Клинические черты COVID-19 среди 16 749 пациентов, госпитализированных в Великобритании
Оригинал: medRxiv
Авторы: AB Docherty et al.
Опубликовано: 28 апреля 2020, medRxiv
Перевод: Дегтярева Светлана, РУДН, Фонд профилактики рака
Краткое описание
Цель: охарактеризовать клинические проявления среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 в Великобритании.
Модель: проспективное наблюдательное когортное исследование с быстрым сбором данных и анализом в режиме, близком к реальному времени, с использованием предварительно одобренного опросника, внедренного ВОЗ.
Место проведения: 166 стационаров Великобритании в период с 6 февраля по 18 апреля 2020 г.
Участники: 16 749 пациентов с COVID-19.
Вмешательства: не производилось никаких дополнительных вмешательств, однако при наличии согласия пациентов мы брали дополнительные образцы для исследовательских целей. Многие участники параллельно были включены в другие интервенционные и клинические исследования.
Результаты: медиана возраста составила 72 года (МКИ 57, 82), медиана продолжительности симптомов до поступления в стационар — 4 дня (МКИ 1, 8) и медиана срока госпитализации — 7 дней (МКИ 4, 12). Наиболее частыми сопутствующими заболеваниями были хронические заболевания сердца (29%), неосложненный диабет (19%), неастматические хронические заболевания дыхательной системы (19%) и астма (14%); 47% пациентов отрицали наличие сопутствующих заболеваний. С увеличением возраста и наличием сопутствующих заболеваний, включая ожирение, возрастал риск летальных исходов. Были обнаружены отдельные группы симптомов: (1) респираторные (кашель, наличие мокроты, боль в горле, заложенность носа, боль в ухе, хрипы и боль в грудной клетке), (2) системные (миалгия, боль в суставах, и слабость), (3) желудочно-кишечные (боль в животе, рвота, диарея). В целом 49% пациентов были выписаны, 33% умерли и 17% продолжали лечение на момент анализа; 17% пациентов потребовалась госпитализация в отделения интенсивной терапии; из них 31% были выписаны, 45% умерли и 24% продолжали лечение. Среди пациентов, которым проводилась ИВЛ, 20% были выписаны, 53% умерли и 27% оставались в стационаре.
Заключение: мы представляем самое большое подробное описание течения COVID-19 в Европе, которое демонстрирует важность готовности к пандемии и развертывания исследований в ответ на вспышку.
Документация исследования доступна на сайте isaric4c.net. Этическое одобрение получено в Англии и Уэльсе (13/SC/0149) и Шотландии (20/SS/0028).
Вступление
В период пандемии гриппа подтипа A/H1N1pdm2009 и возникновения коронавируса, вызывающего Ближневосточный респираторный синдром, стало понятно, что эффективность ответа на угрозу пандемии зависит от скорости и концентрации ответа. Таким образом, Великобритания разработала и поддерживала «спящий» пакет документов, соглашений и протоколов в качестве подготовки к будущим вспышкам [1]. Основой этого плана был протокол клинических характеристик (CCP) для тяжелых вновь возникающих инфекций, разработанный Международным консорциумом по тяжелым острым респираторным и вновь возникающим инфекциям (ISARIC).
Целью консорциума было поддержать исследования в реальном времени в отношении болезней, вызываемых новыми патогенами, представляющими угрозу общественному здоровью, чтобы спасти жизни и обеспечить информацией принятие решений в области общественного здоровья с самого начала и в дальнейшем в течение всей вспышки заболевания [2]. Наши протоколы, находящиеся в открытом доступе, используют стандартизованные и улучшенные формы для сообщения о случаях заболевания, информационные документы и формы получения согласия, а также предлагают поэтапный план забора биологических материалов. Это обеспечивает соответствие процедур между различными районами и исследованиями и делает возможным сравнение пациентов на различных территориях и с различными подходами к терапии [3].
Национальный Исследовательский Институт Здоровья (NIHR) признал за протоколами, разработанными ISARIC, статус неотложных исследований в области общественного здоровья. Таким образом, в случае их активации ресурсы государственных учреждений здравоохранения в Англии и Уэльсе и Клинической Исследовательской сети NIHR должны быть в первую очередь направлены в эту область. Протоколы получили одобрение в фондах 150 госпиталей неотложной помощи в Англии и Уэльсе в 2013 г.
