Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19)

Оригинал: UpToDate
Автор: Кеннет Макинтош, MD
Опубликовано: 03.03.2020

Редактор раздела: Мартин С. Хирш, MD

Заместитель редактора: Эллисон Блум, MD

Обзор литературы от марта 2020 года. | Последнее обновление: 3 марта 2020 г.

Перевод: Вадим Шиндяпин и Полина Шило, Фонд профилактики рака

ВВЕДЕНИЕ

Коронавирусы — важные патогены человека и животных. В конце 2019 года новый коронавирус стал причиной множества случаев пневмонии в Ухане, городе в китайской провинции Хубэй. Вирус быстро распространился, что привело к эпидемии в Китае. За этим последовало увеличение числа случаев заболевания в других странах мира. В феврале 2020 года Всемирная организация здравоохранения дала название новой болезни — COVID-19 [1]. Вирус, который провоцирует COVID-19, назван “коронавирусом, вызывающим тяжелый острый респираторный синдром 2 (SARS-CoV-2); ранее он назывался 2019-nCoV.

Мы знаем о COVID-19 все больше. Всемирная организация здравоохранения и Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) издали Временные руководства [2,3]. Ссылки на эти и другие методические рекомендации обществ можно найти в другом разделе. (См. «Ссылки на рекомендации сообществ».)

В этом тексте будут обсуждаться эпидемиология, клинические особенности, диагностика, лечение и профилактика COVID-19. Внебольничные коронавирусы, коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром (SARS) и коронавирус, вызывающий ближневосточный респираторный синдром (MERS) обсуждаются отдельно. (См. «Коронавирусы» и «Тяжелый острый респираторный синдром (SARS)» и «Коронавирус, вызывающий ближневосточный респираторный синдром: вирусология, патогенез и эпидемиология».)

ВИРУСОЛОГИЯ

Полногеномное секвенирование и филогенетический анализ показали, что коронавирус, который вызывает COVID-19, является бета-коронавирусом в том же подроде, что и вирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) (так же как и нескольких коронавирусов летучих мышей), но в другой кладе. Структура области рецептор-связывающего гена очень похожа на структуру коронавируса SARS. Для входа в клетку вирус использует тот же рецептор — ангиотензин-превращающий фермент 2 (ACE2)[4]. Исследовательская группа по коронавирусу Международного комитета по таксономии вирусов предложила название— “коронавирус, вызывающий тяжелый острый респираторный синдром 2” (SARS-CoV-2) [5].

Вирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS), еще один бета-коронавирус, кажется имеет более дальнюю связь [6,7]. Ближайшее сходство последовательности РНК с двумя коронавирусами летучих мышей, и, вероятно, летучие мыши являются основным источником; неизвестно, передается ли вирус COVID-19 непосредственно от летучих мышей или через какой-либо другой механизм (например, через промежуточного хозяина) [8]. (См. «Коронавирусы», раздел «Вирусные серотипы».)

В филогенетическом анализе 103 штаммов SARS-CoV-2 из Китая были идентифицированы два различных типа SARS-CoV-2, обозначенные как тип L (на который приходится 70 процентов штаммов) и тип S (на который приходится 30 процентов) [9]. Тип L преобладал в первые дни эпидемии в Китае, но на его долю приходилось меньше штаммов за пределами Уханя, чем в Ухане. Клинические последствия этих результатов неясны.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Географическое распространение

Во всем мире зарегистрировано более 1 000 000 подтвержденных случаев COVID-19. Обновленные данные о количестве случаев на английском языке можно найти на веб-сайтах Всемирной организации здравоохранения и Европейского центра профилактики и контроля заболеваний. Интерактивную карту, отражающую подтвержденные случаи по всему миру, можно найти здесь.

Со времени появления первых сообщений о случаях заболевания в городе Ухань в конце 2019 года в Китае было зарегистрировано более 80 000 случаев заболевания COVID-19, причем большинство из них — в провинции Хубэй и прилегающих территориях. Совместная миссия Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Китая по установлению фактов подсчитала, что эпидемия в Китае достигла своего пика в период с конца января до начала февраля 2020 года [10], а число новых случаев заболевания значительно снизилось к началу марта.

Тем не менее, новые случаи регистрируются на всех континентах, кроме Антарктиды, и их число неуклонно растет во многих странах.

Путь передачи

На данный момент нет полного понимания риска передачи инфекции. Эпидемиологическое расследование в Ухане в начале вспышки выявило первоначальную связь с рынком морепродуктов, где продавались живые животные. Большинство первых пациентов — продавцы или посетители этого рынка. Впоследствии рынок был закрыт для дезинфекции [11]. Однако по мере развития вспышки распространение вируса от человека к человеку стало основным способом передачи.

Считается, что распространение SARS-CoV-2 от человека к человеку происходит в основном через капли, выделяемые из дыхательных путей, что напоминает распространение гриппа. При передаче капель вирус, выделяемый из дыхательных путей при кашле, чихании или разговоре, может заразить другого человека, если он вступает в прямой контакт со слизистыми оболочками; инфекция также может возникнуть, если человек касается инфицированной поверхности, а затем дотрагивается до глаз, носа или рта. Капли обычно не преодолевают более шести футов (около двух метров) и не задерживаются в воздухе. Однако в одном письме редактору описывалось исследование, показавшее жизнеспособность SARS-CoV-2 в генерируемых в условиях эксперимента аэрозолях в течение как минимум трех часов. Актуальность этого для эпидемиологии COVID-19 и его клиническая применимость неясна [12]. Учитывая текущую неопределенность в отношении механизмов распространения вируса, в определенных ситуациях рекомендовано применение мер, предотвращающих воздушную передачу. (См. «Инфекционный контроль для подозреваемых или подтвержденных случаев» ниже.)

РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в образцах крови и стула [13-15]. В некоторых случаях живой вирус культивируется из стула [16], но согласно совместному отчету ВОЗ и Китая, фекально-оральная передача не является значимым фактором в распространении инфекции [17].

Контагиозный период

Интервал, в течение которого человек с COVID-19 заразен, не определен. Большая часть данных по этой теме получены из исследований, оценивающих обнаружение вирусной РНК из респираторных и других образцов. Однако обнаружение вирусной РНК не обязательно указывает на наличие инфекции.

Уровни вирусной РНК, по-видимому, выше вскоре после появления симптомов по сравнению с более поздними стадиями заболевания [18,19]. Это повышает вероятность передачи вируса на более ранней стадии развития болезни, но для подтверждения этой гипотезы необходимы дополнительные данные.

Продолжительность выделения вируса также варьируется: скорее всего существует широкий диапазон, который зависит от тяжести заболевания. В исследовании из 21 пациента с легкой формой заболевания (без гипоксии) у 90% были отрицательные повторные результаты теста на вирусную РНК в мазках из носоглотки через 10 дней после появления симптомов; у пациентов с более тяжелыми формами заболевания тесты были положительными на протяжении более долгих сроков [20]. В другом исследовании у 137 пациентов, переживших COVID-19, средняя продолжительность выделения вирусной РНК из образцов ротоглотки составила 20 дней (от 8 до 37 дней) [21].

Сообщаемые показатели передачи вируса от человека с симптомами заболевания варьируются в зависимости от местоположения и мер инфекционного контроля. Согласно совместному отчету ВОЗ-Китай, уровень вторичного инфицирования COVID-19 варьировался от 1 до 5% среди десятков тысяч близких контактов зараженных с подтвержденной COVID-19 в Китае [17]. Среди членов экипажа на круизном судне у 2% инфекция подтвердилась [22]. В США у 10 пациентов с симптоматическими проявлениями выявили 445 близких контактов. Из них заразились 0,45%. [23].

Передача SARS-CoV-2 от бессимптомных носителей (или в течение инкубационного периода) также была описана [24-29]. Однако степень, в которой это происходит, остается неизвестной. При анализе 157 случаев заболевания COVID-19 в Сингапуре, передача в течение инкубационного периода, по оценкам, составила 6,4%; в таких случаях заражение происходило за один-три дня до развития симптомов [30]. Широкомасштабный серологический скрининг помогает лучше понять масштабы бессимптомных инфекций и дать информацию для эпидемиологического анализа; несколько серологических тестов на SARS-CoV-2 находятся в стадии разработки, и один был одобрен FDA [31,32].

Иммунитет

Антитела к вирусу индуцируются у тех, кто заразился. Предварительные данные свидетельствуют, что некоторые из этих антител являются защитными, но это еще предстоит окончательно выяснить. Более того, неизвестно, имеют ли все инфицированные пациенты защитный иммунный ответ и как долго держится защитный эффект.

Данные о защитном иммунитете после COVID-19 появляются, но все исследования еще находятся на ранних стадиях. В серии случаев, оценивающих реконвалесцентную плазму для лечения COVID-19, выявлена ​​нейтрализующая активность плазмы выздоровевших пациентов, которая, по-видимому, была передана реципиентам после инфузии плазмы [33]. Аналогичным образом, в другом исследовании среди 23 пациентов, которые выздоровели от COVID-19, у большинства через 14 дней после начала симптомов заболевания с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) были обнаружены антитела к рецепторсвязывающему домену белка шипа и белка нуклеокапсида. Титры антител по ИФА коррелировались с нейтрализующей активностью [19]. Другой доклад сообщает, что у макак-резусов, инфицированных SARS-CoV-2, не развивалось повторного заражения после первичного заражения и выздоровления [34]. Тем не менее, это исследование не было опубликовано в рецензируемом журнале, и необходимо дополнительное подтверждение этих результатов.

Как было сказано, FDA одобрило тест, который качественно идентифицирует антитела иммуноглобулина (Ig) M и IgG против SARS-CoV-2 в сыворотке или плазме [32]. Если данные подтвердят, что присутствие этих антител отражает защитный иммунный ответ, серологический скрининг станет важным инструментом для понимания иммунитета населения и выявления людей с более низким риском реинфекции.

КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Инкубационный период

Считается, что инкубационный период для COVID-19 составляет около 14 дней после заражения, при этом в большинстве случаев симптомы появляются примерно через четыре-пять дней после заражения [35-37].

В исследовании с участием 1099 пациентов с подтвержденным COVID-19 с симптомами, медиана инкубационного периода составляла четыре дня (межквартильный интервал от двух до семи дней) [36].

Используя данные 181 публично подтвержденных случаев в Китае с установленным источником инфекции, модельное исследование показало, что симптомы будут развиваться у 2,5% инфицированных в течение 2,2 дней и у 97,5% инфицированных в течение 11,5 дней [38]. Медиана инкубационного периода в этом исследовании составила 5,1 дня.

Спектр тяжести заболевания

Спектр симптоматических проявлений инфекции варьируется от легких до критических; большая часть инфекций не являются тяжелыми [37,39-44]. Данные доклада Китайского CDC, который включал приблизительно 44 500 подтвержденных случаев инфекции с оценкой тяжести заболевания [45]:

● Легкая форма (нет проявлений или легкая пневмония) была зарегистрирована в 81%.

● Тяжелая форма заболевания ( одышка, гипоксия или> 50-процентное поражение легких при визуализации в течение 24-48 часов) отмечалась у 14%.

● Критическая форма заболевания (дыхательная недостаточность, шок или полиорганная дисфункция) зарегистрирована у 5%.

● Общий коэффициент летальности составил 2,3%; среди некритических случаев смертей не зарегистрировано.

По данным совместной миссии по установлению фактов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Китая, показатель летальности варьировался от 5,8% в Ухане до 0,7% в остальной части Китая [17]. Большинство смертельных исходов произошло у пациентов пожилого возраста или людей с сопутствующими заболеваниями [21,45]. (См. «Факторы риска тяжелой болезни» ниже.)

Доля тяжелых или смертельных инфекций может варьироваться в зависимости от местоположения. Например, в Италии 12% всех обнаруженных случаев COVID-19 и 16% всех госпитализированных пациентов были помещены в отделения реанимации. По оценкам, уровень летальности в середине марта составил 7,2% [46,47]. Оценочный уровень смертности в середине марта в Южной Корее составил 0,9% [48]. Это может быть связано с демографией инфекции: в Италии медиана возраста пациентов с инфекцией составляла 64 года, в Корее — примерно 40 лет. (См. «Влияние возраста» ниже.)

