8 июля 2020, 00:00

Иммунологические и воспалительные реакции при легком и тяжелом течении COVID-19

Иммунологические и воспалительные реакции при легком и тяжелом течении COVID-19

Оригинал: Nature

Авторы: Song et al.

Опубликовано: 08 июля 2020, Nature Communications

Перевод: Наталия Шахгильдян, Фонд профилактики рака

Резюме

Смертность при COVID-19 составляет 5,1%. Несмотря на то, что вирусологические, эпидемиологические, клинические особенности COVID-19 и исходы при разных подходах к терапии были сразу изучены, необходимо изучить воспалительные и иммунные реакции, так как они напрямую связаны с патогенезом и клиническим течением COVID-19. Данная работа описывает, что лимфопения, селективное снижение CD4+ Т-клеток, CD8+ T-клеток и NK-клеток, чрезмерная активация Т-лимфоцитов и активная экспрессия ингибиторных молекул Т-клеток более характерны для тяжелых случаев коронавирусной инфекции, чем для COVID-19 легкого течения. У пациентов с тяжелым течением COVID-19 определяется высокая экспрессия цитотоксических молекул CD8+ Т-клетками. Гистохимические исследования одного образца легочной ткани выявили субанатомическое распределение РНК SARS-CoV-2 и массивную инфильтрацию Т-клетками и макрофагами. Таким образом, у пациентов с тяжелым COVID-19 происходит патологическая активация и дисрегуляция CD8+ Т-клеток – эффект, который может быть особенностью патогенеза SARS-CoV-2. Это свидетельствует о возможной эффективности иммуномодулирующей терапии.

Обсуждение

Это первое детализированное исследование иммунологических и воспалительных реакций у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Клеточный иммунный ответ, состоящий из активации как CD4+ Т-клеток, так и CD8+ Т-клеток, необходим для борьбы с вирусной инфекцией. На данный момент существует множество работ, описывающих вирусологические [3,6,9,11-13,16-19] и клинические [3,4,5,7,16,17] характеристики COVID-19. Несмотря на это, иммунологические и воспалительные реакции при COVID-19 остаются малоизученными.

Клинические, радиологические и лабораторные характеристики пациентов в данном исследовании были сходны с данными пациентов, представленными в предыдущих работах [2-7,10,11,13]. Лимфоцитопения наблюдалась у пациентов с COVID-19 разной степени тяжести [20], хотя изменения в различных типах лимфоцитов определены не были. В предыдущем исследовании, которое включало преимущественно пациентов в некритическом состоянии, лимфоцитопения наблюдалась только у 35% пациентов [4]. Однако в двух других работах, лимфоцитопения встречалась у 63% [3] и 70,3% [7] пациентов, которые находились в тяжелом состоянии. Более того, в еще одной работе лимфоцитопения была выявлена более чем у 80% тяжелых пациентов с COVID-19 [11]. Согласно результатам нашего исследования, степень лимфоцитопении может отражать тяжесть COVID-19, так как уровни лимфоцитов были лишь немного снижены у пациентов с легким течением COVID-19 и значительно снижены у пациентов в тяжелом состоянии. Кроме того, согласно полученным данным, уровни CD4+, CD8+ и NK-клеток снижены у пациентов с тяжелым течением болезни.

Причины развития лимфоцитопении не до конца понятны. Лимфоциты экспрессируют лишь небольшое количество АПФ – рецептора входа как SARS-CoV-2, так и SARS-CoV [12, 16]. Также вирусный геном редко определяется в периферической крови у пациентов с подтвержденным COVID-19. Таким образом, можно сделать вывод, что снижение числа лимфоцитов не связано с инфекцией SARS-CoV-2. Альтернативное объяснение лимфоцитопении – апоптоз клеток или активная миграция из периферической крови в легкие, где происходит активная репликация вируса. Дальнейшие исследования должны быть направлены на более детальное изучение механизмов, приводящих к развитию лимфоцитопении. Следует отметить, что у пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 зафиксировано значительное снижение уровня CD4+ Т-лимфоцитов. Снижение уровня CD4+ лимфоцитов увеличивает риск развития оппортунистических заболеваний и низкой устойчивости к вирусным агентам. Соответственно, пациентам с тяжелым течением COVID-19 должно быть оказано особое внимание. Учитывая ограничения данного одномоментного исследования и клиническую значимость лимфопении и низкого уровня CD4+ Т-клеток, необходимы дальнейшие проспективные исследования в этой области.

Иммунологический ответ необходим для борьбы с инфекцией. Недавнее исследование продемонстрировало наличие сильного многофакторного иммунного ответа, сходного с реакциями при H7N9 [21] и флавивирусной инфекции [22], который развивается в ответ на инфицирование SARS-CoV-2 [21]. Однако иммунный ответ может также приводить к повреждению тканей, особенно при тяжелом течении инфекции. Во время эпидемии SARS в 2003 году, так же, как и при пандемии COVID-19, состояние пациентов ухудшалось через 1-2 недели после начала респираторных симптомов, что совпадало с периодом элиминации вируса [17, 18]. Мы недавно описывали гистологические особенности COVID-19 путем исследования аутопсийных материалов [10, 17, 23]. Гистологические исследования выявили диффузные альвеолярные повреждения, десквамацию пневмоцитов и образование гиалиновых мембран в левом и правом легких со значительными интерстициальными лимфоцитарными инфильтратами. В данном исследовании приведены посмертные гистохимические исследования образцов легочной ткани одного из наших пациентов, на которых отмечается значительная инфильтрация CD4+ и CD8+ T-клетками с активной экспрессией гранзима В. Результаты нашего исследования предполагают, что иммунное повреждение может играть значительную роль в патогенезе COVID-19.

У пациентов в тяжелом состоянии, несмотря на снижение абсолютного числа CD8+ Т-лимфоцитов, была отмечена гиперактивность этих клеток, повышенная экспрессия ингибиторных молекул Т-клеток и множества цитотоксичных гранул. Это картина напоминает другие острые воспалительные процессы – малярию, Q-лихорадку и сепсис [24, 25]. Необходимы дальнейшие исследования для определения того, антиген-специфичны ли эти активированные клетки. Несмотря на это, наличие PD-1 положительных Т-клеток в периферической крови может не только означать истощение T-клеточного ответа, но и наличие антиген-специфичных Т-клеток, однако это нуждается в дальнейшем исследовании [26]. Мы установили, что активация Т-клеток коррелирует с тяжестью COVID-19, так как активация CD8+ T-клеток (определялось по CD38+ и HLA-DR+) чаще наблюдалась у тяжелых пациентов с длительным течением заболевания. Все эти факты свидетельствуют о роли CD8+ T-лимфоцитов в иммунопатогенезе тяжелого COVID-19. Уровень CD8+ Т-лимфоцитов может найти клиническое применение и стать предиктором исходов COVID-19. Например, уровень лимфоцитов уже активно контролируется у пациентов на ЭКМО [27].

Вывод

В данной работе представлены иммунологические и воспалительные маркеры, коррелирующие с тяжестью заболевания. Описана дисрегуляция CD8+ Т-клеток у пациентов с тяжелым течением COVID-19, которая может играть важную роль в патогенезе инфекции SARC-CoV-2. Сейчас активно идут клинические исследования иммунопатогенетической терапии [28] антагонистами рецептора IL-6 (ChiCTR2000029765) и мезенхимальными стволовыми клетками (NCT04252118). Необходимы дальнейшие исследования, в которых было бы изучено иммунное повреждение тканей и определены мишени для терапии COVID-19.

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