30 апреля 2020, 00:00

Гистопатология и генетическая предрасположенность при пневмонии, вызванной COVID-19

Гистопатология и генетическая предрасположенность при пневмонии, вызванной COVID-19

Гистопатология и генетическая предрасположенность при пневмонии, вызванной COVID-19

Автор: Jan von der Thüsen et al.

Перевод: Анна Шестакова, Фонд профилактики рака

Гистопатология дыхательных путей при коронавирусной инфекции (COVID19, SARS, MERS)

Данные о гистопатологических характеристиках пневмонии, вызванной COVID-19, ограничены. Из 41 пациента, инфицированных SARS-CoV-2 и госпитализированных на ранних стадиях эпидемии, шестеро умерли от острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) [2]. В четырёх последующих отчётах [9-12] о гистологическом исследовании лёгких семи пациентов с инфекцией SARS-CoV-2 действительно были описаны признаки ОРДС: двусторонние острые изменения с диффузным альвеолярным повреждением (ДАП) с сосудистым застоем, внутриальвеолярный отёк, кровоизлияния, белковый экссудат, макрофаги, денудация и реактивная гиперплазия пневмоцитов, очаговая воспалительная клеточная инфильтрация, многоядерные гигантские клетки; количество гиалиновых мембран незначительно. Инфильтрат состоял из лимфоцитов (в основном CD4-положительных), эозинофилов и нейтрофилов. В сосудах микроциркуляторного русла были обнаруженыгиалиновые тромбы.

При аутопсиях умерших от COVID-19 мы наблюдали аналогичные изменения: в основе — обширное микрососудистое повреждение и тромботическая окклюзия, как следствие — внутриальвеолярный фибринозный экссудат, схожий с таковым при острой фибринозной и организующей пневмонии. Это напоминает изменения, характерные для хронического отторжения аллотрансплантата лёгкого рестриктивного фенотипа (рестриктивный посттрансплантационный синдром, РПС), который мы недавно описали. Считается, что РПС вторичен по отношению к антитело-опосредованному повреждению эндотелия и дополняет эпизоды активного гуморального отторжения [13]. Такие сосудистые изменения, вероятно, играют центральную роль в патогенезе COVID-19. Частично они могут объясняться дисрегуляцией эндотелиального рецептора АПФ2 с последующим брадикинин-зависимым локальным отеком лёгких [14], а также выраженным протромботическим состоянием, которое может проявляться как в лёгких, так и во внелёгочных тканях [15]. Центральную роль в этом процессе может играть прямое инфицирование эндотелиальных клеток [16]. Более хронические изменения включали внутриальвеолярную организацию с фибробластической пролиферацией и диффузным фиброзным утолщением альвеолярных стенок, состоящих из пролиферирующих интерстициальных фибробластов. Мы обнаружили, что при РПС это приводит к хроническим очагам внутриальвеолярного фиброэластоза с преобладанием фиброза и неспецифической интерстициальной пневмонии (НСИП) [13].

Пока неизвестно, будет ли прогрессировать фиброз у пациентов, перенёсших тяжёлую форму COVID-19. Неясно, является ли фиброз вторичным по отношению к повреждению сосудов, вызванному в первую очередь инфицированием эпителия, или же здесь сочетаются несколько механизмов. Кроме выраженных микрососудистых изменений, патологические признаки COVID-19 аналогичны тем, которые наблюдались при коронавирусной инфекции SARS и ближневосточном респираторном синдроме (MERS) [17-19]. Ранние стадии инфекций SARS-CoV характеризовались острым диффузным альвеолярным повреждением, а поздние стадии — сочетанием диффузного альвеолярного повреждения и острой фибринозной и организующей пневмонии. При инфекциях MERS-CoV наблюдались экссудативное диффузное альвеолярное повреждение с гиалиновыми мембранами, отек лёгких, гиперплазия пневмоцитов типа II, интерстициальная пневмония (лимфоцитарная) и многоядерные синцитиальные клетки.

Клинические наблюдения и возможные рекомендации для COVID19: роль гистопатологии

Недостаточная оксигенация, требующая респираторной поддержки и кислородотерапии, встречается как при гриппе, так и про коронавирусной инфекции. Отчасти нарушение оксигенации обусловлено уменьшением диффузионной способности лёгких из-за разрушения паренхимы, а также увеличением диффузионного расстояния из-за:

1) внутриальвеолярного отёка, гиалиновых мембран, скопления фибрина и клеток внутри альвеол, а также организации альвеол;

2) расширения альвеолярных перегородок вследствие отёка и воспаления;

3) сосудистых изменений с закупоркой капилляров и тромбозом;

4) внутрибронхиолярного, внутриальвеолярного и интерстициального фиброза, развившегося вследствие перечисленных выше изменений.

Теоретически возможна регенерация и обратное развитие первых трёх явлений; при гриппе это зависит от регенеративных возможностей организма. При инфекции SARS-CoV-2 регенерация может происходить медленнее, чем при других вирусных пневмониях. Внутриальвеолярный и интерстициальный фиброз, скорее всего, необратимы. Возможно, из-за этого во время текущей вспышки COVID-19 так много пациентов не удаётся отлучить от ИВЛ.