Факторы риска возникновения тяжелой формы болезни

Тяжелая форма болезни может возникнуть у здоровых людей любого возраста, но в основном развивается у пожилых или людей с сопутствующими заболеваниями. Влияние возраста обсуждается в другом разделе. (См. «Влияние возраста» ниже.)

Сопутствующие заболевания, связанные с тяжелыми формами COVID-19 и смертностью, включают [21,45,49,50]:

● Сердечно-сосудистые заболевания

● Сахарный диабет

● Гипертонию

● Хроническую болезнь легких

● Рак

● Хроническую болезнь почек

CDC такжеотносят иммунокомпрометирующие состояния, тяжелое ожирение (индекс массы тела ≥40) и заболевания печени к потенциальным факторам риска тяжелого течения заболевания [51], хотя конкретные данные относительно рисков, связанных с этими состояниями, ограничены.

В подгруппе из 355 пациентов, которые умерли от COVID-19 в Италии, медиана группы пациентов с сопутствующими заболеваниями составила 2,7, и только у 3 пациентов не было дополнительных патологий [47].

Среди пациентов пожилого возраста и с сопутствующими заболеваниями COVID-19 часто протекает тяжело. Например, во время вспышки SARS-CoV-2 в нескольких учреждениях долгосрочного ухода в штате Вашингтон медиана возраста 101 подопечного учреждения составляла 83 года, а у 94% были хронические заболевания;частота госпитализации и предварительной смертности составила 55 и 34% соответственно [52].

Мужчины составили непропорционально большое количество смертей в когортах из Китая и Италии [47,53].

Некоторые особенности лабораторных анализов также были связаны с ухудшением исходов. К ним относятся [21,54,55]:

● Лимфопения

● Повышенные печеночные ферменты

● Повышенная лактатдегидрогеназа (ЛДГ)

● Повышенные маркеры воспаления (например, С-реактивный белок [СРБ], ферритин)

● Повышенный D-димер (>1 мкг/мл)

● Повышенное протромбиновое время

● Повышенный тропонин

● Повышенная креатинфосфокиназа (КФК)

● Острая травма почки

Например, в одном исследовании прогрессивное снижение количества лимфоцитов и повышение D-димера с течением времени наблюдались у группы пациентов, которые позже погибли, по сравнению с более стабильными показателями у выживших [42].

Есть данные, что у пациентов с тяжелым течением заболевания уровни вирусной РНК в респираторных образцах выше, чем у пациентов с более легким течением [20], хотя эта связь не наблюдалась в другом исследовании, где измерялась вирусная РНК в образцах слюны [19].

Влияние возраста

У людей любого возраста течение SARS-CoV-2 может быть тяжелым, хотя чаще всего этохарактерно для людей среднего возраста и старше, и у людей пожилого возраста наиболее вероятно развитие критической формы течения.

В нескольких группах госпитализированных пациентов с подтвержденным COVID-19 медиана возраста составляла от 49 до 56 лет [40-42]. В отчете Китайского CDC, включающем около 44 500 подтвержденных инфекций, 87 % пациентов было от 30 до 79 лет [45]. Пожилой возраст также был связан с повышенным уровнем смертности, с летальностью 8 и 15 % среди людей в возрасте от 70 до 79 лет и 80 лет и старше соответственно. Аналогичные результаты были получены из Италии, при этом показатели летальности составили 12 и 20 % среди людей в возрасте от 70 до 79 лет и 80 лет и старше соответственно [47].

Доступна информация о возрасте, госпитализации и пребывании в отделении реанимации 2449 пациентов с диагнозом COVID-19 в период с 12 февраля по 16 марта 2020 г. в США [56]; 67 % случаев были диагностированы у людей в возрасте ≥45 лет, и, как и в случае с данными из Китая, смертность была самой высокой среди пожилых людей, причем 80 % смертей приходились на людей в возрасте ≥65 лет.

Симптоматическая инфекция у детей встречается редко и обычно протекает в легкой форме, хотя были сообщения о серьезных случаях [57-60]. Согласно китайскому отчету, инфекция зарегистрирована только 2% у людей моложе 20 лет [45]. В Южной Корее только 6,3 % из почти 8000 инфицированных были в возрасте младше 20 лет [48]. В небольшом китайском исследовании изучали истории 10 детей, клиническое течение болезни было легким. У 8 была лихорадка, которая прошла в течение 24 часов, у 6 — кашель, у 4 — боль в горле, у 4 — очаговая пневмония на КТ, никому не потребовался дополнительный кислород [58]. В другом исследовании рассматривали случаи шестерых детей в возрасте от 1 до 7 лет, госпитализированных в Ухане с COVID-19. У всех были лихорадка> 102,2 ° F / 39 ° C и кашель, у четырех были визуальные признаки вирусной пневмонии, и один был отправлен в отделение реанимации; все дети выздоровели [59].

Бессимптомное течение инфекции

Случаи бессимптомного течения инфекции были описаны [37,61-63], но их частота неизвестна.

В случае вспышки COVID-19 на круизном судне, где почти все пассажиры и персонал были проверены на SARS-CoV-2, у примерно 17 % людей на борту был положительный результат на 20 февраля; около половины из 619 подтвержденных случаев COVID-19 были бессимптомными на момент постановки диагноза [64]. Модельное исследование показало, что 18 % были истинными бессимптомными случаями (то есть симптомы не развивались), однако это заключение было основано на ряде предположений, включая инкубационный период [65].

Точно так же в меньшей вспышке COVID-19 в учреждении с квалифицированным сестринским уходом у 13 из 23 подопечных с положительным скрининговым тестом не было симптомов на момент постановки диагноза, но у 10 из них в конечном итоге развились симптомы в течение следующих семи дней [66].

Даже пациенты с бессимптомным течением инфекции могут иметь объективные клинические отклонения [28,67]. Например, в исследовании 24 пациентов с бессимптомной инфекцией, которым сделали компьютерную томографию (КТ), 50% имели типичные помутнения по типу матового стекла или пятнистые тени, а еще 20% имели атипичные аномалии визуализации [28]. Через пять дней после постановки диагноза у пяти пациентов развилась лихорадка низкой степени тяжести с другими типичными симптомами или без них. В другом исследовании 55 пациентов с бессимптомной инфекцией, выявленной путем отслеживания контактов, 67% имели признаки КТ пневмонии при поступлении, только у двух пациентов развилась гипоксия, и все выздоровели [67].

КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Первоначальная картина

Пневмония, по-видимому, является наиболее частым серьезным проявлением инфекции и характеризуется, прежде всего, лихорадкой, кашлем, одышкой и двусторонними инфильтратами при визуализации грудной клетки [36,40-42]. Нет конкретных клинических признаков, которые могли бы уверенно отличать COVID-19 от других вирусных респираторных инфекций.

В исследовании, описывающем 138 пациентов с пневмонией COVID-19 в Ухане, наиболее распространенными клиническими признаками в начале заболевания были [42]:

● лихорадка у 99%

● утомляемость у 70%

● сухой кашель у 59%

● анорексия у 40%

● Миалгия у 35%

● одышка у 31%

● повышенное выделение мокроты у 27%

Другие когортные исследования пациентов из Уханя с подтвержденным COVID-19 сообщили о сходном диапазоне клинических находок [40,42,68,69]. Тем не менее, лихорадка может не быть универсальным симптомом. В одном исследовании лихорадка была отмечена почти у всех пациентов, но примерно у 20% температура была относительно невысокая <100,4°F/38°C [40]. В другом исследовании 1099 пациентов из Уханя и других районов Китая лихорадка (определяемая как подмышечная температура свыше 99,5°F/37,5°C) была только у 44% при поступлении, но в конечном итоге отмечена у 89% во время госпитализации [36].

Хотя это и не освещалось в начальных когортных исследованиях в Китае,среди общих симптомов у пациентов с COVID-19 также были отмечены нарушения запаха и вкуса (например, аносмия и дисгевзия) [70,71]. В ходе опроса 59 пациентов с COVID-19 в Италии 34% сообщили об отклонениях в запахе или вкусе, а 19% сообщили и о том, и о другом [71]. Является ли это отличительной чертой COVID-19, неизвестно.

Другие, менее распространенные симптомы — головная боль, боль в горле и ринорея. Были сообщения о желудочно-кишечных симптомах (например, тошноте и диарее). У некоторых пациентов это может быть основной жалобой [40,42,72].

Течение и осложнения

Как было отмечено, симптоматическая инфекция может варьироваться от легкой формы до критической. (См. «Спектр тяжести заболевания» выше.)

У некоторых пациентов изначально легкие симптомы могут прогрессировать в течение недели. В исследовании 138 пациентов, госпитализированных в Ухане по поводу пневмонии из-за SARS-CoV-2, одышка развилась в среднем через пять дней после появления симптомов, а госпитализация произошла после медианы в семь дней с момента появления симптомов [42]. В другом исследовании медиана времени появления одышки составляла восемь дней [40].

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) является серьезным осложнением у пациентов с тяжелой формой заболевания и может манифестировать вскоре после появления одышки. В исследовании 138 пациентов, описанном выше, ОРДС развился у 20% с медианой через восемь дней после появления симптомов; искусственная вентиляция была использована в 12,3% [42]. В другом исследовании 201 госпитализированных пациентов с COVID-19 в Ухане у 41% развился ОРДС. Возраст старше 65 лет, сахарный диабет и гипертония были связаны с ОРДС [54].

Другие осложнения включают аритмию, острое поражение сердца и шок [42,53,73]. В одном исследовании они были зарегистрированы в 17, 7 и 9% соответственно [42].Из 21 тяжелобольного пациента, поступившего в отделение интенсивной терапии в США, у трети развилась кардиомиопатия [73]. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): вопросы неотложной помощи», раздел «Клинические особенности у критически больных пациентов».)

У некоторых пациентов с тяжелой формой COVID-19 есть лабораторные признаки сильного воспалительного ответа, сходного с синдромом высвобождения цитокинов, с постоянными лихорадками, повышенными маркерами воспаления (например, D-димером, ферритином) и повышенными провоспалительными цитокинами; эти лабораторные нарушения были связаны с критическими формами заболевания и смертельными исходами [40,74]. (См. «Факторы риска тяжелой формы болезни» выше.)

По данным ВОЗ, время выздоровления составляет около двух недель для легких форм инфекции и от трех до шести недель для тяжелых форм [10].

В исследовании 21 пациента с лабораторно подтвержденным COVID-19 без тяжелого расстройства дыхания выяснилось, что аномалии легких у пациентов при визуализации грудной клетки были наиболее серьезными приблизительно через 10 дней после появления симптомов [68]. Тем не менее, аномалии КТ грудной клетки также были выявлены у людей до развития симптомов и даже до обнаружения вирусной РНК из образцов верхних дыхательных путей [69,79].

Несмотря на улучшение состояния (снижение температуры, отсутствие гипоксии), у пациентов все еще могут оставаться рентгенологические нарушения. Они исчезают позже [80].

ОЦЕНКА И ДИАГНОСТИКА

Клиническое подозрение и критерии для тестирования

Заражение COVID-19 следует подозревать в первую очередь у пациентов с появившейся лихорадкой и/или симптомами поражения респираторного тракта (например, кашель, одышка) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями нижних дыхательных путей без какой-либо явной причины. Хотя эти синдромы могут возникать при других вирусных респираторных заболеваниях, вероятность заражения COVID-19 увеличивается, если:

● Человек проживает или путешествовал в течение предыдущих 14 дней в места, где зафиксирована передача SARS-CoV-2, т.е. большое количество случаев, которое не может быть связано с конкретными цепями передачи (см. «Географическое распространение» выше); или же

● У пациента был тесный контакт с человеком с подтвержденной COVID-19 или с подозрением на заражение в течение предыдущих 14 дней, в том числе при работе в медицинских учреждениях. Тесный контакт подразумевает, что вы находились без средств индивидуальной защиты (СИЗ) рядом (в пределах приблизительно шести футов — около двух метров) с зараженным человеком в течение длительного времени или контактировали (без СИЗ) с выделениями человека с COVID-19.

