Комбинированная терапия барицитинибом и ремдесивиром у взрослых пациентов, госпитализированных с COVID‑19

Оригинал: Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19

Авторы: Andre C. Kalil et al.

Опубликовано: The New England Journal of Medicine (NEJM), 11.12.2020

Перевод: Евгения Фрей, Фонд медицинских решений «Не напрасно»

Редакция: Елена Попова, Фонд медицинских решений «Не напрасно»

Аннотация

Актуальность проблемы. Тяжелая форма коронавирусной инфекции 2019 года (COVID‑19) сопровождается дисрегуляцией воспалительного ответа. Эффекты комбинированной терапии ремдесивиром и барицитинибом, ингибитором янус-киназ (JAK1, JAK2), неизвестны.

Методы. Мы провели двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором изучались эффекты комбинированной терапии (барицитиниб + ремдесивир) у взрослых пациентов, госпитализированных с COVID‑19. Все пациенты получали ремдесивир (≤ 10 дней) в сочетании либо с барицитинибом (≤ 14 дней; группа комбинированной терапии), либо с плацебо (контрольная группа). Первичной конечной точкой было время до выздоровления. Основной вторичной конечной точкой было клиническое состояние на 15-й день.

Результаты. Рандомизацию прошли 1033 пациента (515 пациентов включены в группу комбинированной терапии, 518 пациентов — в контрольную группу). У пациентов, получавших барицитиниб, медиана времени до выздоровления составила 7 дней (95 % доверительный интервал [ДИ] 6–8) по сравнению с 8 днями (95 % ДИ 7–9) в контрольной группе (отношение частот выздоровления 1,16; 95 % ДИ 1,01–1,32; P = 0,03). Вероятность клинического улучшения на 15-й день в группе комбинированной терапии была на 30 % выше (отношение шансов [ОШ] 1,3; 95 % ДИ 1,0–1,6).

У пациентов, которые на момент включения в исследование получали высокопоточную оксигенотерапию или неинвазивную вентиляцию легких (НИВЛ), время до выздоровления составило 10 дней в группе комбинированной терапии и 18 дней в контрольной группе (отношение частот выздоровления 1,51; 95 % ДИ 1,10–2,08). Летальность к 28-му дню в группе комбинированной терапии была равна 5,1 %, в контрольной группе — 7,8 % (отношение рисков [ОР] 0,65; 95 % ДИ 0,39–1,09). Серьезные нежелательные явления в группе комбинированной терапии наблюдались реже, чем в контрольной группе (16,0 % против 21,0 %; различие −5,0 %; 95 % ДИ от −9,8 до −0.3; P = 0,03). Частота новых инфекций в группе комбинированной терапии также была ниже, чем в контрольной (5,9 % против 11,2 %; различие -5,3 %; 95 % ДИ от -8,7 до -1,9; P = 0,003).

Выводы. Комбинированная терапия барицитинибом и ремдесивиром, по сравнению с монотерапией ремдесивиром, сокращала время выздоровления и ускоряла улучшение клинического статуса у пациентов с COVID‑19. Этот эффект был особенно выражен среди пациентов, получавших высокопоточную оксигенотерапию или НИВЛ. Частота серьезных нежелательных явлений в группе комбинированной терапии была ниже. Исследование финансировалось Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний; номер исследования в базе ClinicalTrials.gov NCT04401579.

Обсуждение

Это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование продемонстрировало безопасность комбинированной терапии барицитинибом (противовоспалительный препарат) и ремдесивиром (противовирусный препарат), а также показало, что комбинированная терапия данными препаратами более эффективна для лечения пациентов, госпитализированных с пневмонией, вызванной COVID‑19, чем монотерапия ремдесивиром. Положительные эффекты комбинированной терапии наблюдались при анализе первичной конечной точки (сокращение времени до выздоровления на один день) и основной вторичной конечной точки (более выраженное улучшение клинического статуса, оцененного по порядковой шкале). Мощность исследования ACTT-2 была недостаточна для того, чтобы выявить различия в летальности между двумя группами. Однако показатели выживаемости и числа дней до летального исхода указывают на преимущества комбинированной терапии. Перечисленные выше преимущества наблюдались в различных возрастных и этнических группах, среди пациентов обоих полов. Они не зависели от продолжительности симптомов или от тяжести заболевания на момент включения в исследование. Значительную часть участников исследования составили испаноязычные пациенты и латиноамериканцы, что свидетельствует об уязвимости расовых и этнических меньшинств (непропорционально высокая частота госпитализаций, см. [14]).

