Иммунитет после инфекции SARS-CoV-2: краткий обзор литературы

Авторы: Flodgren GM, Norwegian Institute of Public Health

Опубликовано: Norwegian Institute of Public Health

Перевод: Евгения Фрей, Фонд профилактики рака

Введение

Вирион нового коронавируса SARS‑CoV‑2, возбудителя коронавирусной инфекции COVID‑19, имеет характерный для вирусов этого типа «шипик» —гликопротеин S (белок S). Белок S, в особенности его рецептор‑связывающий домен, является основной мишенью для иммунного ответа у человека [1]. Белок S проникает в клетку, связываясь со специфическим рецептором на её поверхности. У человека таким рецептором является ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2). В организме человека, инфицированного SARS‑CoV‑2, начинают вырабатываться специфические антитела (IgM, IgG и IgA), которые связываются с «шипиками» и нейтрализуют вирус [1]. Как следствие, возникает иммунитет. На сегодняшний день неясно, как долго сохраняется приобретённый иммунитет к SARS‑CoV‑2, и насколько эффективно он защищает от повторного инфицирования.

Результаты поиска литературы

Защита от повторного инфицирования

Поиск литературы не выявил ни одного исследования с участием людей, которое могло бы ответить на вопрос: будут ли люди, перенёсшие коронавирусную инфекцию COVID‑19, частично или полностью защищены от повторного инфицирования тем же вирусом, и если да, то в течение какого времени.

1. Найдено одно неопубликованное исследование («препринт»), в котором использовалась животная модель — взрослые обезьяны вида макак-резус. Результаты этого исследования позволяют предположить, что перенесённая инфекция SARS‑CoV‑2 защищает от повторного инфицирования [17]. Однако небольшая выборка (n = 4) и тот факт, что обезьяны подвергались повторному воздействию вируса сразу же после выздоровления от первичной инфекции, не позволяет сделать выводы о длительности иммунитета.
2. Найдены два исследования с участием людей, в которых оценивался уровень антител после инфекции SARS‑CoV[18, 19]. Вирус SARS‑CoVнаиболее близок к новому коронавирусу SARS‑CoV‑2 [1]; кроме того, оба вируса проникают в клетку-мишень с помощью АПФ2 [20].
   1. В исследовании, проведённом Guoetal., участвовали медицинские работники (n=34), инфицированные SARS‑CoV. Уровень антител контролировался в течение 13 лет после первичной инфекции. Устойчивый уровень антител класса IgG сохранялся в течение года после первичной инфекции, однако IgG продолжали определяться в течение 13 лет после инфицирования [19].
   2. В исследовании, проведённом Wuetal., участвовали 173 пациента, перенёсшие инфекцию SARS‑CoV. Устойчивый уровень IgG поддерживался в течение двух лет после инфицирования; на третий год уровень IgG значительно снижался [18].

Обсуждение и выводы

1. Перенесённая инфекция SARS‑CoV‑2, вероятно, в определённой степени защищает от повторного инфицирования.
2. После инфекции SARS‑CoV высокий уровень IgG может сохраняться до двух лет.
3. На данный момент неизвестно, до какой степени динамика антител после инфекции SARS‑CoV аналогична динамике антител после инфекции SARS‑CoV‑2.
4. Даже если перенесённая инфекция SARS‑CoV‑2 защищает от повторного инфицирования, неясно, является ли эта защита полной, или же повторное инфицирование возможно, но заболевание будет протекать легче.

Сероконверсия после инфекции SARS-CoV-2

Поиск литературы выявил девять исследований [4–12], в которых оценивалась сероконверсия при инфекции SARS‑CoV‑2. Кроме того, сероконверсия анализировалась в работах, описывающих отдельные клинические случаи инфекции SARS‑CoV‑2 [13–15].