Людям с подозрением на COVID-19, которые не нуждаются в неотложной помощи, следует позвонить в медицинское учреждение, чтобы медики оценили состояние пациента. Необходимость тестирования можно определить по телефону. В медицинских учреждениях меры по борьбе с инфекцией следует применять при первом подозрении на возможность заражения COVID-19. (См. «Инфекционный контроль для подозреваемых или подтвержденных случаев» ниже.)

Диагноз нельзя окончательно установить без микробиологического тестирования, но не всех пациентов с подозрением на COVID-19 удается протестировать из-за ограниченных возможностей. Местные департаменты здравоохранения могут устанавливать определенные критерии для тестирования. В Соединенных Штатах CDC и Американское общество по инфекционным болезням предложили тестировать в порядке приоритетности (таблица 1): высокоприоритетные — госпитализированные пациенты (особенно тяжелобольные с необъяснимыми респираторными заболеваниями), медицинские работники с симптомами и люди с симптомами, которые имеют факторы риска тяжелой формы заболевания [81,82].

Критерии тестирования, предложенные Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ), можно найти техническом руководстве. Это те же критерии, которые использует Европейский CDC.

Подход к случаям подозрения на COVID-19, когда тестирование нельзя провести, обсуждается в другом разделе. (См. «Тест COVID-19 недоступен» ниже.)

Лабораторное тестирование

Пациенты, которые соответствуют критериям тестирования, рассмотренным выше, должны сдать анализ на SARS-CoV-2 (вирус, вызывающий COVID-19) в дополнение к тестированию на другие респираторные патогены (например, грипп, респираторно-синцитиальный вирус). (См. «Диагностический подход к внебольничной пневмонии у взрослых», раздел «Диагностическое тестирование при микробной этиологии».)

Центр по контролю и профилактике заболеваний в США рекомендует брать образец мазка из носоглотки для тестирования на SARS-CoV-2 [83]. Можно (но необязательно) взять образец из ротоглотки. После забора материала ротоглоточный мазок следует поместить в тот же контейнер, что и образец из носоглотки.Ротоглоточные мазки, мазки из средней носовой раковины или назальные мазки являются приемлемыми альтернативами, если носоглоточные мазки недоступны.

У пациентов с продуктивным кашлем следует собирать отхаркиваемую мокроту. Индукция мокроты не рекомендуется. Аспират нижних дыхательных путей или бронхоальвеолярный лаваж должны быть собраны у интубированных пациентов. Дополнительную информацию о тестировании и обработке клинических образцов можно найти на веб-сайте CDC. Методы инфекционного контроля во время сбора образцов обсуждаются в другом разделе. (См. «Инфекционный контроль для подозреваемых или подтвержденных случаев» ниже.)

РНК SARS-CoV-2 обнаруживается методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией [84]. В Соединенных Штатах тестирование проводят CDC, местные клиники, больницы, которые разработали и валидировали свои собственные тесты, и некоторые коммерческие референс-лаборатории.

Положительный тест на SARS-CoV-2 обычно подтверждает диагноз COVID-19, хотя возможны ложноположительные результаты.

Были задокументированы ложноотрицательные тесты образцов верхних дыхательных путей. Если первоначальное тестирование показало отрицательный результат, но подозрение на COVID-19 остается, и определение наличия инфекции важно для ведения пациента или инфекционного контроля, мы предлагаем повторить тест. В таких случаях ВОЗ также рекомендует взять для тестирования образцы из нижних дыхательных путей, если это возможно [85]. Меры предосторожности следует сохранять и при повторном сборе материалов.(См. «Инфекционный контроль для подозреваемых или подтвержденных случаев» ниже.)

Точность и прогностическая ценность тестирования SARS-CoV-2 систематически не оценивались, и чувствительность тестирования, вероятно, зависит от качества теста, а также от типа полученного образца. Несмотря на результаты КТ, свидетельствующие о вирусной пневмонии, у некоторых пациентов были зарегистрированы отрицательные тесты ПЦР с обратной транскрипцией на ротоглоточных мазках. В итоге тесты дали положительный результат на SARS-CoV-2 [79].

Образцы из нижних дыхательных путей могут иметь более высокую вирусную нагрузку и с большей вероятностью давать положительные результаты, чем образцы, взятые из верхних дыхательных путей [16,86]. В исследовании 205 пациентов с COVID-19, у которых образцы были отобраны в различных местах, наиболее высокие показатели положительных тестов на вирусную РНК были зарегистрированы при бронхоальвеолярном лаваже (95%, 14 из 15 образцов) и мокроте (72%, 72 из 104 образцов), по сравнению с ротоглоточным мазком (32%, 126 из 398 образцов) [16]. Данные исследования свидетельствуют о том, что уровни вирусной РНК выше и чаще выявляются в носу по сравнению с оральными образцами, хотябыли протестированывсего восемь назальных мазков.

Серологические тесты, когда-то общедоступные, должны идентифицировать пациентов, которые имеют текущую или прошедшую инфекции, но отрицательный тест ПЦР [87,88]. В одном исследовании, которое включало 58 пациентов с клиническими, рентгенографическими и эпидемиологическими признаками, подозрительными на COVID-19, но с отрицательным ПЦР-тестом SARS-CoV-2, иммуноглобулин (Ig) M при ИФА был положительным у 93% (и был отрицательным при тестировании на образцы плазмы, предшествовавшем вспышке COVID-19) [87]. FDA одобрило серологический тест для использования в лабораториях, сертифицированных для проведения тестов средней и высокой сложности [32].

По соображениям безопасности образцы пациента с COVID-19 или подозрением на заражение не должны передаваться для вирусной культуры.

Важность тестирования на другие патогенные микроорганизмы была подчеркнута в отчете о 210 пациентах с симптомами и подозрением на COVID-19. 30 дали положительный результат на другой респираторный вирусный патоген, а 11 дали положительный результат на SARS-CoV-2 [39]. Кроме того, есть сообщения о коинфекции с SARS-CoV-2 и другими респираторными вирусами, включая грипп [89,90], и это может повлиять на решения по ведению пациента.

ВЕДЕНИЕ ПАЦИЕНТА

Место ухода

Уход на дому. Домашний уход подходит для пациентов с легкой формой инфекции, которые могут быть адекватно изолированы в амбулаторных условиях [13,91,92]. Уход должен быть направлен на предотвращение передачи другим людям и мониторинг клинического ухудшения состояния, в случае которого нужно будет ускорить госпитализацию.

Должен быть низкий порог для клинической оценки пациентов, у которых есть факторы риска более тяжелой формы болезни, даже если у них изначально легкие симптомы. Нужно убедиться, что они достаточно стабильны для домашнего ухода (см. «Факторы риска тяжелой болезни» выше). При домашнем уходе такие пациенты должны держать связь со своим врачом, чтобы внимательно отслеживать любые симптомы или признаки, которые укажут на ухудшение состояния.

Амбулаторное лечение, в основном, состоит из поддерживающей терапии гидратацией, жаропонижающими и анальгетиками, если это необходимо.Амбулаторные больные с COVID-19 должны оставаться дома и пытаться изолировать себя от других людей и животных в доме. Они должны носить маску, когда находятся в той же комнате (транспортном средстве, при обращении в медицинское учреждение), что и другие люди. Дезинфекция поверхностей, к которым часто прикасаются, очень важна, как обсуждалось в другом разделе.(См. «Дезинфекция предметов окружающей обстановки» ниже.)

Оптимальная продолжительность изоляции дома неизвестна. CDC США выпустили рекомендации по прекращению изоляции дома, которые включают варианты с тестированием и без [93,94]. Выбор стратегии зависит от популяции пациентов (например, с ослабленным иммунитетом по сравнению с неиммуноскомпрометированными), доступности средств для тестирования и доступа к самому тестированию.

● При использовании стратегии, основанной на тестах, пациенты могут прекратить домашнюю изоляцию, когда:

• Лихорадка прекратилась без использования жаропонижающих средств

И

• Есть облегчение респираторных симптомов(например, кашля, одышки) И

• Отрицательные результаты молекулярного анализа на COVID-19, разрешенного FDA к использованию в чрезвычайных ситуациях. Такой результат должны дать по меньшей мере два последовательно взятых образца мазка из носоглотки, собранных с интервалом ≥24 часа (два отрицательных образца)

● При использовании стратегии, не основанной на тестировании, пациенты могут прекратить домашнюю изоляцию при соблюдении следующих критериев:

• С момента появления симптомов прошло не менее семи дней

• Прошло не менее трех дней (72 часа)без лихорадки и использования жаропонижающих препаратов и есть облегчение респираторных симптомов (например, кашля, одышки))

В некоторых случаях пациенты могли получить лабораторно подтвержденный диагноз и при этом не иметь симптомов болезни на момент проверки. У таких людей домашняя изоляция может быть прекращена после семи дней с даты первого положительного теста на COVID-19, если признаки заболевания не появились.

Для работников сферы здравоохранения с подтвержденной COVID-19 или с подозрением на заболевание решения о возвращении на работу должны приниматься с учетом местных условий (например, наличия тестов, нехватки персонала) [95]. Более подробная информация о критериях возвращения на работу, а также о возвращении к работе и ограничениях, находится на веб-сайте CDC.

Стратегии, которые используют время с начала заболевания и с момента выздоровления в качестве критерия прекращения изоляции, основаны на данных о том, что передача наиболее вероятна на ранней стадии инфекции. Тем не менее, данные ограничены, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом, и эта стратегия не может предотвратить все случаи вторичного распространения инфекции[93,94].

Продолжительность изоляции дома в случае невозможности выполнить тестирование может различаться в зависимости от протоколов разных стран и отдельных учреждений. Например, Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) предлагает пациентам с подтвержденным COVID-19 соблюдать изоляцию дома не менее двух недель после исчезновения симптомов [96]. (См. «Маршрут передачи» выше.)

Более подробные временные рекомендации по ведению пациентов с COVID-19 на дому можно найти на веб-сайтах ВОЗ и CDC [92,97,98].

Госпитальный уход. У некоторых пациентов с подозрением или подтвержденным диагнозом COVID-19 возможна тяжелая форма заболевания, лечение которой требует стационарной помощи. Ведение таких пациентов состоит из обеспечения надлежащего инфекционного контроля, как показано ниже (см. «Контроль инфекций для подозреваемых или подтвержденных случаев» ниже), и поддерживающей терапии. Исследовательские подходы также оцениваются (см. «Исследовательские подходы» ниже).

Клиническое руководство можно найти на веб-сайтах ВОЗ и CDC [13,91].

Пациенты с тяжелой формой заболевания часто нуждаются в поддерживающей оксигенации. Возможно применение высокопоточной кислородной неинвазивной вентиляции с положительным давлением, но безопасность этих мер не ясна. Их следует рассматривать как аэрозоль-генерирующие процедуры, которые требуют особых мер предосторожности. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): вопросы неотложной помощи», раздел «Респираторная помощь неинтубированному пациенту».)

У некоторых пациентов может развиться острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и потребоваться интубация и искусственная вентиляция легких. Лечение ОРДС у пациентов с COVID-19 и другими проблемами подробно обсуждается в другом разделе.(См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): вопросы неотложной помощи».)

Ограниченная роль глюкокортикоидов

ВОЗ и CDC рекомендуют не использовать глюкокортикоиды у пациентов с пневмонией COVID-19, если нет иных показаний (например, обострение хронической обструктивной болезни легких) [13,91]. Глюкокортикоиды связывают с повышенным риском смертности у пациентов с гриппом, задержкой вирусного клиренса у пациентов с коронавирусом, вызывающим ближневосточный респираторный синдром (MERS-CoV). Хотя они широко использовались при лечении тяжелого острого респираторного синдрома (ТОРС), мало убедительных доказательств пользы, в то же самое время описаны случаи неблагоприятного краткосрочного и долгосрочного эффекта. [99]. (См. «Лечение сезонного гриппа у взрослых», раздел «Дополнительные методы лечения» и «Коронавирус, вызывающий ближневосточный респираторный синдром: лечение и профилактика», раздел «Лечение».)

