) and Lambert-Eaton myasthenic syndrome (LEMS) during the COVID-19 pandemic. J Neurol Sci 2020; 412:116803.
  178. Solé G, Salort-Campana E, Pereon Y, et al. Guidance for the care of neuromuscular patients during the COVID-19 pandemic outbreak from the French Rare Health Care for Neuromuscular Diseases Network. Rev Neurol (Paris) 2020; 176:507.
  179. Delly F, Syed MJ, Lisak RP, Zutshi D. Myasthenic crisis in COVID-19. J Neurol Sci 2020; 414:116888.
  180. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020; 8:475.
  181. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382:1708.
  182. Zhang JJ, Dong X, Cao YY, et al. Clinical characteristics of 140 patients infected with SARS-CoV-2 in Wuhan, China. Allergy 2020; 75:1730.
  183. Qin C, Zhou L, Hu Z, et al. Clinical Characteristics and Outcomes of COVID-19 Patients With a History of Stroke in Wuhan, China. Stroke 2020; 51:2219.
  184. Kummer BR, Klang E, Stein LK, et al. History of Stroke Is Independently Associated With In-Hospital Death in Patients With COVID-19. Stroke 2020; 51:3112.
  185. Yang J, Zheng Y, Gou X, et al. Prevalence of comorbidities and its effects in patients infected with SARS-CoV-2: a systematic review and meta-analysis. Int J Infect Dis 2020; 94:91.
  186. Azar KMJ, Shen Z, Romanelli RJ, et al. Disparities In Outcomes Among COVID-19 Patients In A Large Health Care System In California. Health Aff (Millwood) 2020; 39:1253.
  187. Tal Y, Adini A, Eran A, Adini I. Racial disparity in Covid-19 mortality rates - A plausible explanation. Clin Immunol 2020; 217:108481.
  188. Benussi A, Pilotto A, Premi E, et al. Clinical characteristics and outcomes of inpatients with neurologic disease and COVID-19 in Brescia, Lombardy, Italy. Neurology 2020; 95:e910.
  189. Louapre C, Collongues N, Stankoff B, et al. Clinical Characteristics and Outcomes in Patients With Coronavirus Disease 2019 and Multiple Sclerosis. JAMA Neurol 2020.
  190. Azarpazhooh MR, Amiri A, Morovatdar N, et al. Correlations between COVID-19 and burden of dementia: An ecological study and review of literature. J Neurol Sci 2020; 416:117013.
  191. Cabezudo-García P, Ciano-Petersen NL, Mena-Vázquez N, et al. Incidence and case fatality rate of COVID-19 in patients with active epilepsy. Neurology 2020; 95:e1417.
  192. French JA, Brodie MJ, Caraballo R, et al. Keeping people with epilepsy safe during the COVID-19 pandemic. Neurology 2020; 94:1032.

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