1. Выборка в рассматриваемых исследованиях варьировалась от 22 до 173 пациентов, медиана возраста пациентов составляла от 40 до 67 лет. Ряд исследований обладал определёнными ограничениями: несбалансированная по полу выборка или отсутствие данных о тяжести заболевания [4, 7, 8, 11].
2. Количество проанализированных образцов сыворотки составляло от 29 до 535.
3. В исследованиях использовались следующие серологические методы: иммуно-ферментный анализ (ИФА) [5], иммунохемилюминесцентный анализ (ИХЛ) [7], твердофазный ИФА [6], протеомные микропанели [8], анализ GICA (иммунохроматографический анализ с использованием коллоидного золота в качестве метки) [12], коммерческий набор для выявления антител к SARS‑CoV‑2 [9], иммунохроматографическая тест-полоска [11], хемилюминисцентный иммуноанализ на микрочастицах, латеральный проточный иммуноанализ [10].

Обсуждение и выводы

Частота и период сероконверсии

1. Периоды сероконверсии IgM и IgG варьировались в зависимости от исследования. В некоторых случаях продукция вирусоспецифических антител наблюдалась через короткое время после появления симптомов инфекции, тогда как в других случаях антитела определялись лишь на промежуточных или поздних стадиях инфекции.
2. После инфицирования первыми появляются антитела класса IgM, затем — IgG [2]. Уровень IgM выше на ранних стадиях заболевания и со временем снижается, тогда как уровень IgG увеличивается в среднем и позднем периодах заболевания [2]. Однако результаты исследований, включённых в данный обзор, неоднозначны. В двух исследованиях первой, действительно, регистрировалась сероконверсия IgM: медиана периода сероконверсии IgM составляла 10–12 дней, медиана периода сероконверсии IgG – 12–14 дней [6, 10]. В других исследованиях антитела класса IgG определялись раньше, чем IgM, или же периоды сероконверсии IgM и IgG были одинаковы [5, 15]. Возможным объяснением может быть неодинаковая чувствительность тестов (в том числе невалидированных) к различным классам антител.
3. По данным одного из исследований, частота выявления антител с использованием трёх валидированных тестов (ИХЛ, анализ GICA и твердофазный ИФА) была неодинаковой. Так, частота положительных результатов при определении IgM в сыворотке была выше для анализа GICA, тогда как сывороточные IgG чаще определялись методом твердофазного ИФА [4].
4. Пропорция пациентов, у которых произошла сероконверсия, в рассмотренных исследованиях также неодинакова; кроме того, имеются различия по классам антител. В трёх исследованиях частоты сероконверсий IgM и IgG на разных стадиях инфекции были следующими: 11,1–60 % и 3,6–50 % на ранней стадии (1–7 дней от начала симптомов), 53,8–86,7 % и 57,1–76,9 % на промежуточной стадии (8–14 дней от начала симптомов) и 74,2–96,7 % и 93,3–100% на поздней стадии для IgM и IgG, соответственно [4, 10, 11]
5. По нашему мнению, с ростом числа исследований, использующих валидированные тесты и анализирующих большие выборки, а также по мере улучшения дизайна исследований частота сероконверсий увеличится, а разброс значений уменьшится.

Сероконверсия и тяжесть заболевания

1. Взаимосвязь между частотой сероконверсий и тяжестью заболевания анализировалась только в двух исследованиях [5, 9]. Тяжесть заболевания варьировалась от лёгкой до тяжёлой или критической; взаимосвязи между тяжестью заболевания и частотой сероконверсий не наблюдалось. Частоты сероконверсий IgM и IgG (а также уровень антител) не отличались между группами пациентов с различной степенью тяжести заболевания [9].
2. В одном исследовании высказано предположение о возможной взаимосвязи между быстрым нарастанием уровня антител в сыворотке на ранней стадии инфекции и риском летального исхода [5], однако информации было представлено недостаточно.
3. Бессимптомные амбулаторные случаи COVID-19 не включались ни в одно из исследований. Данные о частоте и периоде сероконверсий у таких пациентов отсутствуют.