Использование глюкокортикоидов среди критически больных пациентов с COVID-19 обсуждается в другом разделе. (См. «Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): вопросы неотложной помощи», раздел «Глюкокортикоиды».)

Неопределенность в отношении использования НПВП

Некоторые клиницисты предположили, что использование нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на ранних стадиях заболевания может оказать негативное влияние на исход заболевания [100,101]. Эти опасения основаны на неофициальных сообщениях о нескольких молодых пациентах, которые получали НПВП на ранних стадиях инфекции и перенесли заболевание тяжело. Тем не менее, нет никаких клинических или популяционных данных, которые бы сообщали о рисках приема НПВП. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) и ВОЗ не рекомендуют избегать приема НПВП при клинических показаниях [102,103]. Учитывая неопределенность, мы предлагаем ацетаминофен в качестве предпочтительного жаропонижающего средства, если это возможно. Если требуются НПВП, следует использовать самую низкую эффективную дозу. Тем не менее, мы не предлагаем прекращение приема НПВП пациентам, которые применяют их для лечения других состояний, если только нет других причин (например, повреждения почек, желудочно-кишечных кровотечений).

Исследуемые препараты

Ученые изучаютряд противовирусных препаратов для лечения COVID-19. Участие в клинических испытаниях следует обсудить с пациентами или их доверенными лицами. Реестр международных клинических испытаний можно найти на веб-сайте ВОЗ и по адресу clintrials.gov.

Некоторые исследуемые препараты были описаны в серии наблюдений или используются на основе неподтвержденных данных in vitro или экстраполированных данных. Важно признать, что нет исследований, подтверждающих использование любого из этих агентов, и их эффективность для лечения COVID-19 неизвестна.

● Ремдесивир. В настоящее время проводится несколько рандомизированных исследований для оценки эффективности ремдесивира для умеренных или тяжелых форм COVID-19 [104]. Ремдесивир является новым нуклеотидным аналогом, который обладает активностью против SARS-CoV-2 in vitro и родственных коронавирусов (включая SARS и MERS-CoV) как in vitro, так и в исследованиях на животных [105,106]. Ремдесивир является внутривенным агентом. Есть сообщения о побочных эффектах, включающих тошноту, рвоту и повышение уровня трансаминаз. Его готовят в носителе из циклодекстрина, поэтому существует опасность накопления потенциально токсичного носителя при почечной недостаточности. Критерии исключения варьируются в зависимости от испытаний, но включают уровень аланинаминотрансферазы> в 5 раз выше верхнего предела нормы и хронической болезни почек (клиренс креатинина <30 или <50 мл/мин, в зависимости от испытания);В некоторых исследованиях также исключается применение другой терапии, направленной на COVID-19, в течение 24 часов до начала применения Ремдесивира. Использование ремдесивира в роли нового исследуемого препарата, когда не было возможности использовать какое-либо другое лечение, было описано в отчете об одном из первых пациентов с COVID-19 в Соединенных Штатах [107,108]. Любое клиническое влияние ремдесивира на COVID-19 остается неизвестным.

● Хлорохин/гидроксихлорохин. Есть сообщения, что хлорохин и гидроксихлорохин ингибируют SARS-CoV-2 in vitro, при этом гидроксихлорохин обладает более сильной противовирусной активностью [109].

Клинические данные, оценивающие гидроксихлорохин или хлорохин ограничены, и их эффективность в отношении SARS-CoV-2 неизвестна. Тем не менее, учитывая отсутствие явно эффективных вмешательств и противовирусную активность in vitro, некоторые клиницисты считают целесообразным использовать гидроксихлорохин у госпитализированных пациентов с тяжелой формой заболевания или ее риском у пациентов, которые не подходят для клинических испытаний. FDA разрешило использовать эти препараты у подростков или взрослых, госпитализированных по поводу COVID-19, когда участие в клинических испытаниях не представляется возможным [110].Однако, если эти средства используются вне клинических испытаний, перед применением следует оценить возможную токсичность (в частности, пролонгацию QTc, а также кардиомиопатию и токсичность для сетчатки) и лекарственное взаимодействие, особенно у людей, которые могут быть более восприимчивыми к этим эффектам. Нужно тщательно контролировать состояние пациентов из-за возможных побочных эффектов. Американский колледж кардиологов предложил параметры мониторинга QTc[101].

Оптимальная дозировка не определена.FDA предлагает гидроксихлорохин 800 мг в 1-ый день, затем 400 мг в день и хлорохин 1 г в 1-ый день, затем 500 мг в день, каждый день в течение от четырех до семи дней, в зависимости от клинического ответа [110].Другие используемые схемы лечения гидроксихлорохином включают 400 мг два раза в день в первый день, затем ежедневно в течение пяти дней, 400 мг два раза в день в первый день, затем 200 мг два раза в день в течение четырех дней и 600 мг два раза в день в первый день, а затем 400 мг ежедневно в течение четырех дней [112].

Использование хлорохина включено в руководства Национальной комиссии здравоохранения Китая по лечению COVID-19 и, как сообщается, было связано с уменьшением прогрессирования заболевания и длительности симптомов [113,114]. Однако первичные данные, подтверждающие эти утверждения, не были опубликованы[115].Рандомизированное исследование пациентов с легкой формой пневмонии показало, что добавление гидроксихлорохина в дополнение к стандартной медицинской помощи приводит к улучшению симптомов лихорадки, кашля и находок на КТ и, возможно, к меньшей вероятности прогрессирования до критических форм. Однако исследований не было опубликовано в рецензируемом журнале [116], и существуют опасения из-за возможного влияния на результаты сопутствующей совместной терапии, базового различия между группами и отсутствия плацебо-контроля.

Другие опубликованные клинические данные по любому из этих лекарственных агентов ограничены. В открытом исследовании у 36 пациентов с COVID-19, которых лечили гидроксихлорохином (200 мг три раза в день в течение 10 дней), РНК SARS-CoV-2 в образцах из носоглотки на 6-й день не обнаруживалась с более высокой частотой по сравнению пациентами, у которых специфическое лечение отсутствовало (70 против 12,5%) [117]. В этом исследовании использование азитромицина в комбинации с гидроксихлорохином, по-видимому, имело дополнительную выгоду, но существуют методологические опасения относительно контрольных групп исследования, и биологическая основа для использования азитромицина в этих условиях неясна. В рандомизированном исследовании 30 взрослых с COVID-19 в Шанхае доля пациентов с клиренсом носоглотки на 7-й день не отличалась у группы, принимающей гидроксихлорохин (400 мг в день в течение пяти дней) по сравнению с группой со стандартным лечением. У одного пациента из группы, принимающей гидроксихлорохин, состояние ухудшилось. В обеих группах использовались интерферон и другие противовирусные препараты, что может являться конфаундинг-фактором[118].

● Ингибиторы пути IL-6. Клинические особенности, связанные с синдромом высвобождения цитокинов, с повышенными уровнями интерлейкина (IL)-6, были описаны у пациентов с тяжелой формой COVID-19. В неподтвержденных отчетах описаны хорошие результаты применения ингибитора рецептора IL-6 тоцилизумаба [74], но нет опубликованных клинических данных, подтверждающих его применение. Рекомендации по лечению COVID-19 от Национальной комиссии здравоохранения Китая включают ингибитор рецептора интерлейкина (IL)-6 тоцилизумаб для пациентов с тяжелой формой COVID-19 и повышенными уровнями IL-6.Этот агент, а также сарилумаб и силтуксимаб, которые также нацелены на путь IL-6, оцениваются в клинических испытаниях [119].

●Конвалесцентная плазма. FDA принялопротокол экстренного использования нового лекарственного препарата для использования конвалесцентной плазмы у пациентов с тяжелой или жизнеугрожающей формой COVID-19 [120]. Серия случаев описывает введение плазмы доноров, которые полностью выздоровели от COVID-19, пяти пациентам с тяжелой формой COVID-19 при искусственной вентиляции легких и устойчиво высоких вирусных титрах, несмотря на исследуемое противовирусное лечение [33]. У пациентов снизилась вирусная нагрузка на носоглотку, тяжесть заболевания и улучшилась оксигенация через 12 дней после переливания, но эти результаты не доказывают причинную связь. Поиск соответствующих доноров и проведение тестирования для подтверждения нейтрализующей активности плазмы может стать логистической проблемой.(См. «Клиническое использование компонентов плазмы», раздел «Конвалесцентная плазма».)

●Фавипиравир. Фавипиравир — ингибитор РНК-полимеразы, который доступен в некоторых азиатских странах для лечения гриппа и в настоящее время оценивается в клинических испытаниях для лечения COVID-19. В исследовании пациентов с нетяжелым заболеванием (включая насыщение кислородом > 93%) использование фавипиравира было связано с более быстрыми темпами клиренса вируса (среднее время до клиренса 4 против 11 дней) и более частым радиографическим улучшением (в 91 против 62% к 14 дню) по сравнению с лопинавиром-ритонавиром [121]. Однако пациентов лечили и другими препаратами, поэтому результаты следует интерпретировать с осторожностью с учетом потенциальных конфаундинг-факторов.

● Лопинавир-ритонавир. Похоже, что лопинавир-ритонавир играет незначительную роль в лечении инфекции SARS-CoV-2. Этот комбинированный ингибитор протеазы, который в основном использовался для лечения ВИЧ-инфекции, обладает активностью in vitro против SARS-CoV [122] и, по-видимому, обладает некоторой активностью против MERS-CoV в исследованиях на животных [123].

Однако согласно данным рандомизированного исследования с участием 199 пациентов с тяжелой формой COVID-19, которым давали лопинавир-ритонавир (400/100 мг) два раза в день в течение 14 дней в дополнение к стандартному лечению, не было никакой разницы во времени до клинического улучшения или смертности через 28 дней по сравнению с теми, кто получал только стандартную медицинскую помощь [124].

Институциональные протоколы. Несколько академических медицинских учреждений в США разработали протоколы лечения COVID-19 и сделали их общедоступными.Учитывая нехватку высококачественных клинических данных по лечению COVID-19, безопасность и эффективность этих стратегий не определена.

●Brigham and Women's Hospital

●Massachusetts General Hospital

●Michigan Medicine

●Nebraska Medicine

●Penn Medicine

●University of Washington Medicine

Профилактика

В медицинских учреждениях

Выявление потенциально инфицированных пациентов и меры предосторожности при наличии лихорадки и респираторных симптомов

Диагностика симптомов, характерных для COVID-19(лихорадка, кашель, одышка), еще до явки в лечебное учреждение позволяет выделить группы пациентов, в отношении которых требуются дополнительные предосторожности. Наличие симптомов можно выяснять в ходе предварительного звонка пациенту. Если симптомы есть, пациенту необходимо надеть маску. В медицинском учреждении нужно организовать отдельную зону ожидания для пациентов с респираторными симптомами. Это место должно находиться на расстоянии не менее 2 м от основной зоны ожидания.

В эпидемиологически неблагоприятных регионах рекомендовано пересмотреть подход к плановым визитам: по возможности перевести их в онлайн-формат (например, консультация по видеосвязи), либо отложить на некоторое время. Подобная стратегия может снизить вероятность инфицирования внутри лечебного учреждения [125].

В некоторых ситуациях, требующих длительного пребывания пациентов в лечебном учреждении (например, дома-интернаты) Центр по контролю заболеваемости США рекомендует в дополнение к защите глаз у всех пациентов, не подозрительных на COVID-19, использовать стандартные контактные и воздушно-капельные меры предосторожности [126]. Некоторые учреждения требут от медицинских работников носить маски постоянно[127]. Это может предотвратить распространение инфекции от людей с недиагностированными случаями заражения COVID-19.

Меры предосторожности при подозрении на COVID-19 обсуждаются ниже.

Меры предосторожности при подозрении и подтвержденных случаях COVID-19

Меры инфекционного контроля имеют крайне важное значение при обращении пациентов с подозрением на COVID-19 или подтвержденным диагнозом.

Людям с подозрением на COVID-19 необходимо рекомендовать носить медицинскую маску еще до обращения за помощью.

