Использование гидроксихлорохина в качестве постконтактной профилактики COVID-19: рандомизированное исследование
Оригинал: The New England Journal of Medicine
Автор: D.R. Boulware et al.
Опубликовано: 03 июня 2020, NEJM
Перевод: Евгения Обловацкая, Фонд профилактики рака
Актуальность. Коронавирусная инфекция 2019 года (COVID-19) развивается после воздействия коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2). Людям, которые подверглись воздействию этого вируса, нужно находиться под наблюдением медицинских работников и соблюдать карантин. На данный момент нет данных о том, может ли гидроксихлорохин быть средством постконтактной профилактики коронавирусной инфекции.
Методы. Проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по использованию гидроксихлорохина в качестве средства постконтактной профилактики коронавирусной инфекции в США и Канаде. В исследование были включены взрослые пациенты, контактировавшие в домашних условиях или на рабочем месте с людьми с подтвержденной коронавирусной инфекцией. Контакт длился более 10 минут на расстоянии менее 6 футов (1,829 м) без использования лицевой маски или защиты для глаз (воздействие с высокой степенью риска) и с использованием лицевой маски, но без защиты для глаз (воздействие со средней степенью риска). В течение 4 дней после контакта участники исследования принимали плацебо или гидроксихлорохин (800 мг однократно, затем 600 мг в течение 6-8 часов, затем 600 мг ежедневно на протяжении 4 дней). Ожидаемым результатом был лабораторно подтвержденный случай COVID-19 или заболевание, по клинической картине сходное с COVID-19, возникшее на протяжении последующих 14 дней.
Результаты. В испытании участвовал 821 пациент с асимптоматическим течением заболевания. О контакте с подтвержденными случаями COVID-19 в условиях высокого риска сообщали 86,7% участников (719 из 821). Число случаев нового заболевания, предварительно диагностированного как COVID-19, незначительно различалось между исследуемыми группами: в группе участников, получавших гидроксихлорохин было 49 из 414 (11,8%), в группе участников, получавших плацебо – 58 из 407 (14,3%). Абсолютная разница составила -2,4 процентных пункта (95% ДИ, -7,0 – 2,2; P=0,35). Побочные эффекты были наиболее распространены среди тех, кто получал гидроксихлорохин, а не плацебо (40,1% против 16,8%), о тяжелых побочных реакциях не сообщалось.
Заключение. После контакта с SARS-CoV-2 в условиях с высокой степенью риска использование гидроксихлорохина в течение последующих 4 дней не предотвращает развитие заболевания, предварительно диагностируемого как подозрение на COVID-19, и не препятствует возникновению истинной (подтвержденной лабораторно) коронавирусной инфекции. (Финансирование: David Baszucki, Jan Baszucki и др.; ClinicalTrials.gov, NCT04308668).
Участники исследования. В исследовании принял участие 821 взрослый человек. Все участники были случайным образом распределены на 2 группы: принимающие гидроксихлорохин (414 человек) и принимающие плацебо (407 человек) (Рис.1). Демографические и клинические характеристики участников представлены в Таблице 1. Медиана возраста составила 40 лет (межквартильный диапазон 33-50 лет). На долю женщин пришлось 51,6% (424 из 821). Среди всех участников 27,4% (225 из 821) имели хронические заболевания. Артериальной гипертензией страдали 12,1% участников (99 из 821), бронхиальной астмой – 7,6% (62 из 821). Доля медицинских работников составила 66,4% (545 из 821), большинство из них были терапевтами или ассистентами терапевтов (342 из 545 [62,8%]) и медсестрами (128 из 545 [23,5%]). Медицинские работники могли заразиться преимущественно от пациентов (418 из 545 [76,7%]) или заболевших коллег (245 из 545 [19,6%]). Среди 29,8% участников (245 из 821), подвергшихся воздействию вируса в домашних условиях, большинство имело тесный контакт с заболевшим COVID-19 супругом/супругой или партнером (114 из 245 [46,5%] и родителем (43 из 245 [17,6%]).
Среди общего числа участников 87,6% (719 из 821) имели контакт с SARS-CoV-2 в условиях с высокой степенью риска без применения защиты для глаз, лицевых масок или респираторов. Из них 365 участников получали гидроксихлорохин, 354 – плацебо. Приблизительно 60% участников сообщили об отсутствии средств индивидуальной защиты в момент контакта с SARS-CoV-2.
Первичные результаты.Новая коронавирусная инфекция (подтвержденная ПЦР-тестом или имеющая характерную симптоматическую картину) развилась у 107 человек (107 из 821 [13%]) в течение 14 дней после контакта с вирусом (Табл.2). Число случаев нового заболевания, диагностированного как подозрение на COVID-19, значительно не различалось между группами: в группе, где получали гидроксихлорохин, отмечено 49 случаев (49 из 414 [11,8%]); в группе, где получали плацебо, отмечено 58 случаев (58 из 407 [14,3%]). Абсолютная разница составила -2,4 процентных пункта (95% ДИ, -7,0 – 2,2). Рисунок 2 демонстрирует распространение COVID-19 c течением времени. Двое участников были госпитализированы (по одному из каждой группы). Летальные случаи отсутствовали. В указанных группах не выявлено значимого различия эффективности проведенной постконтактной профилактики. Доля участников, выбывших из испытания раньше положенного 14-дневного срока, составила 10,7% (46 человек из группы, принимающих гидроксихлорохин; 42 человека из группы, принимающей плацебо); среди них соматический статус был неизвестен у 36 человек из группы, получающей гидроксихлорохин, у 33 человек из контрольной группы. При анализе чувствительности исключение этих людей из общего знаменателя или включение их в число участников не влияло на результаты испытания.