Преимущества комбинированной терапии были особенно выражены среди пациентов, исходное состояние которых соответствовало категории 5 по шкале клинического состояния (оксигенотерапия) или категории 6 (высокопоточная оксигенотерапия или НИВЛ). Так, среди пациентов с исходными категориями 5 и 6 медиана времени выздоровления в группе комбинированной терапии была, соответственно, на 1 и 8 дней меньше, чем в группе плацебо. Шансы на улучшение клинического состояния на 15-й день у пациентов с исходной категорией 6, получавших комбинированную терапию, были в два раза выше, чем у пациентов из контрольной группы (ОШ 2,2; 95 % ДИ 1,4–3,6). Более быстрое выздоровление в группе комбинированной терапии позволяет предположить, что терапия барицитинибом и ремдесивиром снижает риск нозокомиальных инфекций и тромбоза, а также реже сопровождается ошибками при назначении препаратов. Кроме того, ускоренное выздоровление снижает нагрузку на систему здравоохранения и увеличивает ее мощность, что крайне важно во время пандемии.

Комбинированная терапия имела клинические преимущества: частота начала оксигенотерапии уменьшалась на 17,4 % (22,9 % против 40,3 %), а частота начала ИВЛ или ЭКМО — на 5,2 % (10,0 % против 15,2 %). Шансы на прогрессирование заболевания до летального исхода или начала ИВЛ в группе комбинированной терапии были на 31 % ниже, чем в контрольной группе (ОР 0,69; 95 % ДИ 0,50–0,95). Длительность ИВЛ, начатой во время госпитализации, в группе комбинированной терапии была на 11 дней меньше, чем в группе контрольной терапии.

Существовали опасения, что применение ингибиторов янус-киназ увеличит риск иммуносупрессии, вторичных инфекций и тромбозов. Однако добавление к терапии барицитиниба не сопровождалось значимым увеличением частоты нежелательных явлений или тромбоэмболических событий. В группе пациентов, получавших барицитиниб и ремдесивир, значимо ниже была частота нежелательных явлений, а также нежелательных явлений, ведущих к отмене исследуемого препарата; серьезных нежелательных явлений; серьезных нежелательных явлений с летальным исходом и нежелательных явлений, связанных с инфекциями (по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию ремдесивиром). Стабильно более низкая частота нежелательных явлений в группе барицитиниба, возможно, связана с его способностью уменьшать воспалительное повреждение легких и увеличивать количество лимфоцитов, а также это может быть связано с противовирусными свойствами препарата. Возможно, что свой вклад вносят уменьшение времени до выздоровления и более быстрое клиническое улучшение. Все перечисленные факторы могут уменьшать риск нозокомиальных инфекций. Действию барицитиниба посвящено отдельное клиническое исследование (номер в базе ClinicalTrials.gov NCT04421027). Наши результаты и благоприятные характеристики барицитиниба — препарат для перорального применения, который обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия и хорошим профилем безопасности — дают возможность применять барицитиниб в странах с низким или средним уровнем дохода.

В исследовании RECOVERY (Randomized Evaluation of Covid-19 Therapy [15]) оценивалась эффективность дексаметазона при COVID‑19. Было показано, что дексаметазон значимо увеличивает выживаемость (в особенности среди пациентов, находящихся на ИВЛ) и сокращает продолжительность госпитализации на один день. Фармакологические свойства барицитиниба и дексаметазона существенно отличаются, а исследования ACTT-2 и RECOVERY имеют разный дизайн. Дексаметазон характеризуется длительным периодом полувыведения, действует на глюкокортикоидные рецепторы и уменьшает воспаление благодаря влиянию на целый ряд биологических путей. Как следствие, даже короткие курсы дексаметазона могут сопровождаться иммуносупрессией, нозокомиальными инфекциями, желудочно-кишечными кровотечениями, гипергликемией и мышечной слабостью [16]. Барицитиниб имеет короткий период полувыведения и уменьшает воспаление, действуя на несколько ключевых метаболических путей. Таким образом, действие барицитиниба более направлено, и риск иммуносупрессии меньше. Кроме того, барицитиниб может обладать противовирусной активностью [3]. Исследования ACTT-2 и RECOVERY имеют разный дизайн, и их нельзя сравнивать напрямую. Высокая летальность в контрольной группе исследования RECOVERY и низкая летальность в контрольной группе исследования ACTT-2 позволяют предположить, что их результаты относятся к разным группам пациентов. Только рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое прямое сравнительное исследование двух комбинаций — барицитиниб + ремдесивир и дексаметазон + ремдисивир — позволит оценить различия в эффективности и безопасности этих вариантов терапии.