Этический Комитет ВОЗ одобрил глобальный проект протокола ISARIC и поддержал его использование в период вспышек заболеваний в интересах общественного здоровья. Исследование в рамках протокола клинических характеристик является международным и в настоящий момент включает страны с низким и средним уровнем дохода. В мире протокол известен как Протокол Клинических Характеристик при острых вновь возникающих инфекциях ВОЗ-ISARIC, а в Великобритании как ISARIC CCP-UK.
В ответ на угрозу пандемии SARS-CoV-2 протокол был активирован в Великобритании 17 января 2020. В то время он использовался для набора первых пациентов с COVID-19, доставляемых в стационары Англии и Уэльса. У большинства пациентов инфекция SARS-CoV-2 проявлялась слабо или умеренно выраженными гриппоподобными симптомами, такими как лихорадка, кашель и миалгия, но приблизительно у одного из пяти заболевших тяжесть заболевания требовала госпитализации.
Консорциум по Клинической Характеристике COVID-19 ISARIC регулярно направлял отчеты в Совет Правительства Великобритании по новым и вновь возникающим респираторным вирусам (NERVTAG). Эти отчеты представлялись Научной Группе по моделированию в области гриппа (SPI-M) и Научной Консультативной Группе по неотложным ситуациям (SAGE). Сводные данные предоставлялись ВОЗ в отчете ISARIC по COVID-19.Сейчас мы представляем клинические характеристики пациентов, включенных в протокол в период до 18 апреля 2020 г., и исходы лечения на основе данных пациентов, госпитализированных в период до 6 апреля 2020 г.
Методы
Клиническая информация извлекалась из рутинных данных пациентов, с доказанной инфекцией SARS-CoV-2, доставленных в 166 стационаров в Англии, Уэльсе и Шотландии, при помощи деперсонализированных форм для сообщения о случаях в базу данных REDcap (Электронная база данных Университета Вандербильта, США, на базе Оксфордского Университета, Великобритания). Данную работу выполняли 2468 медицинских сестер, администраторов и студентов-волонтеров. При наличии согласия пациентов брались дополнительные биологические образцы для исследований.
Данные о пациентах собирались и загружались от момента поступления до завершения случая лечения. Так как до момента закрытия случая данные являются неполными, мы заранее ограничили анализ исходов группой пациентов, доставленных более чем за 14 дней до анализа данных (4 апреля 2020 г). Данные анализировались каждые 30 мин с использованием языка программирования R (Фонд R для статистических подсчетов, Вена) и представлялись с использованием программы RStudio (Бостон) на сайте, к которому органы общественного здравоохранения Великобритании и правительственные научные консультативные группы имеют защищенный доступ.
Непрерывные переменные представлены в виде медиан с межквартильными интервалами (МКИ), качественные переменные — в виде числа (%). Мы оценивали связь возраста с госпитальной летальностью с поправкой на характеристики пациентов (пол и наличие сопутствующих заболеваний), используя модель пропорциональных рисков многофакторной регрессии Кокса.
Протокол, история рассмотрения, форма сообщения о случае, информационные брошюры, формы согласия и детали Комитета Независимых Данных и Доступа к Материалам (IDAMAC) доступны на сайте isaric4c.net. Исследование одобрено Южно-Центральным Этическим Исследовательским Комитетом Оксфорда в Англии и Шотландским Этическим Исследовательским Комитетом.
Результаты
В период с 6 февраля по 14.00 18 апреля 2020 г. в исследование было включено 16 749 пациентов, доставленных в стационары Англии, Шотландии и Уэльса с COVID-19. Это составляет 14,7% от всех людей с положительными результатами теста на COVID-19 в Великобритании, большинству из которых не потребовалась госпитализация, и 28% от всех госпитализированных с COVID-19.
Медиана от начала симптомов до госпитализации составила 4 дня (МКИ 1, 8). Медиана продолжительности госпитализации была 7 дней (МКИ 4, 12).
Большой доле пациентов потребовалась госпитализация в отделения интенсивной терапии (ОИТ) — 1914/11 185 (17%).
Возраст и пол
Пациенты представляли достаточно пожилую популяцию, медиана возраста — 72 года (МКИ 57, 82) (рис. 1). Всего 239 пациентов (2,0%) были младше 18 лет и только 139 (1,1%) — младше 5 лет. Большинство доставленных были мужчины (60,2%, n=7715), женщин было соответственно 39,8% (n=5097); 55 (6%) женщин детородного возраста (n=963) были беременны.