Из 113 испытуемых с выраженной клинической картиной заболевания у 16 человек диагноз был подтвержден с помощью ПЦР-тестирования; заболевание 74 человек позволяло установить предварительный диагноз — подозрение на COVID-19 (согласно руководству по определению данного заболевания в США). У 13 человек диагноз COVID-19 был наиболее вероятным с учетом имеющихся клинических проявлений и эпидемиологического анамнеза. У 10 человек ни по симптомокомплексу, ни по другим диагностическим критериям COVID-19 диагностирован не был. У 4 участников результат ПЦР-теста был положительным, но вновь возникших симптомов на протяжении 14-дневного исследования у них не выявлено. У трех из этих участников симптомы возникли спустя 14 дней после контакта. Среди участвующих, имеющих COVID-19, медианное число симптомов было равно 4 (межквартильный диапазон 2-5). Наиболее часто встречающимися симптомами были кашель (44,9%), лихорадка (34,6%), одышка (18,7%), слабость (49,5%), боль в горле (40,2%), миалгия (37,4%), аносмия (23,4%). Среди испытуемых, у которых клинические симптомы возникли на 14-й день исследования, медианное число оценки их тяжести было 2,8 (межквартильный диапазон 1,6-5,0) в группе, принимавших гидроксихлорохин, и 2,7 (межквартильный диапазон 1,4-4,8) в группе, принимавших плацебо (р=0,34).
Приверженность и безопасность. Выявлена умеренная приверженность применению постконтактной профилактики. Полная приверженность (прием всех 19 таблеток на протяжении 5 дней) варьировалась: в группе, принимающей гидроксихлорохин, она составила 75,4% (312 из 414); в группе контроля – 82,6% (336 из 407) (р=0,01). Наиболее часто встречающейся причиной отказа от приема предписанных препаратов были побочные эффекты. От приема лекарственных средств отказались 17 участников из группы тех, кто принимал гидроксихлорохин, и 8 участников из группы контроля. В группе контроля побочные эффекты встречались реже (Табл.3). В группе людей, употреблявших гидроксихлорохин, 40,1% (140 из 349) сообщили о побочных эффектах на 5-й день постконтактной профилактики по сравнению с 16,8% участников (59 из 351) из группы контроля (р˂0,001). Тошнота, диарея, боль в животе встречались наиболее часто. Тяжелых реакций и сердечных аритмий на используемые препараты не выявлено.
На 14-й день испытания произведена оценка соблюдения условий слепого исследования. Из 344 участников, принимавших гидроксихлорохин, 160 человек (46,5%) верно определили, какое вещество они получали, 151 человек (43,9%) был не уверен в своем выводе, 33 человека (10%) считали, что принимали плацебо. В группе контроля 126 человек (35,7%) поняли, что получали плацебо, 168 человек (47,6%) были не уверены в своем выводе, 59 человек (16,7%) считали, что получали гидроксихлорохин. Участники, сообщившие о возникновении каких-либо побочных эффектов на 5-й день приема препарата (122 из 179 [62,8%]), были в 3,7 раза более уверены в том, что принимали гидроксихлорохин, чем участники, не отмечавшие наличие побочных эффектов (94 из 504 [62,8%]) (p˂0.001). Условие заслепления соблюдалось строго при отсутствии побочных эффектов.
Рисунок 1. Отбор и рандомизация пациентов.
Из 821 участника, подвергшегося рандомизации, 96 не прошли полное 14-дневное испытание. Из них 8 человек официально покинули испытание (по 4 человека из каждой группы). Исследователи проверили общий статус и отсутствие инфекции у 19 участников (у 10 в группе приема гидроксихлорохина, у 9 в контрольной группе); 17 участников прошли испытания без проявления каких-либо симптомов (13 в группе приема гидроксихлорохина, 4 в контрольной группе). Среди всех участников 52 человека больше не приняли участия в испытаниях и не ответили на звонки, текстовые и e-mail сообщения исследователей (23 в группе приема гидроксихлорохина, 29 в контрольной группе).
Таблица 1. Демографические и клинические характеристики участников испытания.
1 –1 из 424 (0,2%) женщин была беременной; 6 из 424 (1,4%) были в периоде грудного вскармливания; на 14-й день испытания 1 женщина из 424 (0,2%) сообщила о своей новой беременности;
2 – воздействие с высокой степенью риска – контакт с человеком с подтвержденной коронавирусной инфекции на расстоянии менее 6 футов (1,829 м) в течение более 10 минут без использования средств индивидуальной защиты;
3 – средства индивидуальной защиты.