Передача антител к SARS-CoV-2 во время беременности

1. Передаче антител к SARS‑CoV‑2 во время беременности посвящено исследование, проведённое Zhengetal. [16]. Уровень антител (IgM и IgG) в сыворотке определялся в послеродовом периоде методом ИХЛ у шести женщин с подтверждённой инфекцией SARS‑CoV‑2 и соответственно у шести новорождённых. Все роды проводились оперативно (кесарево сечение), роженицы и медицинский персонал во время родоразрешения использовали защитные маски. Новорождённые были изолированы от матерей сразу после родов. У всех шести детей, рождённых женщинами с подтверждённой инфекцией SARS‑CoV‑2, определялись специфические антитела (у пяти новорождённых был повышен уровень IgG, у двух — IgM). При этом результаты тестирования на SARS-CoV-2 у всех новорождённых были отрицательными. Повышенные уровни антител наблюдались также у всех родильниц.
2. Другое ретроспективое исследование включало девять женщин с нетяжелой формой COVID‑19; результаты анализов на SARS‑CoV‑2 у всех протестированных новорождённых (N=6) были отрицательными (анализировались амниотическая жидкость, пуповинная кровь, мазок из ротоглотки и грудное молоко) [21].
3. Наконец, в третьем ретроспективном исследовании результаты тестирования на SARS‑CoV‑2, проведённого после родов у женщин с коронавирусной инфекцией, были положительными у 1 из 28 новорождённых (3,6 %) [22]. Однако результаты тестирования образцов пуповины и плаценты на SARS‑CoV‑2 оказались отрицательными, что не подтверждает вертикальный путь передачи инфекции. Возможно, первый результат тестирования был ложноположительным. Уровни IgM или IgG в двух последних исследованиях не анализировались.

Обсуждение и выводы

1. Небольшое ретроспективное исследование Zhengetal., рассмотренное выше, позволяет предположить, что при лёгкой степени инфекции SARS‑CoV‑2 у матери защитные антитела могут передаваться плоду [16]. Однако это исследование имеет существенное ограничение: отсутствие дальнейшего наблюдения за новорождёнными.
2. Данных о возможности вертикальной передачи SARS‑CoV‑2 недостаточно.

Заключение

Результатом поиска литературы стали 16 исследований, выполненных преимущественно в Китае. Ряд исследований находились на стадии предварительной публикации («препринт»).

Пока прошло недостаточно времени, чтобы ответить на все вопросы об иммунитете после первичной инфекции. С начала эпидемии SARS‑CoV‑2 в декабре 2019 г. на рынке появилось большое количество тестов для определения специфических антител, однако многие из них требуют валидации. Необходимы хорошо поставленные исследования с большими выборками и с применением валидированных методов.

Примечание: Настоящий обзор основан на результатах быстрого поиска в базах данных PubMed и EMBASE, а также двух базах данных, содержащих предварительные публикации («препринт»). При быстром поиске литературы есть риск пропустить важную информацию или сделать неверные выводы. Однако в текущих условиях потребность в новой информации так велика, что этот риск можно считать оправданным. Данный перевод является сокращенным.

