Комбинированная терапия лопинавиром/ритонавиром и интерфероном и продолжительность выделения вируса у пациентов с COVID-19

Оригинал: Lopinavir/ritonavir and interferon combination therapy may help shorten the duration of viral shedding in patients with COVID-19: a retrospective study in two designated hospitals in Anhui, China.[object Object]

Автор: Yan Zuo et al.

Опубликовано: Journal of Medical Virology 03.06.2020

Перевод: Анна Шестакова, Фонд профилактики рака

Аннотация

Актуальность исследования

Длительное выделение вируса может представлять угрозу контролю коронавирусной болезни 2019 (COVID-19), в то же время данные о продолжительности выделения SARS-CoV-2 по-прежнему ограничены, и связанные с ними факторы неизвестны.

Методы исследования

Все взрослые пациенты с лабораторно подтвержденным COVID-19 были включены в это ретроспективное кросс-секционное исследование (прим. тип исследования, предполагающий сравнение различных когорт в одно и то же время) в двух назначенных больницах в период с 21 января 2020 по 16 марта 2020 года в Аньхое, Китай. У всех пациентов данные о продолжительности выделения РНК SARS-CoV-2 были проанализированы путем анализа всех результатов обнаружения РНК во время госпитализации. Кроме того, демографические, клинические, лечебные, лабораторные данные и данные результатов были также собраны из электронных медицинских карт. Факторы, связанные с длительным выделением вируса, были проанализированы с помощью модели пропорциональных рисков Кокса.

Результаты исследования

Среди 181 пациентов средний возраст составлял 44,3 ± 13,2 года, 55,2 % были мужчинами. Средняя продолжительность выделения вируса с начала заболевания составила 18,0 дней (межквартильный размах [IQR] 15,0–24,0). Затяжное выделение вируса было связано с более длительным пребыванием в больнице (P < 0,001) и более высокими медицинскими расходами (P < 0,001). Тяжесть COVID-19 не имела никакого отношения к длительности выделения вируса. Кроме того, среднее время от начала заболевания до начала противовирусного лечения составляло 5,0 дней (IQR 3,0-7,0). Отложенное противовирусное лечение (отношение рисков [HR] 0,976 [95 % доверительный интервал [ДИ], 0,962-0,990]) и комбинированная терапия лопинавиром / ритонавиром + ИФН-α в качестве начального противовирусного лечения (HR 1,664 [95 % ДИ, 1,162-2,339]) были независимыми факторами, связанными с длительным SARS‐CoV‐2 РНК.

Заключение

SARS‐CoV‐2 показал длительное выделение вируса, что привело к увеличению пребывания в стационаре и затрат на медицинское обслуживание. Раннее начало комбинированной терапии лопинавиром/ритонавиром + ИФН-α может помочь сократить продолжительность выделения SARS-CoV-2.

Результаты

Пациенты и демографические данные

С 21 января 2020 года по 16 марта 2020 года 203 госпитализированных пациента с COVID-19 были обследованы в Первой (First Affiliated) больнице при Медицинском университете Аньхой и во Второй народной (Second People's) больнице Фуян (Аньхой, Китай). Из них 15 пациентов были в возрасте < 18 лет,  у 7 пациентов отсутствовали вирусологические данные. Всего 181 взрослых госпитализированных пациентов с вирусологическими результатами были включены в окончательный анализ. У всех наблюдалось прекращение выделения SARS-CoV-2, все они были выписаны. Демографические данные пациентов представлены в Таблице 1 (см. Table 1), средний возраст 181 пациента составил 44,3 ± 13,3 года в диапазоне от 18 до 82 лет, из которых 55,2 % были мужчинами.

Продолжительность выделения РНК SARS-CoV-2

Средняя продолжительность выделения SARS-CoV-2 составила 18,0 дней (IQR 15,0-24,0), варьируя от 5 до 39 дней. Только у 2 (1,1 %) пациентов была обнаружена РНК SARS-CoV-2 в течение 6 дней после появления симптомов, 12 (6,6 %) дали отрицательный результат через 7-10 дней после начала, 102 (56,4 %) дали отрицательный результат через 11-20 дней после начала, 35 (19,3 %) дали отрицательный результат через 21-27 дней после начала заболевания, 30 (16,6 %) дали положительный результат через 27 дней после начала заболевания. В общей сложности 116 (64,1 %) пациентов дали отрицательный результат в течение 20 дней после начала заболевания, они были включены в группу краткосрочного выделения вируса. Примечательно, что средняя продолжительность выделения SARS-CoV-2 после первого обнаружения положительной РНК у 7 бессимптомных пациентов составила 9,0 дней, в диапазоне от 7,0 до 16,0 дней. Кроме того, все они были в тесном контакте с пациентами с подтвержденным COVID-19, у 3 из них было воздействие на семейные группы. Тем не менее, стоит упомянуть, что пять из них испытали краткосрочные неспецифические симптомы, такие как легкий кашель после поступления.