Рисунок 2. Количество случаев заболевания, диагностируемого как подозрение на COVID-19.
Доля участников с проявлениями заболевания, диагностируемого как подозрение на COVID-19, составила 11,8% (49 из 414) среди группы, где использовался гидроксихлорохин, и 14,3% (58 из 407) среди группы контроля (p=0,35). При исключении участников, вышедших из исследования на каком-либо этапе, не прошедших испытание в полном объеме, результаты оказались сходными. При исключении 13 человек, имевших симптомы коронавирусной инфекции без лабораторного подтверждения, число новых случаев в разных группах исследования также не различалось: 10,4% (43 из 414) в группе, принимавших гидроксихлорохин; 12,5% (51 из 407) в группе контроля (р=0,38). Вертикальные столбцы демонстрируют 95% доверительные интервалы.
Таблица 2. Результат применения гидроксихлорохина в качестве постконтактной профилактики COVID-19'.
‘ – симптомы подтверждены терапевтами инфекционного стационара, не имеющими сведений о составе групп исследования, в соответствии с руководством Государственного и Территориального Советов эпидемиологов США [15]. Среднее число новых появившихся симптомов в группе участников, получавших гидроксихлорохин, – 4, в контрольной группе – 3.
Таблица 3. Побочные эффекты, которые предъявляли участники испытания'.
‘– значение до 5-го дня исследования (запланированного дня окончания приема препаратов). Может возникнуть более 1 побочного эффекта. Сообщения о побочных эффектах поступали приблизительно от 3% участников из группы с применением гидроксихлорохина на 10-й и 14-й день, и от менее 1% участников из группы с применением плацебо. Отсутствовала связь между побочными эффектами и возникновением коронавирусной инфекции. 30 из 100 (30,0%) участников, у которых развилась коронавирусная инфекция, сообщили о побочных эффектах, что сравнимо со 169 из 600 (28,2%) предъявляющими жалобы на побочные эффекты участниками, у которых коронавирусная инфекция не подтвердилась (р=0,72).
Список литературы
1. Li Q, Guan X, Wu P, et al. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus–infected pneumonia.N Engl J Med 2020; 382: 1199-207.
2. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J 2005; 2: 69.
3. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In vitro antiviral activity and projection of optimized dosing design of hydroxychloroquine for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020 March 9 (Epub ahead of print).
4. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARSCoV-2 infection in vitro. Cell Discov 2020;6: 16.
5. Pastick KA, Okafor EC, Wang F, et al. Review: hydroxychloroquine and chloroquine for treatment of SARS-CoV-2 (COVID-19). Open Forum Infect Dis 2020;7: ofaa130.
6. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational study of hydroxychloroquine in hospitalized patients with Covid-19. N Engl J Med. DOI: 10.1056/NEJMoa2012410.
7. Mehra MR, Desai SS, Ruschitzka F, Patel AN. Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. Lancet 2020 May 22 (Epub ahead of print).
8. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of treatment with hydroxychloroquine or azithromycin with in-hospital mortality in patients with COVID-19 in New York State. JAMA 2020 May 11 (Epub ahead of print).
9. Burke RM, Midgley CM, Dratch A, et al. Active monitoring of persons exposed to patients with confirmed COVID-19 — United States, January–February 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69: 245-6.
10. Park SY, Kim YM, Yi S, et al. Coronavirus disease outbreak in call center, South Korea. Emerg Infect Dis 2020 April 23 (Epub ahead of print).
11. Lee SH, Son H, Peck KR. Can postexposure prophylaxis for COVID-19 be considered as an outbreak response strategy in long-term care hospitals? Int J Antimicrob Agents 2020 April 17 (Epub ahead of print).
12. Lother SA, Abassi M, Agostinis A, et al. Post-exposure prophylaxis or pre-emptive therapy for severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2): study protocol for a pragmatic randomized-controlled trial. Can J Anaesth 2020 May 7 (Epub ahead of print).
13. Harris PA, Taylor R, Minor BL, et al. The REDCap Consortium: building an international community of software platform partners. J Biomed Inform 2019; 95: 103208.
14. Al-Kofahi M, Jacobson P, Boulware DR, et al. Finding the dose for hydroxychloroquine prophylaxis for COVID-19; the desperate search for effectiveness. Clin Pharmacol Ther 2020 April 28 (Epub ahead of print).
15. Council of State and Territorial Epidemiologists. Interim-20-ID-01: standardized surveillance case definition and national notification for 2019 novel coronavirus disease (COVID-19). 2020 (https://www.cste.org/ resource/ resmgr/ 2020ps/ Interim -20-ID 01_COVID-19.pdf).
16. McMichael TM, Currie DW, Clark S, et al. Epidemiology of Covid-19 in a longterm care facility in King County, Washington. N Engl J Med 2020; 382: 2005-11.
17. CDC COVID-19 Response Team. Characteristics of health care personnel with COVID-19 — United States, February 12–April 9, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69: 477-81.
18. Centers for Disease Control and Prevention. FAQ: COVID-19 data and surveillance. 2020 (https://www .cdc .gov/coronavirus/2019 -ncov/covid -data/faq-surveillance.html).