Симптомы
Наиболее частыми симптомами были кашель (70%), лихорадка (69%) и одышка (65%) (рис. 2А), что отражает параметры выборки случаев. Только 458 из 11 460 (4%) пациентов не имели симптомов. Три самых частых симптома нередко встречались совместно (рис. 2В).
Симптомы при поступлении можно объединить в группы (рис. 3). Группой наиболее часто встречавшихся симптомов были респираторные: кашель, наличие мокроты, одышка и лихорадка. Две другие группы симптомов представляли собой скелетно-мышечные (миалгия, боль в суставах, слабость) и желудочно-кишечные (боль в животе, рвота и диарея). Среди всех пациентов 29% (3273/11460) при поступлении предъявляли кишечные жалобы, в основном совместно с респираторными, однако 4% от всех пациентов имели только кишечные симптомы.
Сопутствующие заболевания
Спектр сопутствующих заболеваний представлен на рис. 2С. Наиболее часто отмечаемыми сопутствующими заболеваниями были хронические болезни сердца (29%), неосложненный диабет (19%), хронические заболевания легких, не включая астму (19%), и астма (14%) (рис. 2D). Среди 16749 пациентов 7924 (47%) не имели зарегистрированных сопутствующих заболеваний.
Исходы лечения
Статус и исходы среди пациентов, доставленных не позднее 14 дней до анализа данных, мы разделили по интенсивности оказанной помощи (рис. 4). В целом 49% пациентов были выписаны, 33% умерли и 17% продолжали лечение на момент анализа. Медиана возраста среди умерших в стационарах Великобритании от COVID-19 составила 80 лет, среди них только 12% пациентов не имели зарегистрированных сопутствующих заболеваний. Среди пациентов, получавших лечение в отделении, 55% были выписаны, 31% умерли и 14% продолжали находиться в стационаре. Исходы ожидаемо оказались хуже среди тех, кому потребовалась более интенсивное лечение. Среди тех, кто был доставлен в ОИТ, 31% были выписаны, 45% умерли и 24% продолжали лечение.
Хотя пациенты, находившиеся на ИВЛ, были младше всей когорты больных (61 год (МКИ 52, 69), только 20% из них были выписаны к 4 апреля 2020 г., 53% умерли и 27% продолжали получать лечение. Продолжительность пребывания в стационаре увеличивалась с возрастом. Наше решение ограничить анализ исходов теми пациентами, которые были доставлены как минимум за 14 дней до подсчета данных, обусловлено данными о доле пациентов с известными исходами в зависимости от продолжительности госпитализации при разделении на подгруппы по возрасту (рис.5).
Связь между исходами и данными пациентов
Пожилой возраст был значимым предиктором внутрибольничной смертности после поправки на наличие сопутствующих заболеваний (рис. 6): (возраст сравнения<50 лет) для 50-69 лет относительный риск (HR) составил 4,02 (ДИ 2,88, 5,63, p<0.001), для 70-79 лет — 9,59 (ДИ 6,89, 13,34, р<0.001), старше 80 лет — 13,59 (ДИ 9,79, 18,85, р<0.001). Женский пол был связан с более низкой летальностью (относительный риск 0,80, ДИ 0,72, 0,89, р<0.001). Наличие сопутствующих заболеваний было фактором повышенного риска внутрибольничной смертности. Эту информацию не следует использовать как предсказательный инструмент в практике и для принятия индивидуальных клинических решений.
Обсуждение
Протокол ISARIC CCP-UK был подготовлен для проведения крупномасштабных исследований в условиях пандемии 8 лет назад, что позволило нам собрать данные о пациентах в 166 стационарах Великобритании в раннюю фазу пандемии COVID-19. Все это обеспечило быструю и доказательную реакцию, что было невозможно в 2009 в период пандемии гриппа. Исследования, подобные этому, не могут быть разработаны, одобрены и запущены в момент начала эпидемии, в этом случае упускается возможность обоснованного подхода к лечению и управлению общественным здоровьем. Наше исследование демонстрирует жизненную необходимость заблаговременного планирования и подготовки.