Список литературы

1. Li G, Fan Y, Lai Y, Han T, Li Z, Zhou P, et al. Coronavirus infections and immune responses. J Med Virol. 2020;92(4):424-32.
2. Amanat F, Nguyen T, Chromikova V, Strohmeier S, Stadlbauer D, Javier A, et al. A serological assay to detect SARS-CoV-2 seroconversion in humans. 2020:2020.03.17.20037713.
3. Wu F, Zhao S, Yu B, Chen Y-M, Wang W, Song Z-G, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020;579(7798):265-9.
4. Gao H-X, Li Y-N, Xu Z-G, Wang Y-L, Wang H-B, Cao J-F, et al. Detection of serum immunoglobulin M and immunoglobulin G antibodies in 2019-novel coronavirus infected cases from different stages. 9000;Publish Ahead of Print.
5. To KK, Tsang OT, Leung WS, Tam AR, Wu TC, Lung DC, et al. Temporal profiles of viral load in posterior oropharyngeal saliva samples and serum antibody responses during infection by SARS-CoV-2: an observational cohort study. The Lancet Infectious Diseases. 2020;23:23.
6. Zhao J, Yuan Q, Wang H, Liu W, Liao X, Su Y, et al. Antibody responses to SARS-CoV-2 in patients of novel coronavirus disease 2019. Clin Infect Dis. 2020;28:28.
7. Xiao DAT, Gao DC, Zhang DS. Profile of Specific Antibodies to SARS-CoV-2: The First Report. J Infect. 2020;21:21.
8. Jiang H-w, Li Y, Zhang H-n, Wang W, Men D, Yang X, et al. Global profiling of SARS-CoV-2 specific IgG/ IgM responses of convalescents using a proteome microarray. 2020:2020.03.20.20039495.
9. Liu R, Liu X, Han H, Shereen MA, Niu Z, Li D, et al. The comparative superiority of IgM-IgG antibody test to real-time reverse transcriptase PCR detection for SARS-CoV-2 infection diagnosis. 2020:2020.03.28.20045765.
10. Lou B, Li T, Zheng S, Su Y, Li Z, Liu W, et al. Serology characteristics of SARS‑CoV‑2 infection since the exposure and post symptoms onset. 2020:2020.03.23.20041707.
11. Pan Y, Li X, Yang G, Fan J, Tang Y, Zhao J, et al. Serological immunochromatographic approach in diagnosis with SARS-CoV-2 infected COVID‑19 patients. 2020:2020.03.13.20035428.
12. Gao Y, Yuan Y, Li TT, Wang WX, Li YX, Li A, et al. Evaluation the auxiliary diagnosis value of antibodies assays for detection of novel coronavirus (SARS-Cov-2) causing an outbreak of pneumonia (COVID-19). 2020:2020.03.26.20042044.
13. Haveri A, Smura T, Kuivanen S, Österlund P, Hepojoki J, Ikonen N, et al. Serological and molecular findings during SARS-CoV-2 infection: the first case study in Finland, January to February 2020. 2020;25(11):2000266.
14. Lee NY, Li CW, Tsai HP, Chen PL, Syue LS, Li MC, et al. A case of COVID-19 and pneumonia returning from Macau in Taiwan: Clinical course and anti-SARS‑CoV‑2 IgG dynamic. Journal of Microbiology, Immunology & Infection. 2020;10:10.
15. Thevarajan I, Nguyen THO, Koutsakos M, Druce J, Caly L, van de Sandt CE, et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nature Medicine. 2020.
16. Zeng H, Xu C, Fan J, Tang Y, Deng Q, Zhang W, et al. Antibodies in InfantsBorn to Mothers With COVID-19 Pneumonia. JAMA. 2020;26:26.16
17. Bao L, Deng W, Gao H, Xiao C, Liu J, Xue J, et al. Reinfection could not occur in SARS‑CoV‑2 infected rhesus macaques. 2020:2020.03.13.990226.
18. Wu L-P, Wang N-C, Chang Y-H, Tian X-Y, Na D-Y, Zhang L-Y, et al. Duration of antibody responses after severe acute respiratory syndrome. Emerg Infect Dis. 2007;13(10):1562-4.
19. Guo X, Guo Z, Duan C, chen Z, Wang G, Lu Y, et al. Long-Term Persistence of IgG Antibodies in SARS-CoV Infected Healthcare Workers. 2020:2020.02.12.20021386.
20. Prompetchara E, Ketloy C, Palaga T. Immune responses in COVID-19 and potential vaccines: Lessons learned from SARS and MERS epidemic. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020;38(1):1-9.
21. Chen H, Guo J, Wang C, Luo F, Yu X, Zhang W, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. The Lancet. 2020;395(10226):809-15.
22. Nie R, Wang S-s, Yang Q, Fan C-f, Liu Y-l, He W-c, et al. Clinical features and the maternal and neonatal outcomes of pregnant women with coronavirus disease 2019. 2020:2020.03.22.20041061.