Комбинированная терапия барцитинибом и ремдесивиром, по сравнению с монотерапией ремдесивиром, сокращала время выздоровления и ускоряла улучшение клинического статуса. Этот эффект был особенно выражен среди пациентов, получавших высокопоточную оксигенотерапию или НИВЛ. Частота серьезных нежелательных явлений в группе комбинированной терапии была ниже.

Ссылки

1. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the treatment of Covid-19 — final report. N Engl J Med 2020; 383:1813-26.
2. Mehta P, McAuley DF, Brown M, Sanchez E, Tattersall RS, Manson JJ. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395:1033-4.
3. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and antiinflammatory treatments. Lancet Infect Dis 2020; 20:400-2.
4. Richardson P, Griffin I, Tucker C, et al. Baricitinib as potential treatment for 2019-nCoV acute respiratory disease. Lancet 2020;395(10223):e30-e31.
5. Stebbing J, Krishnan V, de Bono S, et al. Mechanism of baricitinib supports artificial intelligence-predicted testing in COVID-19 patients. EMBO Mol Med 2020; 12(8):e12697.
6. Sims JT, Krishnan V, Chang C-Y, et al. Characterization of the cytokine storm reflects hyperinflammatory endothelial dysfunction in COVID-19. J Allergy Clin Immunol 2020 September 10 (Epub ahead of print).
7. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, Nicastri E, Stobbione P, Goletti D. Baricitinib therapy in COVID-19: a pilot study on safety and clinical impact. J Infect 2020; 81:318-56.
8. Hoang TN, Pino M, Boddapati AK, et al. Baricitinib treatment resolves lower airway inflammation and neutrophil recruitment in SARS-CoV-2-infected rhesus macaques. September 16, 2020 (https:// www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09 .16.300277v1). preprint.
9. Titanji BK, Farley MM, Mehta A, et al. Use of baricitinib in patients with moderate and severe COVID-19. Clin Infect Dis 2020 June 29 (Epub ahead of print).
10. Cantini F, Niccoli L, Nannini C, et al. Beneficial impact of baricitinib in COVID-19 moderate pneumonia; multicentre study. J Infect 2020; 81:647-79.
11. Rodriguez-Garcia JL, Sanchez-Nievas G, Arevalo-Serrano J, Garcia-Gomez C, Jimenez-Vizuete JM, Martinez-Alfaro E. Baricitinib improves respiratory function in patients treated with corticosteroids for SARS-CoV-2 pneumonia: an observational cohort study. Rheumatology (Oxford) 2020 October 6 (Epub ahead of print).
12. Kalil AC. Treating COVID-19 — offlabel drug use, compassionate use, and randomized clinical trials during pandemics. JAMA 2020; 323:1897-8.
13. Dodd LE, Follmann D, Wang J, et al. Endpoints for randomized controlled clinical trials for COVID-19 treatments. Clin Trials 2020; 17:472-82.
14. Ko JY, Danielson ML, Town M, et al. Risk factors for COVID-19-associated hospitalization: COVID-19-Associated Hospitalization Surveillance Network and Behavioral Risk Factor Surveillance System. Clin Infect Dis 2020 September 18 (Epub ahead of print).
15. The RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19 — preliminary report. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2021436.
16. Yao T-C, Huang Y-W, Chang S-M, Tsai S-Y, Chen Wu A, Tsai H-J. Association between oral corticosteroid bursts and severe adverse events: a nationwide population-based cohort study. Ann Intern Med 2020; 173:325-30.
17.