Представленные здесь данные являются первым описанием пациентов в период нарастания пандемии SARS-CoV-2 в Великобритании. Первый 101 пациент был включен в исследование в раннюю фазу вспышки как элемент стратегии сдерживания инфекционных заболеваний со значимыми последствиями, которая была приостановлена 10 марта 2020 г. Эти и другие пациенты были выявлены при помощи обследования контактных лиц и представляют собой 305 человек, доставленных в отсутствие симптомов. Доля пациентов, направленных в ОИТ, в нашем исследовании была выше, чем в Италии, и составила около 17% [4]. Мы не имели возможности оценить решения в отношении ограничений интенсивной терапии и реанимации.
Описанная нами клиническая картина заболевания в целом отражает описанную по всему миру [5]. Если строго придерживаться рекомендуемых в настоящее время симптомов для определения случая заболевания (кашель и лихорадка), возможен пропуск 7% случаев. Меньшая доля пациентов (4%) имели только кишечные симптомы. Эти цифры, по-видимому, занижены, так как такие пациенты не подпадают под стандартные критерии для тестирования. Наличие клинических проявлений только со стороны желудочно-кишечного тракта может привести к направлению пациентов с COVID-19 в непрофильные учреждения и, таким образом, представлять опасность дальнейшего нозокомиального распространения инфекции. Тяжелое течение COVID-19 редко встречается среди пациентов младше 18 лет, которые составляли только лишь 1,4% среди всех госпитализированных пациентов. Всего 0,8% пациентов в нашем исследовании были младше 5 лет. Возрастная структура заболевания в виде «J» существенно отличается от структуры сезонного гриппа в виде «U» и от того, что мы наблюдали в 2009 году в период пандемии гриппа (в виде буквы «W») [6]. Неясно, почему SARS-CoV-2 в основном щадит детей, но мы полагаем, это может быть связано с различным уровнем экспрессии рецепторов АПФ2 в развивающихся легких.
Факт того, что ожирение, как сообщалось медицинским персоналом, связано с внутрибольничной смертностью широко не подтвердился после поправки на другие сопутствующие заболевания, возраст и пол. Ожирение было признано фактором риска в отношении гриппа A/H1N1 в 2009 г., но не в отношении коронавирусной инфекции, вызывающей ближневосточный респираторный синдром в 2016 г. (MERS-CoV) [7, 8]. В нашей когорте было небольшое число беременных (6%), что близко к доле беременных в общей популяции [7]. Беременность не была связана с риском смерти, в отличие от пандемии гриппа [9].
Обнаружение независимого влияния пожилого возраста, мужского пола, хронических заболеваний дыхательных путей (но не астмы), хронических заболеваний сердца и хронических неврологических заболеваний на риск внутрибольничной смертности соответствуют ранним международным сообщениям [10, 11]. И, хотя уровень смертности в группе пожилых людей в целом высок, большинство из этих пациентов были доставлены в стационар с симптомами COVID-19 и в отсутствие инфекции не умерли бы. Стоит отметить, что более тяжелое течение заболевания характерно для пациентов мужского пола во всех возрастных группах.
Уровень смертности также высок среди пациентов, доставленных в общие отделения и не переведенных затем в ОИТ, что может отражать наличие заранее согласованного пациентом и доктором плана лечения. Уровень смертности особенно высок среди пациентов, находившихся на ИВЛ, по сравнению с пандемией гриппа A/H1N1 в 2009 г., когда эти цифры составляли 31% [7]. Наши данные согласуются с ранними докладами Национального центра исследований и аудита в отношении интенсивной медицинской помощи, которые представляли ОИТ в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии [12].
Анализ исходов включал лишь тех пациентов, которые были доставлены в период до 4 апреля, чтобы у большинства лечение было закончено к моменту анализа данных. Однако это привнесло ожидаемую систематическую погрешность, так как наиболее тяжелые пациенты, особенно те, кто находится в ОИТ, имеют максимальную продолжительность госпитализации; таким образом, уровень смертности может быть выше. Также в связи с тем, что включение в исследование проходило в фазу нелинейного роста вспышки, последние пациенты, для которых исходы были еще неизвестны, составляли 18% от всех включенных в исследование.
У большинства пациентов COVID-19 протекает в виде заболевания средней тяжести. Среди тех, кто был госпитализирован не позднее 14 дней до момента анализа данных, половина были выписаны, треть — умерли. Помощь в условиях ОИТ потребовалась 17% от госпитализированных пациентов. Пациенты с худшими исходами чаще были пожилыми, мужчинами или имели ожирение.
Результаты этого исследования, полученные в режиме, близком к реальному времени, позволяют организаторам системы здравоохранения быстро реагировать в соответствии с имеющимися доказательными данными, например, расширять мощности ОИТ.