Меры инфекционного контроля в медицинском учреждении при подозрении на COVID-19 и при подтвержденных случаях заболевания несколько отличаются в рекомендациях ВОЗ и Центра по контролю заболеваемости:

· ВОЗ рекомендует принять меры предосторожности в отношении контактного и воздушно-капельного путей передачи: носить одноразовый халат, перчатки и маску, с защитой глаз или лица [128]. Воздушно-пылевые предосторожности (респиратор) рекомендуются при процедурах с образованием аэрозолей (см. ниже).

· CDC рекомендует размещать пациентов с COVID-19 или подозрением на заражение в отдельной одноместной палате со своим туалетом и закрывающейся дверью [125]. Пациент должен надевать медицинскую маску, если нужно покинуть палату (например, пойти на обследования, которые не могут быть выполнены в палате). Палаты для больных с инфекциями, передающимися воздушно-пылевым путем (одноместные палаты с отрицательным давлением) следует оставлять для пациентов, нуждающихся в процедурах, для которых характерно образование аэрозолей (см. ниже).

Любой персонал, входящий в палату к пациенту с подозрением на COVID-19, должен надевать соответствующие средства индивидуальной защиты: одноразовый халат, перчатки, защиту глаз и респиратор (например N95 [~FFP2]). При нехватке респираторов допустимой альтернативой считается лицевая маска (в дополнение к контактным предосторожностям и защите глаз), но респираторы необходимы при проведении процедур, сопровождающихся образованием аэрозолей [125].

К процедурам, сопровождающимся образованием аэрозолей, относятся интубация трахеи, неинвазивная вентиляция легких, трахеотомия, сердечно-легочная реанимация, ручная вентиляция перед интубацией, гастроскопия и бронхоскопия. К таким процедурам CDC не относит забор назофарингеальных и орофарингеальных мазков. Тем не менее, рекомендовано эти манипуляции проводить в одноместной палате с закрытыми дверями. Все сотрудники, участвующие в процессе, должны быть в респираторе либо, при невозможности, в лицевой маске[125].

Медицинские сотрудники должны правильно надевать и снимать средства индивидуальной защиты.

Значимость контроля распространения инфекции в лечебных учреждениях была продемонстрирована в нескольких исследованиях. В одном отчете из Китая из 138 пациентов с COVID-19 43% заразились в лечебном учреждении [42]. В штате Вашингтон неправильные меры инфекционного контроля привели к заражению 81 обитателя дома-интерната, 34 сотрудников и 14 посетителей [129].

Воздействие вируса у медицинских работников

CDC разработал рекомендации по отстранению от работы и наблюдению для медицинских работников, которые контактировали с пациентом с COVID-19 без защиты . Выбор тактики зависит от длительности контакта, симптомов пациента, от того, был ли пациент в маске, какие средства индивидуальной защиты были на медицинском работнике, а также от того, проводились ли процедуры, сопровождающиеся образованием аэрозолей. Некоторые департаменты здравоохранения разрешают вернуться к работе после контакта с больным, если медик соблюдает гигиенические правила в отношении кашля и мытья рук, не снимает маску в медицинском учреждении в течение 14 дней после контакта, ежедневно измеряет температуру и следит за появлением респираторных симптомов. При их появлении рекомендована немедленная самоизоляция [130].

Список рекомендаций от других сообществ приведен ниже. (See ‘Society guideline links’.)

Действия в случае нехватки средств индивидуальной защиты

Ограниченная доступность средств индивидуальной защиты (СИЗ) усложнила медицинскую помощь пациентам сCOVID-19 или подозрением на заражение коронавирусной инфекцией и другими инфекционными заболеваниями во всем мире.

CDC (Центр по контролю заболеваний) предлагает оптимизацию поставок СИЗ в условиях повышенной необходимости [131]. Рекомендации включают в себя отмену плановых манипуляций и посещений лечебных учреждений, приоритетное использование определенных СИЗ в ситуациях высокого риска инфицирования, а также повторное использование СИЗ с мерами предосторожности.

Из-за нехватки СИЗ есть интерес к возможности их повторного использования, в частности, применительно к респираторам N95.

CDC предлагает 3 возможных метода деконтаминации СИЗ, которые применимы в случаях кризиса и критической нехватки СИЗ[132].

Ультрафиолетовое излучение. Обеззараживание ультрафиолетовым (УФ) излучением оценивалось ранее в контексте пандемии гриппа H1N1. В экспериментальных моделях наблюдалось, что ультрафиолетовое облучение снижает жизнеспособность гриппа H1N1 на поверхностях респиратора N95 при дозах ниже порогового значения, при котором происходит нарушение целостности респиратора [133-135. Коронавирусы также могут быть инактивированы ультрафиолетовым излучением, но аналогичные исследования с SARS-CoV-2 не проводились, и доза, необходимая для инактивации вируса на поверхности респиратора, неизвестна. Nebraska Medicine внедрили протокол УФ-облучения респираторов N95 в контексте пандемии COVID-19 на основе дозы, обычно необходимой для инактивации других одноцепочечных РНК-вирусов на поверхностях [136].

Пары перекиси водорода. Эти рекомендации основаны на данных о том, что пары перекиси водорода инактивируют другие некоронавирусные одноцепочечные РНК-вирусы на поверхностях окружающей среды [137,138].Система здравоохранения Университета Дьюка использует пары перекиси водорода для деконтаминации респираторов N95 [139]. Некоторые регионы разрабатывают планы крупномасштабной деконтаминации (например, десятки тысяч респираторов в день) парами перекиси водорода с помощью специального оборудования [140].

Горячий пар. Горячий пар снижает концентрацию вируса гриппа H1N1 на поверхностях респиратора N95 [134]. В рамках этого исследования брали контейнер с 1 л водопроводной воды на дне и сухой горизонтальной стойкой над водой; контейнер герметизировали и нагревали в печи до 65 ° С / 150 ° F в течение по меньшей мере трех часов; затем его открывали, респиратор помещали на сухую стойку, а контейнер снова закрывали и продолжали нагревать в течение еще 30 минут. При таком способе деконтаминации на респираторах не было обнаружено остаточных вирусных частиц H1N1. Оптимальное время и температура для инактивации SARS-CoV-2 в настоящий момент не определены. В нескольких исследованиях SARS-CoV был инактивирован через 30-60 минут при 60 ° C / 140 ° F.[141-143]

Оборудование, используемое для защиты в других отраслях промышленности, также исследуется в качестве альтернативы стандартным средствам индивидуальной защиты — например, эластомерные респираторы как альтернатива N95 [144].

Отмена предосторожностей

Отмена инфекционных предосторожностей применительно к пациентам, госпитализированным в связи с COVID-19 — это сложное решение, которое принимается в индивидуальном порядке совместно с экспертами по инфекционному контролю и организаторами здравоохранения. В США при решении вопроса об отмене предосторожностей CDC рекомендуют ориентироваться на следующие параметры относительно инфицированных госпитализированных пациентах: отсутствия лихорадки (без применения жаропонижающих препаратов), отсутствие респираторных симптомов, а также отрицательные результаты анализа (ПЦР) на вирус в двух последовательных назофарингеальных мазках и мазках из зева, взятых с интервалом не менее 24 ч (всего 4 мазка — две пары, каждый из которых анализируется отдельно) [145]. Также рассматривается стратегия, не основанная на тестировании — она скорее применима к пациентам, находящимся на домашнем лечении. Эта стратегия включает в себя отмену предосторожностей в течение некоторого времени после исчезновения симптомов. Четких рекомендаций по этому вопросу пока не сформулировано. В случае, если пациент был госпитализирован в связи с подозрением или верифицированным случаем COVID-19, и его текущее состояние позволяет отказаться от госпитализации, пациент может проходить лечение в домашних условиях с соблюдением самоизоляции.

В настоящий момент неизвестно, насколько надежна стратегия, основанная на тестировании на коронавирусную инфекцию. Так, сообщалось о положительных анализах на SARS-CoV-2 у выздоравливающих пациентов с двумя подряд отрицательными мазками [146].В другом сообщении описаны 22 пациента с верифицированным COVID-19 и определяемой вирусной РНК в кале и мокроте в течение 13-39 дней при отрицательном мазке из зева [147]. Клиническое значение этих данных пока неясно, поскольку не доказано, что эти пациенты выделяли вирус, обладающий инфекционной способностью.

Дезинфекция

Чтобы уменьшить распространение вируса, необходимо проводить дезинфекцию [92,98,125,128,148]. В США CDC рекомендует проводить в лечебных учреждения стандартную дезинфекцию, она вполне пригодна для вируса, вызывающего COVID-19 [125].

Для дезинфекции вирусных патогенов рекомендуется использовать средства, одобренные Агентством по защите окружающей среды (EPA). Список этих средств можно найти здесь. Более конкретные рекомендации по дезинфекции, в том числе в домашних условиях, доступны на сайтах CDC и ВОЗ. Дополнительную информацию можно найти в обзоре “Коронавирусы”, раздел ‘Лечение и профилактика’.

Важность дезинфекции продемонстрирована в исследовании из Сингапура, в котором вирусная РНК была обнаружена практически на всех исследуемых поверхностях (ручки, выключатели, кровати, поручни, внутренние двери и окна, унитаз, раковина) в боксе воздушно-пылевой изоляции, где находился больной COVID-19 [149]. При этом вирусная РНК не была обнаружена на таких же поверхностях в палатах двух других пациентов после обычной дезинфекции (с применением дихлороизоцианурата натрия). Впрочем, следует заметить, что обнаружение вирусной РНК еще не означает наличие вируса, обладающего инфекционной способностью.

Неизвестно время, в течение которое вирус SARS-CoV-2 остается жизнеспособным на поверхностях [12,148,150]. В отношении других коронавирусов известно, что без дезинфекции они могут выживать на неорганических поверхностях в течение 6–9 дней. В работе, где вирусы высушивали на пластиковой поверхности при комнатной температуре, образцы с SARS-CoV (вирус, очень близкий к SARS-CoV-2) сохраняли инфекционную способность на 6-е, но не на 9-е сутки [150]. В нескольких работах самые разные дезинфектанты (включая этанол в концентрации от 62 до 71%) инактивировали самые разные коронавирусы, близкие к SARS-CoV-2, в течение 1 минуты [148].

Профилактика заражения вне медицинских учреждений. Для профилактики распространения инфекции рекомендуют следующие меры:

• Тщательно мыть руки, особенно если трогали поверхности в публичных местах. В отсутствие видимого загрязнения вместо мыла можно использовать средства для обработки рук с содержанием этанола не менее 60%.
• Соблюдать респираторную гигиену (прикрывать рот при кашле и чихании).
• Не трогать лицо (особенно глаза, нос и рот).
• По возможности избегать мест скопления людей (особенно в плохо вентилируемых помещениях) и близких контактов с зараженными.
• Мыть и дезинфицировать поверхности,к которым часто прикасаются. Центр по контролю заболеваемости выпустил рекомендации по дезинфекции в домашних условиях. Список средств, одобренных EPA, можно посмотреть здесь.

Особенно строго соблюдать эти меры нужно пожилым и людям с хроническими заболеваниями.

В местностях, где идет распространение SARS-CoV-2, следует соблюдать меры социального дистанцирования и как можно реже выходить из дома. В США CDC рекомендовал отменить и перенести встречи [151].

Людям без респираторных симптомов надевать маски при выходе на улицу не рекомендуется — даже в местностях, где распространяется инфекция [2,152,153]; ношение маски не уменьшает важность общих профилактических мер, но порождает дефицит.

Те, кто ухаживает за человеком COVID-19 дома, должны носить плотно прилегающую медицинскую маску при нахождении в одной комнате с больным.

Люди с симптомами ОРВИ (лихорадка, респираторные симптомы) должны оставаться дома и не ходить на работу и в школу до полного выздоровления. Некоторым из них показано обследование на COVID-19. (см. ‘Критерии тестирования выше.)

Центр по контролю заболеваемости выпустил рекомендации по предотвращению распространения инфекции, они опубликованы на сайте.