Клинические характеристики и лабораторные данные

Сравнительное исследование клинических характеристик и лабораторных данных между двумя группами также показано в Таблице 1 (см. Table 1). В общей сложности, 152 (84,0 %) пациента имели историю воздействия, и 19 (10,5 %) пациентов были курильщиками. Различия в демографических и эпидемиологических характеристиках между двумя группами не были статистически значимыми. Тридцать восемь (21,0 %) пациентов имели фоновое заболевание, чаще встречались гипертония (24/181, 13,3 %) и диабет (12/181, 6,6 %), у 48 (26,5 %) пациентов была диагностирована бактериальная пневмония. Наиболее распространенными симптомами в этом исследовании были лихорадка (150/181, 82,9 %) и кашель (95/181, 52,5 %). Всего 34 (18,8 %) пациента имели тяжелое течение COVID-19. Различия в сопутствующих заболеваниях, симптомах и степени тяжести также не были статистически значимыми. Лейкопения возникла у 49 (27,1 %) пациентов, лимфоцитопения — у 41 (22,7 %). Медианные уровни лактатдегидрогеназы, креатинкиназы, C-реактивного белка и D-димера составляли 232,0 (IQR 195,0-295,0) Ед/л, 65,0 (IQR 43,5-93,0) Ед/л, 9,9 (IQR 2,8-30,0) пг/мл и 0,3 (IQR 0,2-0,6) мкг/мл соответственно. Отдельно мы также описываем результаты субпопуляции Т-лимфоцитов в Таблице 1 (см. Table 1), в которых соотношение CD4/CD8 пациентов с COVID-19 составляло 1,6 ± 0,7. Различия в лабораторных данных между двумя группами не были статистически значимыми, за исключением интерлейкина-6 (IL-6) (P = 0,033). Средний уровень IL-6 17,5 пг/мл (IQR 5,9-43,2) в группе с пролонгированным лечением был выше, чем средний уровень 9,0 пг/мл (IQR 4,0-27,5) в краткосрочной группе.

Лечение и результаты

Основные характеристики лечения и исходов пациентов, а также различия между двумя группами описаны в Таблице 2 (см. Table 2). Все пациенты получали противовирусное лечение в этом исследовании, а монотерапию лопинавиром/ритонавиром (59,1 %), лопинавиром/ритонавиром + ИФН-α (23,8 %) и лопинавиром/ритонавиром + ИФН-α + арбидол (10,5 %) наиболее часто использовались в качестве первичной  противовирусной терапии.  Более того, лопинавир/ритонавир + ИФН-α в качестве начального противовирусного лечения (P=0,007) и более раннего начала противовирусного лечения с самого начала (P = 0,006), по-видимому, были связаны с кратковременной продолжительностью выделения. Сорок шесть (25,4 %) пациентов получали системные кортикостероиды, в то время как 22 (12,2 %) пациента получали внутривенный иммуноглобулин во время пребывания в стационаре. Примечательно, что 99 (54,7 %) пациентов получали антибиотики, пациенты в длительной группе чаще подвергались воздействию антибиотиков (р = 0,045). Традиционная китайская медицина (P = 0,009) и хлорохин (P = 0,001), по-видимому, с большей вероятностью будут использоваться у пациентов с длительной продолжительностью выделения вируса, особенно когда первоначальный противовирусный препарат используется более 10 дней подряд. Среднее время от начала заболевания до выписки составило 23,0 дня (IQR 19,0-28,5). Что касается результатов лечения пациентов, средняя продолжительность пребывания в стационаре составила 17,0 дней (IQR 14,0-21,0), медианная стоимость лечения составила 3027,0 долларов (IQR 2286,0-4730,5). Увеличенная продолжительность выделения вируса связана с увеличением продолжительности пребывания в стационаре (P < 0,001) и расходами на медицинское обслуживание (P < 0,001).

Факторы, связанные с длительным выделением вируса

В этом исследовании 34 (18,8 %) пациента были включены в тяжелую группу. Результаты логарифмического теста позволяют предположить, что тяжесть COVID-19, по-видимому, не имеет ничего общего с длительной продолжительностью выделения SARS-CoV-2 (P = 0,575; рис. 1А [см. Figure]). Кроме того, среднее время от начала заболевания до начального противовирусного лечения составляло 5,0 дней (IQR 3,0-7,0), и клиренс РНК был значительно выше у пациентов, начавших антивирусное лечение < 5 дней после начала заболевания, чем у пациентов, начавших антивирусное лечение ≥ 5 дней после начала болезни (P = 0,001; Рисунок 1B [см. Figure]). Однако лопинавир/ритонавир + ИФН-α в качестве начального противовирусного лечения может помочь сократить продолжительность выделения вируса по сравнению с монотерапией лопинавиром/ритонавиром (P = 0,012; рисунок 1C [см. Figure]) и лопинавиром/ритонавиром + IFN-α + арбидол (P = 0,002; рисунок 1D [см. Figure]). В многопараметрической модели пропорциональных рисков Кокса время от начала заболевания до противовирусного лечения (HR 0,976 [95% ДИ 0,962-0,990]) и лопинавир/ритонавир + IFN-α в качестве начальной антивирусной терапии (HR 1,664 [95% ДИ 1,162- 2.339]) были в конечном итоге определены как независимые факторы, связанные с продолжительностью выделения РНК SARS-CoV-2 (Таблица 3 [см. Table 3]).