Наше исследование — это первое в Европе очень крупное и быстро проведенное исследование COVID-19, которое демонстрирует важность планирования исследований на случай угрозы эпидемии и пандемии. Оно демонстрирует картину заболевания на популяции Великобритании, выявляет группы людей, подвергающихся наибольшему риску и структуру необходимых ресурсов здравоохранения. Мы приветствуем заявки на доступ к данным и материалам через наш Независимый Комитет по Доступу к Данным и Материалам (isaric4c.net). В течение ближайших месяцев мы планируем сделать публикации в Британском Медицинском Журнале в отношении анализа и отдельных тем, которые являются ключевыми для понимания влияния COVID-19, с акцентом на улучшении исходов лечения.
Список литературы:
1) Simpson CR, Beever D, Challen K, et al. The UK’s pandemic influenza research portfolio: a model for future research on emerging infections. Lancet Infect Dis 2019;19:e295–300. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31006605 (accessed 25 Sep 2019).
2) Dunning JW, Merson L, Rohde GGU, et al. Open source clinical science for emerging infections. Lancet Infect. Dis. 2014;14:8–9. doi:10.1016/S1473-3099(13)70327-X
3) Pardinaz-Solis R, Longuere K-S, Moore S, et al. ISARIC – enhancing the clinical research response to epidemics. Int J Infect Dis 2016;53:137. doi:10.1016/j.ijid.2016.11.338
4) Remuzzi A, Remuzzi G. COVID-19 and Italy: what next? Lancet. 2020;395:1225–8. doi:10.1016/S0140-6736(20)30627-9
5) Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet 2020;395:497–506. doi:10.1016/S0140-6736(20)30183-5
6) Myles PR, Semple MG, Lim WS, et al. Predictors of clinical outcome in a national hospitalised cohort across both waves of the influenza A/H1N1 pandemic 2009-2010 in the UK. Thorax 2012;67:709–17. doi:10.1136/thoraxjnl-2011-200266
7) Nguyen-Van-Tam JS, Openshaw PJM, Hashim A, et al. Risk factors for hospitalization and poor outcome with pandemic A/H1N1 influenza: United Kingdom first wave (May-September 2009). Thorax 2010;65:645–51. doi:10.1136/thx.2010.135210
8) Alraddadi BM, Watson JT, Almarashi A, et al. Risk factors for primary middle east respiratory syndrome coronavirus illness in humans, Saudi Arabia, 2014. Emerg Infect Dis Published Online First: 2016. doi:10.3201/eid2201.151340
9) Clohisey S, Baillie JK. Host susceptibility to severe influenza A virus infection. Crit. Care. 2019;23. doi:10.1186/s13054-019-2566-7
10) Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet Published Online First: 2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30211-7
11) Onder G, Rezza G, Brusaferro S. Case-Fatality Rate and Characteristics of Patients Dying in Relation to COVID-19 in Italy. JAMA - J. Am. Med. Assoc. 2020. doi:10.1001/jama.2020.4683
12) ICNARC. ICNARC report on COVID-19 in critical care. 2020;:1–9. https://www.icnarc.org/Our-Audit/Audits/Cmp/Reports (accessed 13 Apr 2020).
Рисунки:
Рис. 1: Пациенты с известными исходами (7346), распределенные по возрасту и полу. Цвет столбцов означает исход (выписка/текущий случай/смерть) на момент анализа (18.04.2020 г., n=16 749).
Рис. 2: Симптомы при поступлении (n=11 326): А — по частоте встречаемости; В — сочетание наиболее частых симптомов. Сопутствующие заболевания (n=11 412): С — по частоте; D — сочетание наиболее часто встречавшихся сопутствующих заболеваний.
Рис. 3: Корреляционная матрица симптомов при поступлении.
Рис. 4: Исходы лечения среди пациентов, госпитализированных более чем за 14 дней до анализа данных, стратифицированные по степени интенсивности оказываемой помощи.
Рис. 5: Продолжительность госпитализации, стратифицированная по возрасту. Показана доля пациентов с известными исходами к 14 дню госпитализации: А — все пациенты; В — все пациенты в ОИТ; С — пациенты, находившиеся на ИВЛ.
Рис. 6: Модель пропорциональных рисков многофакторной регрессии Кокса (возраст, пол, сопутствующие заболевания), n=8341.