Обращение с бессимптомными контактными людьми

Те, кто вернулся из местности с высоким темпом распространения инфекции или имел контакт с больными, должны наблюдаться на предмет появления лихорадки или респираторных симптомов. При появлении таких симптомов необходима самоизоляция с социальным дистанцированием и затем решение (с участием врача) о необходимости дообследования. (See ‘Clinical suspicion and criteria for testing’ above.)

В США на основании уровня риска (учитываются местная обстановка и тип контактов) решают, рекомендовать ли больному наблюдение и самоизоляцию, или же привлекать органы здравоохранения[154].CDC рекомендует людям, вернувшимся из международных путешествий (включая круизы на пароме) и тем, у кого был близкий контакт с пациентом с COVID-19 или подозрением на заражение (включая тех, у кого заболевание было обнаружено через 48 часов после контакта) соблюдать следующие меры[154,155]:

Самоизолироваться в течение 14 дней от последнего контакта с потенциально зараженным человеком (“контактом” считается расстояние 2 метра и ближе)

Избегать контакта с группами высокого риска тяжелого течения заболевания (кроме случаев, когда они уже ранее также контактировали с инфицированным)

Измерять температуру тела 2 раза в день. В случае появления симптомов (лихорадки, кашля, одышки) необходимо обратиться к врачу и ограничить контакты с домочадцами.

Глобальные усилия

Тридцатого января ВОЗ объявила эпидемию COVID-19 угрозой международного значения, а в марте 2020 г. назвала ситуацию пандемией, чтобы подчеркнуть тяжесть обстановкии призвать все страны к мониторингу и профилактике инфекции. ВОЗ назвала три приоритета: защита медицинских работников и наиболее уязвимых групп (пожилые, люди с хроническими заболеваниями), поддержка нуждающихся стран в борьбе с инфекцией [10].

ВОЗ не рекомендует ограничивать международные путешествия, но признает, что временные ограничения передвижения могут быть целесообразны. ВОЗ рекомендует скрининг международных путешественников при выезде из местности с распространением инфекции для выявления людей с лихорадкой, кашлем или вероятностью контактов высокого риска[156,157]. Многие страны также ввели скрининг на въезде (температура, симптомы). Более подробная информация, касающаяся путешествий, размещена на сайте ВОЗ.

В США CDC рекомендует по возможности отменить все поездки в страны, где происходит распространение инфекции. [158]. Поскольку ситуация быстро меняется, путешественникам из других стран рекомендуется сверяться с ограничениями, указанными на сайте Американского правительства.

Текущие исследования

В разработке находятся несколько вакцин от COVID-19. Первая вакцина, проходящая испытания на людях в США, содержит мессенджерную РНК, которая должна вызвать экспрессию белка оболочки вируса и развитие иммунного ответа к нему [159].

В США также проводят клинические испытания препаратов для постконтактной профилактики [160,161]. Пока эффективность каких-либо препаратов не доказана, и мы не рекомендуем использовать препараты с этой целью вне клинических испытаний.

ОСОБЫЕ СИТУАЦИИ

Беременные и кормящие женщины

Подход к сопровождению беременности и родов в условиях COVID-19 обсуждается отдельно:uptodate.com

Подходы к профилактике, обследованию, диагностике и лечению беременных женщин в целом такие же, как и у остальной популяции. Американская коллегия акушеров и гинекологов и Общество медицины матери и плода опубликовали свои рекомендации по COVID-19 у беременных (доступно здесь: acog.org). Другие эксперты тоже опубликовали похожие рекомендации.

Порядок действий в случае недоступности лабораторного тестирования

В некоторых случаях тестирование на COVID-19 недоступно, особенно если симптомы не тяжелые, а явных факторов риска COVID-19 нет.

В США нет четких рекомендаций, что делать в этих случаях, и подход будет зависеть в частности от распространения COVID-19 в данной местности. Если врач все же подозревает COVID-19 на каких-то основаниях (например, из-за распространенности инфекции в данной местности), разумно рекомендовать пациенту самоизолироваться (если он не нуждается в госпитализации) и связаться с врачом при ухудшении состояния. Оптимальная продолжительность самоизоляции в таких случаях неясна. Принципы, на основании которых решается вопрос о прекращении самоизоляции, обсуждались выше.

Постоянный прием препаратов

Больные, принимающие ингибиторы АПФ и блокаторы ангиотензиновых рецепторов. Следует продолжить прием этих препаратов. Такие рекомендации выпущены множеством профессиональных обществ[162-166]:

Heart Failure Society of America and the American College of Cardiology. Patients taking ACE-i and ARBs who contract COVID-19 should continue treatment, unless otherwise advised by their physician

European Society of Hypertension. ESH Statement on COVID-19.

International Society of Hypertension. A statement from the International Society of Hypertension on COVID-19.

Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers

https://hypertension.ca/wp-content/uploads/2020/03/2020-30-15-Hypertension-Canada-Statement-on-COVID-19-ACEi-ARB.pdf

В литературе были рассуждения о возможном риске, связанном с приемом этих препаратов при COVID-19 [167,168]. АПФ-2 служит рецептором для вируса SARS-CoV-2 [169,170] и препараты, подавляющие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, могут повышать уровень АПФ-2. Хотя у пациентов с артериальной гипертонией, сахарным диабетом и сердечно-сосудистыми заболеваниями, инфекция может протекать тяжелее, нет данных, что тяжесть COVID-19 обусловлена приемом этих препаратов. Кроме того, прекращение приема лекарств способно усугублять течение сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний почек, что само по себе может привести к увеличению смертности [172].

Больные, получающие иммуносупрессивную терапию

Пациенты с иммунодефицитом предрасположены к более тяжелому течению COVID-19, и решение об отмене глюкокортикоидов, биологических препаратов и другой иммуносупрессивной терапии должно приниматься индивидуально.

Нет данных, что отмена препаратов у людей без признаков инфекции может принести пользу. Кроме того, их отмена способна нейтрализовать терапевтический эффект от этих лекарств, когда они будут назначены вновь. Такой подход рекомендуется в публикациях американских и других ревматологических, дерматологических и гастроэнтерологических обществ [173-176].

Ссылки на рекомендации профессиональных обществ

Ссылки на рекомендации профессиональных сообществ, касающиеся COVID-19, приведены в отдельном обзоре: “Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19)”.)

Информация для пациентов

Образовательные материалы UpToDate для пациентов (базовые), доступны по ссылке: “Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) (The Basics)”.

Резюме и рекомендации

• В конце 2019 г. был выявлен новый коронавирус, получивший название SARS-CoV-2 и вызвавший вспышку острой респираторной инфекции в городе Ухань в Китае. В феврале 2020 г. ВОЗ присвоила заболеванию, которое он вызывает, имя COVID-19 (COVID-19), что означает “коронавирусное заболевание 2019”.
• Инфекция быстро распространилась и сейчас во всем мире подтверждено более 400 000 случаев (данные на 25 марта), что заставило ВОЗ в январе 2020 г. объявить инфекцию международной угрозой, а в марте 2020 г. присвоить ей статус пандемии.
• Подозревать COVID-19 следует прежде всего у людей с лихорадкой и респираторными симптомами, которые имели тесные контакты с больными с подозрением или подтвержденным диагнозом COVID-19, а также у тех, кто живет в местности с распространением инфекции или в течение последний 14 дней посещал такую местность. Врачи должны подозревать COVID-19 при любой тяжелой респираторной инфекции неясной этиологии. В условиях ограниченных возможностей тестирования на COVID-19 приоритет необходимо отдавать госпитализированным пациентам, медицинским работникам с наличием симптомов, а также лицам, относящимся к группе риска серьезного течения заболевания.
• Помимо обследования на другие патогены, следует брать назофарингеальные мазки для выявления SARS-CoV-2 методом ПЦР.
• При подозрении на COVID-19 необходимо предпринимать меры инфекционного контроля и извещать органы здравоохранения. CDC США рекомендует рекомендует размещать таких больных в отдельных палатах и использовать при контакте с ними одноразовый халат, перчатки, защиту глаз и респиратор (или лицевую маску).
• Лечение в основном поддерживающее, проводятся исследования эффективности некоторых препаратов. Лечение дома возможно в легких случаях, если обеспечена надежная изоляция больного.
• Для снижения риска распространения инфекции среди населения следует рекомендовать людям тщательно мыть руки, соблюдать респираторную гигиену (прикрывать рот при кашле), не трогать лицо, избегать мест скопления людей и тесных контактов с больными. Лицевые маски не рекомендуются тем, у кого нет симптомов. Рекомендуется социальное дистанцирование, особенно в той местности, где идет распространение инфекции.
• ВОЗ и CDC выпустили временные руководства, которые периодически обновляются.