Ссылки

1. Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: the mystery and the miracle. J Med Virol. 2020; 92(4):401-402.
2. Chan JF, Kok KH, Zhu Z, et al. Genomic characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect. 2020; 9(1):221-236.
3. World Health Organization. World Health Organization, Coronavirus disease 2019 (COVID-19) Situation Report. May 20, 2020.
4. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020; 323(11): 1061-1069.
5. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020; 395(10223):507-513.
6. Cao Y, Liu X, Xiong L, et al. Imaging and Clinical Features of Patients With 2019 Novel Coronavirus SARS-CoV-2: A systematic review and meta-analysis. J Med Virol. Apr 3 2020.
7. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical courses and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020; 395(10229): 1054-1062.
8. Clerkin KJ, Fried JA, Raikhelkar J, et al. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Cardiovascular Disease. Circulation. 2020; 141(20):1648-1655.
9. Lee N, Chan PK, Hui DS, et al. Viral loads and duration of viral shedding in adult patients hospitalized with influenza. J Infect Dis. 2009; 200(4):492-500.
10. Wang Y, Guo Q, Yan Z, et al. Factors associated with prolonged viral shedding in patients with avian influenza A(H7N9) virus infection. J Infect Dis. 2018; 217(11):1708-1717.
11. Wölfel R, Corman VM, Guggemos W, et al. Virological assessment of hospitalized patients with COVID-19. Nature. Apr 1 2020.
12. National Health Commission of the People’s Public of China. Chinese management guideline for COVID-19 (version 7.0). Mar 4, 2020.
13. Min CK, Cheon S, Ha NY, et al. Comparative and kinetic analysis of viral shedding and immunological responses in MERS patients representing a broad spectrum of disease severity. Sci Rep. 2016; 6:25359.
14. To KK, Tsang OT, Leung WS, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020; 20(5):565- 574.
15. Cheng PK, Wong DA, Tong LK, et al. Viral shedding patterns of coronavirus in patients with probable severe acute respiratory syndrome. Lancet. 2004; 363(9422):1699-700.
16. Oh MD, Park WB, Choe PG, et al. Viral load kinetics of MERS coronavirus infection. N Engl J Med. 2016; 375(13): 1303-05.
17. Lu S, Lin J, Zhang Z, et al. Alert for non-respiratory symptoms of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) patients in epidemic period: A case report of familiar cluster with three asymptomatic COVID-19 patients. J Med Virol. Mar 19 2020.
18. Hu Z, Song C, Xu C, et al. Clinical characteristics of 24 asymptomatic infections with COVID-19 screened among close contacts in Nanjing, China. Sci China Life Sci. 2020; 63(5):706-711.
19. Fung SY, Yuen KS, Ye ZW, et al. A tug of war between severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 and host antiviral defence: lessons from other pathogenic viruses. Emerg Microbes Infect. 2020; 9(1): 558-570.
20. Fielding JE, Kelly HA, Mercer GN, Glass K. Systematic review of influenza A(H1N1)pdm09 virus shedding: duration is affected by severity, but not age. Influenza Other Respir Viruses. 2014; 8(2):142-150.
21. Yuan J, Zou R, Zeng L, et al. The correlation between viral clearance and biochemical outcomes of 94 COVID-19 infected discharged patients. Inflamm Res. 2020; 69(6):599-606.
22. Chan PK, Lee N, Zaman M, et al. Determinants of antiviral effectiveness in influenza virus A subtype H5N1. J Infect Dis. 2012; 206(9):1359-1366.
23. Zheng S, Wang Y, Yu F, et al. Benefit of early initiation of neuraminidase inhibitor treatment to hospitalized patients with avian influenza A (H7N9) virus. Clin Infect Dis 2018; 66(7):1054-1060.
24. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med. 2020; 382(19):1787-1799.
25. Lim J, Jeon S, Shin HY, et al. Case of the Index Patient Who Caused Tertiary Transmission of COVID-19 Infection in Korea: the Application of Lopinavir/Ritonavir for the Treatment of COVID-19 Infected Pnuemonia Monitored by Quantitative RT-PCR. J Korean Med Sci. 2020; 35(6): e79.
26. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197(6):757-767.
27. Ogini C, Greniger AL, Waghmare AA, et al. Prolonged Shedding of Human Coronavirus in Hematopoietic Cell Transplant Recipients: Risk factors and Viral Genome Evolution. J Infect Dis. 2017; 216(2):203-209.