Ссылки

1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
2. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel coronavirus, Wuhan, China. Information for Healthcare Professionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html (Accessed on February 14, 2020).
3. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance (Accessed on February 14, 2020).
4. Zhou P, Yang XL, Wang XG, et al. A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature 2020; 579:270.
5. Gorbalenya AE, Baker SC, Baric RS, et al. Severe acute respiratory syndrome-related coronavirus: The species and its viruses – a statement of the Coronavirus Study Group. bioRxiv 2020. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.07.937862v1 (Accessed on February 12, 2020).
6. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med 2020; 382:727.
7. Lu R, Zhao X, Li J, et al. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet 2020; 395:565.
8. Perlman S. Another Decade, Another Coronavirus. N Engl J Med 2020; 382:760.
9. Tang X, Wu C, Li X, et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2. National Science Review 2020.
10. World Health Organization Director-General's opening remarks at the media briefing on COVID-19 - 24 February 2020 https://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-opening-remarks-at-the-media-briefing-on-covid-19---24-february-2020 (Accessed on February 26, 2020).
11. World Health Organization. Novel coronavirus situation report -2. January 22, 2020. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200122-sitrep-2-2019-ncov.pdf (Accessed on January 23, 2020).
12. van Doremalen N, Bushmaker T, Morris DH, et al. Aerosol and Surface Stability of SARS-CoV-2 as Compared with SARS-CoV-1. N Engl J Med 2020.
13. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Clinical Guidance for Management of Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Infection, Updated February 12, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/clinical-guidance-management-patients.html (Accessed on February 14, 2020).
14. Tang A, Tong ZD, Wang HL, et al. Detection of Novel Coronavirus by RT-PCR in Stool Specimen from Asymptomatic Child, China. Emerg Infect Dis 2020; 26.
15. Chen W, Lan Y, Yuan X, et al. Detectable 2019-nCoV viral RNA in blood is a strong indicator for the further clinical severity. Emerg Microbes Infect 2020; 9:469.
16. Wang W, Xu Y, Gao R, et al. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA 2020.
17. Report of the WHO-China Joint Mission on Coronavirus DIsease 2019 (COVID-2019). February 16-24, 2020. http://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/who-china-joint-mission-on-covid-19-final-report.pdf (Accessed on March 04, 2020).
18. Zou L, Ruan F, Huang M, et al. SARS-CoV-2 Viral Load in Upper Respiratory Specimens of Infected Patients. N Engl J Med 2020; 382:1177.
19. To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2020.
20. Liu Y, Yan LM, Wan L, et al. Viral dynamics in mild and severe cases of COVID-19. Lancet Infect Dis 2020.
21. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054.
22. Kakimoto K, Kamiya H, Yamagishi T, et al. Initial Investigation of Transmission of COVID-19 Among Crew Members During Quarantine of a Cruise Ship - Yokohama, Japan, February 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:312.
23. Burke RM, Midgley CM, Dratch A, et al. Active Monitoring of Persons Exposed to Patients with Confirmed COVID-19 - United States, January-February 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:245.
24. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, et al. Transmission of 2019-nCoV Infection from an Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med 2020; 382:970.
25. Kupferschmidt K. Study claiming new coronavirus can be transmitted by people without symptoms was flawed. Science. February 3, 2020. https://www.sciencemag.org/news/2020/02/paper-non-symptomatic-patient-transmitting-coronavirus-wrong (Accessed on February 04, 2020).
26. Yu P, Zhu J, Zhang Z, et al. A familial cluster of infection associated with the 2019 novel coronavirus indicating potential person-to-person transmission during the incubation period. J Infect Dis 2020.
27. Bai Y, Yao L, Wei T, et al. Presumed Asymptomatic Carrier Transmission of COVID-19. JAMA 2020.
28. Hu Z, Song C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci 2020.
29. Qian G, Yang N, Ma AHY, et al. A COVID-19 Transmission within a family cluster by presymptomatic infectors in China. Clin Infect Dis 2020.
30. Wei WE, Li Z, Chiew CJ, et al. Presymptomatic Transmission of SARS-CoV-2 — Singapore, January 23–March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.
31. Li Z, Yi Y, Luo X, et al. Development and Clinical Application of A Rapid IgM-IgG Combined Antibody Test for SARS-CoV-2 Infection Diagnosis. J Med Virol 2020.
32. US Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/media/136622/download (Accessed on April 03, 2020).
33. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 Critically Ill Patients With COVID-19 With Convalescent Plasma. JAMA 2020.
34. Bao L, Deng W, Gao H, et al. Reinfection could not occur in SARS-CoV-2-infected rhesus macaques. Pre-print. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.13.990226v1.full.pdf (Accessed on March 26, 2020).
35. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early Transmission Dynamics in Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med 2020; 382:1199.
36. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020.
37. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet 2020; 395:514.
38. Lauer SA, Grantz KH, Bi Q, et al. The Incubation Period of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) From Publicly Reported Confirmed Cases: Estimation and Application. Ann Intern Med 2020.
39. Bajema KL, Oster AM, McGovern OL, et al. Persons Evaluated for 2019 Novel Coronavirus - United States, January 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:166.
40. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020; 395:497.
41. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395:507.
42. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020.
43. Liu K, Fang YY, Deng Y, et al. Clinical characteristics of novel coronavirus cases in tertiary hospitals in Hubei Province. Chin Med J (Engl) 2020.
44. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. Lancet Respir Med 2020.
45. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020.
46. Grasselli G, Pesenti A, Cecconi M. Critical Care Utilization for the COVID-19 Outbreak in Lombardy, Italy: Early Experience and Forecast During an Emergency Response. JAMA 2020.
47. Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA 2020.
48. KCDC. Updates on COVID-19 in Korea. March 14, 2020. https://www.cdc.go.kr/board/board.es?mid=a30402000000&bid=0030 (Accessed on March 14, 2020).
49. Liang W, Guan W, Chen R, et al. Cancer patients in SARS-CoV-2 infection: a nationwide analysis in China. Lancet Oncol 2020; 21:335.
50. CDC COVID-19 Response Team. Preliminary Estimates of the Prevalence of Selected Underlying Health Conditions Among Patients with Coronavirus Disease 2019 — United States, February 12–March 28, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.
51. Centers for Disease Control and Prevention. People who are at higher risk for severe illness https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/need-extra-precautions/people-at-higher-risk.html (Accessed on April 01, 2020).
52. McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a Long-Term Care Facility in King County, Washington. N Engl J Med 2020.
53. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. BMJ 2020; 368:m1091.
54. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020.
55. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of Cardiac Injury With Mortality in Hospitalized Patients With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Cardiol 2020.
56. CDC COVID-19 Response Team. Severe Outcomes Among Patients with Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) - United States, February 12-March 16, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:343.
57. Cui Y, Tian M, Huang D, et al. A 55-Day-Old Female Infant infected with COVID 19: presenting with pneumonia, liver injury, and heart damage. J Infect Dis 2020.
58. Cai J, Xu J, Lin D, et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis 2020.
59. Liu W, Zhang Q, Chen J, et al. Detection of Covid-19 in Children in Early January 2020 in Wuhan, China. N Engl J Med 2020.
60. Qiu H, Wu J, Hong L, et al. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis 2020.
61. Liu YC, Liao CH, Chang CF, et al. A Locally Transmitted Case of SARS-CoV-2 Infection in Taiwan. N Engl J Med 2020; 382:1070.
62. Wei M, Yuan J, Liu Y, et al. Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China. JAMA 2020.
63. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report – 28. https://www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/situation-reports/20200217-sitrep-28-covid-19.pdf?sfvrsn=a19cf2ad_2 (Accessed on February 18, 2020).
64. Japanese National Institute of Infectious Diseases. Field Briefing: Diamond Princess COVID-19 Cases, 20 Feb Update. https://www.niid.go.jp/niid/en/2019-ncov-e/9417-covid-dp-fe-02.html (Accessed on March 01, 2020).
65. Mizumoto K, Kagaya K, Zarebski A, Chowell G. Estimating the asymptomatic proportion of coronavirus disease 2019 (COVID-19) cases on board the Diamond Princess cruise ship, Yokohama, Japan, 2020. Euro Surveill 2020; 25.
66. Kimball A, Hatfield KM, Arons M, et al. Asymptomatic and Presymptomatic SARS-CoV-2 Infections in Residents of a Long-Term Care Skilled Nursing Facility — King County, Washington, March 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020.
67. Wang Y, Liu Y, Liu L, et al. Clinical outcome of 55 asymptomatic cases at the time of hospital admission infected with SARS-Coronavirus-2 in Shenzhen, China. J Infect Dis 2020.
68. Pan F, Ye T, Sun P, et al. Time Course of Lung Changes On Chest CT During Recovery From 2019 Novel Coronavirus (COVID-19) Pneumonia. Radiology 2020; :200370.
69. Shi H, Han X, Jiang N, et al. Radiological findings from 81 patients with COVID-19 pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Infect Dis 2020; 20:425.
70. https://www.entnet.org/content/coronavirus-disease-2019-resources (Accessed on March 23, 2020).
71. Giacomelli A, Pezzati L, Conti F, et al. Self-reported olfactory and taste disorders in SARS-CoV-2 patients: a cross-sectional study. Clin Infect Dis 2020.
72. Jin X, Lian JS, Hu JH, et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut 2020.
73. Arentz M, Yim E, Klaff L, et al. Characteristics and Outcomes of 21 Critically Ill Patients With COVID-19 in Washington State. JAMA 2020.
74. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395:1033.
75. Zhao W, Zhong Z, Xie X, et al. Relation Between Chest CT Findings and Clinical Conditions of Coronavirus Disease (COVID-19) Pneumonia: A Multicenter Study. AJR Am J Roentgenol 2020; :1.
76. ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography (CT) for Suspected COVID-19 Infection https://www.acr.org/Advocacy-and-Economics/ACR-Position-Statements/Recommendations-for-Chest-Radiography-and-CT-for-Suspected-COVID19-Infection (Accessed on April 01, 2020).
77. Ai T, Yang Z, Hou H, et al. Correlation of Chest CT and RT-PCR Testing in Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in China: A Report of 1014 Cases. Radiology 2020; :200642.
78. Bai HX, Hsieh B, Xiong Z, et al. Performance of radiologists in differentiating COVID-19 from viral pneumonia on chest CT. Radiology 2020; :200823.
79. Xie X, Zhong Z, Zhao W, et al. Chest CT for Typical 2019-nCoV Pneumonia: Relationship to Negative RT-PCR Testing. Radiology 2020; :200343.
80. Han X, Cao Y, Jiang N, et al. Novel Coronavirus Pneumonia (COVID-19) Progression Course in 17 Discharged Patients: Comparison of Clinical and Thin-Section CT Features During Recovery. Clin Infect Dis 2020.
81. Centers for Disease Control and Prevention. Evaluating and Testing Persons for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/clinical-criteria.html (Accessed on March 25, 2020).
82. Infectious Diseases Society of America. COVID-19 Prioritization of Diagnostic Testing. https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/public-health/covid-19-prioritization-of-dx-testing.pdf (Accessed on March 22, 2020).
83. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidelines for Collecting, Handling, and Testing Clinical Specimens from Persons Under Investigation (PUIs) for Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). February 14, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/lab/guidelines-clinical-specimens.html (Accessed on March 15, 2020).
84. Patel A, Jernigan DB, 2019-nCoV CDC Response Team. Initial Public Health Response and Interim Clinical Guidance for the 2019 Novel Coronavirus Outbreak - United States, December 31, 2019-February 4, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:140.
85. World Health Organization. Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance: Surveillance and case definitions. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/surveillance-and-case-definitions (Accessed on February 28, 2020).
86. Yu F, Yan L, Wang N, et al. Quantitative Detection and Viral Load Analysis of SARS-CoV-2 in Infected Patients. Clin Infect Dis 2020.
87. Guo L, Ren L, Yang S, et al. Profiling Early Humoral Response to Diagnose Novel Coronavirus Disease (COVID-19). Clin Infect Dis 2020.
88. Zhao J, Yuan Q, Wang H, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis 2020.
89. Wu X, Cai Y, Huang X, et al. Co-infection with SARS-CoV-2 and Influenza A Virus in Patient with Pneumonia, China. Emerg Infect Dis 2020; 26.
90. Ding Q, Lu P, Fan Y, et al. The clinical characteristics of pneumonia patients coinfected with 2019 novel coronavirus and influenza virus in Wuhan, China. J Med Virol 2020.
91. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance: Patient management. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance/patient-management (Accessed on February 02, 2020).
92. World Health Organization. Home care for patients with suspected novel coronavirus (nCoV) infection presenting with mild symptoms and management of contacts. Updated February 4, 2020. https://www.who.int/publications-detail/home-care-for-patients-with-suspected-novel-coronavirus-(ncov)-infection-presenting-with-mild-symptoms-and-management-of-contacts (Accessed on February 14, 2020).
93. United States Centers for Disease Control and Prevention. Discontinuation of home isolation for persons with COVID-19 (Interim Guidance). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/disposition-in-home-patients.html (Accessed on March 17, 2020).
94. United States Centers for Disease Control and Prevention. Discontinuation of In-Home isolation for immunocompromised persons with COVID-19 (Interim Guidance). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/ending-isolation.html (Accessed on March 18, 2020).
95. Centers for Disease Control and Prevention. Criteria for Return to Work for Healthcare Personnel with Confirmed or Suspected COVID-19 (Interim Guidance) https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/healthcare-facilities/hcp-return-work.html (Accessed on March 20, 2020).
96. WHO. Home care for patients with suspected novel coronavirus (nCoV) infection presenting with mild symptoms and management of contacts. https://www.who.int/publications-detail/home-care-for-patients-with-suspected-novel-coronavirus-(ncov)-infection-presenting-with-mild-symptoms-and-management-of-contacts (Accessed on March 22, 2020).
97. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Guidance for Implementing Home Care of People Not Requiring Hospitalization for 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). Updated Janury 31, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/guidance-home-care.html (Accessed on February 04, 2020).
98. Centers for Disease Control and Prevention. Interim guidance for persons who may have 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) to prevent spread in homes and residential communities. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/guidance-prevent-spread.html#First_heading (Accessed on February 06, 2020).
99. Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet 2020; 395:473.
100. https://dgsurgent.sante.gouv.fr/dgsurgent/inter/detailsMessageBuilder.doid=30500&visualiserMessage (Accessed on March 19, 2020).
101. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ 2020; 368:m1086.
102. Updated: WHO Now Doesn't Recommend Avoiding Ibuprofen For COVID-19 Symptoms. Science Alert 2020. https://www.sciencealert.com/who-recommends-to-avoid-taking-ibuprofen-for-covid-19-symptoms (Accessed on March 19, 2020).
103. European Medicines Agency. EMA gives advice on the use of non-steroidal anti-inflammatories for COVID-19 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-gives-advice-use-non-steroidal-anti-inflammatories-covid-19 (Accessed on March 19, 2020).
104. Gilead. Gilead Sciences Statement on the Company’s Ongoing Response to the 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). https://www.gilead.com/news-and-press/company-statements/gilead-sciences-statement-on-the-company-ongoing-response-to-the-2019-new-coronavirus (Accessed on February 02, 2020).
105. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 2017; 9.
106. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30:269.
107. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020; 382:929.
108. Lescure FX, Bouadma L, Nguyen D, et al. Clinical and virological data of the first cases of COVID-19 in Europe: a case series. Lancet Infect Dis 2020.
109. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020.
110. US Food and Drug Administration. https://www.fda.gov/media/136534/download (Accessed on March 30, 2020).
111. Simpson TF, Kovacs RJ, Steckler EC. Ventricular Arrhythmia Risk Due to Hydroxychloroquine-Azithromycin Treatment For COVID-19. Cardiology 2020. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/27/14/00/ventricular-arrhythmia-risk-due-to-hydroxychloroquine-azithromycin-treatment-for-covid-19 (Accessed on March 30, 2020).
112. Centers for Disease Control and Prevention. Therapeutic options for patients with COVID-19. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/therapeutic-options.html (Accessed on March 22, 2020).
113. Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends 2020; 14:72.
114. Colson P, Rolain JM, Lagier JC, et al. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. Int J Antimicrob Agents 2020; :105932.
115. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, et al. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. J Crit Care 2020.
116. Chen Z, Hu J, Zhang Z, et al. Efficacy of hydrochlroquine in patients with COVID-19: Results of a randomized trial. Unpublished. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.03.22.20040758v2 (Accessed on April 01, 2020).
117. Gautret et al. (2020) Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID‐19: results of an open‐label non‐randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents – In Press 17 March 2020 DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949.
118. Chen J, Lui D, Lui L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University 2020.
119. https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=COVID-19&term=IL-6&cntry=&state=&city=&dist= (Accessed on March 29, 2020).
120. US Food and Drug Administration. Investigational COVID-19 Convalescent Plasma - Emergency INDs. https://www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/investigational-new-drug-ind-or-device-exemption-ide-process-cber/investigational-covid-19-convalescent-plasma-emergency-inds (Accessed on March 29, 2020).
121. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering 2020.
122. Groneberg DA, Poutanen SM, Low DE, et al. Treatment and vaccines for severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis 2005; 5:147.
123. Chan JF, Yao Y, Yeung ML, et al. Treatment With Lopinavir/Ritonavir or Interferon-β1b Improves Outcome of MERS-CoV Infection in a Nonhuman Primate Model of Common Marmoset. J Infect Dis 2015; 212:1904.
124. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020.
125. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Infection Prevention and Control Recommendations for Patients with Confirmed 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) or Patients Under Investigation for 2019-nCoV in Healthcare Settings. February 3, 2020. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/infection-control.html (Accessed on March 19, 2020).
126. Centers for Disease Control and Prevention. Strategies to Prevent the Spread of COVID-19 in Long-Term Care Facilities (LTCF). https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/healthcare-facilities/prevent-spread-in-long-term-care-facilities.html (Accessed on March 08, 2020).
127. Klompas M, Morris CA, Sinclair J, et al. Universal Masking in Hospitals in the Covid-19 Era. N Engl J Med 2020.
128. World Health Organization. Infection prevention and control during health care when novel coronavirus (nCoV) infection is suspected. January 25, 2020. https://www.who.int/publications-detail/infection-prevention-and-control-during-health-care-when-novel-coronavirus-(ncov)-infection-is-suspected-20200125 (Accessed on February 04, 2020).
129. McMichael TM, Clark S, Pogosjans S, et al. COVID-19 in a Long-Term Care Facility - King County, Washington, February 27-March 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:339.
130. https://www.doh.wa.gov/Portals/1/Documents/1600/coronavirus/HealthCareworkerReturn2Work.pdf (Accessed on March 23, 2020).
131. United States Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Strategies for Optimizing the Supply of PPE. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/ppe-strategy/index.html (Accessed on March 25, 2020).
132. Centers for Disease Control and Prevention. Decontamination and Reuse of Filtering Facepiece Respirators using Contingency and Crisis Capacity Strategie https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/ppe-strategy/decontamination-reuse-respirators.html (Accessed on April 02, 2020).
133. Lindsley WG, Martin SB Jr, Thewlis RE, et al. Effects of Ultraviolet Germicidal Irradiation (UVGI) on N95 Respirator Filtration Performance and Structural Integrity. J Occup Environ Hyg 2015; 12:509.
134. Heimbuch BK, Wallace WH, Kinney K, et al. A pandemic influenza preparedness study: use of energetic methods to decontaminate filtering facepiece respirators contaminated with H1N1 aerosols and droplets. Am J Infect Control 2011; 39:e1.
135. Mills D, Harnish DA, Lawrence C, et al. Ultraviolet germicidal irradiation of influenza-contaminated N95 filtering facepiece respirators. Am J Infect Control 2018; 46:e49.
136. Lowe JJ, Paladino KD, Farke JD, et al. N95 Filtering Facepiece Respirator Ultraviolet Germicidal Irradiation (UVGI) Process for Decontamination and Reuse https://www.nebraskamed.com/sites/default/files/documents/covid-19/n-95-decon-process.pdf?date=03252020 (Accessed on March 25, 2020).
137. Holmdahl T, Walder M, Uzcátegui N, et al. Hydrogen Peroxide Vapor Decontamination in a Patient Room Using Feline Calicivirus and Murine Norovirus as Surrogate Markers for Human Norovirus. Infect Control Hosp Epidemiol 2016; 37:561.
138. Rudnick SN, McDevitt JJ, First MW, Spengler JD. Inactivating influenza viruses on surfaces using hydrogen peroxide or triethylene glycol at low vapor concentrations. Am J Infect Control 2009; 37:813.
139. https://www.safety.duke.edu/sites/www.safety.duke.edu/files/N95%20Decontamination%20Procedure.pdf (Accessed on March 27, 2020).
140. Ostriker R. Boston hospitals getting ‘game changer’ machine that sterilizes 80,000 protective masks a day. Boston Globe. April 3, 2020. https://www.bostonglobe.com/2020/04/02/metro/boston-hospitals-getting-game-changer-machine-that-sterilizes-80000-protective-masks-day/ (Accessed on April 03, 2020).
141. Kariwa H, Fujii N, Takashima I. Inactivation of SARS coronavirus by means of povidone-iodine, physical conditions and chemical reagents. Dermatology 2006; 212 Suppl 1:119.
142. Yunoki M, Urayama T, Yamamoto I, et al. Heat sensitivity of a SARS-associated coronavirus introduced into plasma products. Vox Sang 2004; 87:302.
143. Duan SM, Zhao XS, Wen RF, et al. Stability of SARS coronavirus in human specimens and environment and its sensitivity to heating and UV irradiation. Biomed Environ Sci 2003; 16:246.
144. Pompeii LA, Kraft CS, Brownsword EA, et al. Training and Fit Testing of Health Care Personnel for Reusable Elastomeric Half-Mask Respirators Compared With Disposable N95 Respirators. JAMA 2020.
145. Centers for Disease Control and Prevention. Interim Considerations for Disposition of Hospitalized Patients with 2019-nCoV Infection. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/disposition-hospitalized-patients.html (Accessed on February 11, 2020).
146. Lan L, Xu D, Ye G, et al. Positive RT-PCR Test Results in Patients Recovered From COVID-19. JAMA 2020.
147. Chen C, Gao G, Xu Y, et al. SARS-CoV-2-Positive Sputum and Feces After Conversion of Pharyngeal Samples in Patients With COVID-19. Ann Intern Med 2020.
148. Kampf G, Todt D, Pfaender S, Steinmann E. Persistence of coronaviruses on inanimate surfaces and their inactivation with biocidal agents. J Hosp Infect 2020; 104:246.
149. Ong SWX, Tan YK, Chia PY, et al. Air, Surface Environmental, and Personal Protective Equipment Contamination by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) From a Symptomatic Patient. JAMA 2020.
150. Rabenau HF, Cinatl J, Morgenstern B, et al. Stability and inactivation of SARS coronavirus. Med Microbiol Immunol 2005; 194:1.
151. Centers for Disease Control and Prevention. Get your mass gatherings or large community events ready. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/community/large-events/mass-gatherings-ready-for-covid-19.html (Accessed on March 17, 2020).
152. World Health Organization. Advice on the use of masks the community, during home care and in health care settings in the context of the novel coronavirus (2019-nCoV) outbreak. January 29, 2020. http://www.who.int/publications-detail/advice-on-the-use-of-masks-the-community-during-home-care-and-in-health-care-settings-in-the-context-of-the-novel-coronavirus-(2019-ncov)-outbreak (Accessed on January 31, 2020).
153. Coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic: Increased transmission in the EU/EEA and the UK - seventh update, March 25, 2020. https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/RRA-seventh-update-Outbreak-of-coronavirus-disease-COVID-19.pdf (Accessed on March 31, 2020).
154. Centers for Disease Control and Prevention. Public Health Recommendations for People in U.S. Communities Exposed to a Person with Known or Suspected COVID-19, other than Health Workers or other Critical Infrastructure Workers. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/public-health-recommendations.html (Accessed on April 01, 2020).
155. Centers for Disease Control and Prevention. Public Health Recommendations after Travel-Associated COVID-19 Exposure https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/php/risk-assessment.html (Accessed on April 01, 2020).
156. World Health Organization. Updated WHO advice for international traffic in relation to the outbreak of the novel coronavirus 2019-nCoV, 24 January 2020, https://www.who.int/ith/2020-24-01-outbreak-of-Pneumonia-caused-by-new-coronavirus/en/ (Accessed on January 26, 2020).
157. World Health Organization. Key considerations for repatriation and quarantine of travellers in relation to the outbreak of novel coronavirus 2019-nCoV. February 11, 2020. https://www.who.int/ith/Repatriation_Quarantine_nCoV-key-considerations_HQ-final11Feb.pdf?ua=1 (Accessed on February 18, 2020).
158. United States Centers for Disease Control and Prevention. Novel Coronavirus Information for Travel. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/travelers/index.html (Accessed on February 18, 2020).
159. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04283461 (Accessed on March 23, 2020).
160. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04308668 (Accessed on March 23, 2020).
161. Mitjà O, Clotet B. Use of antiviral drugs to reduce COVID-19 transmission. Lancet Glob Health 2020.
162. Statement from the American Heart Association, the Heart Failure Society of America and the American College of Cardiology. Patients taking ACE-i and ARBs who contract COVID-19 should continue treatment, unless otherwise advised by their physician. https://newsroom.heart.org/news/patients-taking-ace-i-and-arbs-who-contract-covid-19-should-continue-treatment-unless-otherwise-advised-by-their-physician (Accessed on March 18, 2020).
163. European Society of Hypertension. ESH Statement on COVID-19. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/ (Accessed on March 18, 2020)
164. International Society of Hypertension. A statement from the International Society of Hypertension on COVID-19. https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/ (Accessed on March 18, 2020).
165. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang (Accessed on March 18, 2020).
166. https://hypertension.ca/wp-content/uploads/2020/03/2020-30-15-Hypertension-Canada-Statement-on-COVID-19-ACEi-ARB.pdf (Accessed on March 18, 2020).
167. Zheng YY, Ma YT, Zhang JY, Xie X. COVID-19 and the cardiovascular system. Nat Rev Cardiol 2020.
168. Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020.
169. Wan Y, Shang J, Graham R, et al. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: an Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J Virol 2020; 94.
170. Patel AB, Verma A. COVID-19 and Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers: What Is the Evidence? JAMA 2020.
171. Vaduganathan M, Vardeny O, Michel T, et al. Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020.
172. Qiao Y, Shin JI, Chen TK, et al. Association Between Renin-Angiotensin System Blockade Discontinuation and All-Cause Mortality Among Persons With Low Estimated Glomerular Filtration Rate. JAMA Intern Med 2020.
173. Joint GI society message: COVID-19 clinical insights for our community of gastroenterologists and gastroenterology care providers. https://www.gastro.org/press-release/joint-gi-society-message-covid-19-clinical-insights-for-our-community-of-gastroenterologists-and-gastroenterology-care-providers (Accessed on March 18, 2020).
174. The European League Against Rheumatism. EULAR Guidance for patients COVID-19 outbreak. https://www.eular.org/eular_guidance_for_patients_covid19_outbreak.cfm (Accessed on March 18, 2020).
175. The American Academy of Dermatology. https://assets.ctfassets.net/1ny4yoiyrqia/PicgNuD0IpYd9MSOwab47/023ce3cf6eb82cb304b4ad4a8ef50d56/Biologics_and_COVID-19.pdf (Accessed on March 18, 2020).
176. American College of Rheumatology. https://www.rheumatology.org/announcements (Accessed on March 18, 2020).