Есть гипотеза, что у значительного числа выживших пациентов будет наблюдаться необратимое фиброзное повреждение лёгких и ограниченная лёгочная функция (так называемая «коронавирусная обструктивная болезнь лёгких»). Пока неясно, насколько термин «коронавирусная обструктивная болезнь лёгких» отражает физиологию: известные на сегодняшний день интерстициальные фиброзные изменения приводят и к рестриктивным нарушениям, а также необратимо снижают диффузионную с пособность. Следовательно, они больше напоминают другие типы идиопатического интерстициального фиброза лёгких: внутриальвеолярный фиброэластоз, упомянутый выше, фиброзную НСИП. Возможно, более точное название — «болезнь лёгких, связанная с коронавирусом» (Corona-Associated Lung Disease, CALD). Необходимы многоцентровые исследования, которые сопоставят гистопатологические данные склиническими и радиологическими.

Генетика и COVID-19

Внезапная гибель от COVID-19 может быть связана с цитокиновым штормом —важным компонентом ОРДС и полиорганной недостаточности; возможно, именно цитокиновый шторм определяет летальные исходы при инфекциях SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV [9]. Цитокиновый шторм характеризуется высвобождением большого количества провоспалительных цитокинов (IFNα, IFNγ, IL1β, IL6, IL12, IL18, IL33, TNFα, TGFβ) и хемокинов (CCL2, CCL3, CCL5, CXCL8, CXCL9, CXCL10 и т. д.) иммунными эффекторными клетками [12]. При гриппе гиперцитокинемия коррелировала с возникновением гемофагоцитоза; гемофагоцитоз различной степени наблюдался при гриппозной пневмонии. Действует ли подобный механизм при COVID-19, пока неясно. Чтобы ответить на этот вопросы, нужны гематологические, иммунологические и гистопатологические данные. Считается, что чрезмерно активный воспалительный ответ способствует повреждению тканей и опосредует системные эффекты при COVID-19, и это связано с генетически детерминированными различиями во врождённых механизмах индивидуального иммунного ответа, а также с влиянием сопутствующих заболеваний. Исследования показали, что многочисленные полиморфизмы HLA коррелируют с восприимчивостью к инфекциям SARS-CoV и MERS-CoV, а полиморфизмы генов MBL [mannose-binding lectin — лектин, связывающий маннозу, прим. перев.], связанные с презентацией антигена, коррелируют с риском заражения SARS-CoV [20]. Было показано, что однонуклеотидный полиморфизм rs12252C/C в гене IFITM3 (кодирует интерферон-индуцированный трансмембранный белок 3) является фактором риска тяжёлого течения гриппа; rs12252C/C был также обнаружен у пациента с COVID-19 [21]. Важную роль могут играть полиморфизмы генов, кодирующих белки:

1) белки, необходимые вирусу SARS-CoV-2 (например, высококонсервативный ангиотензинпревращающий фермент 2 [АПФ-2]; АПФ2 — рецептор, который вирусы SARS-CoV и SARS-CoV2 используют для проникновения в клетки дыхательных путей);

2) белки, которые обеспечивают защиту от воздействия вируса (белки сурфактанта, АПФ2) [22].

Продолжается поиск генетических ассоциаций, которые позволят подтвердить или опровергнуть имеющиеся гипотезы. Так, обнаружена корреляция между вариантами АПФ2 и восприимчивостью к COVID-19 [23,24]. Ген АПФ2 расположен в Х-хромосоме, поэтому фенотипический эффект вариантов АПФ2, ингибирующих или стимулирующих взаимодействие с вирусом, может быть более выраженным у мужчин, чем у женщин. Возможно, это объясняет повышенную смертность среди мужчин (до 70 % летальных исходов при инфекциях SARS-CoV-2, SARS-CoV и MERS-CoV) [25]. Другими причинами могут быть факторы риска (например, высокая распространённость курения среди мужчин) и возможные различия иммунного ответа.

Важную роль могут играть и другие белки, необходимые для проникновения вируса в клетку — например, TMPRSS2 (трансмембранная протеаза, серин 2). Варианты и уровни экспрессии TMPRSS2 действительно были связаны с различиями в степени тяжести COVID-19 [26].

Развитие лёгочного фиброза после COVID-19 может частично определяться генетическими факторами. Так, было обнаружено, что вариации в многочисленных генах или их промоторах (например, MUC5B и TERT) предрасполагают к фиброзу лёгких. Это показано как для идиопатического лёгочного фиброза, так и для интерстициального фиброза, связанного с гиперчувствительным пневмонитом и коллагеновыми сосудистыми заболеваниями [27-30].

Заключение

Пандемия COVID-19 началась недавно, но уже накоплено много предварительных данных, которые указывают на клиническую, радиологическую и гистопатологическую гетерогенность этого заболевания. Выявлены общие группы риска, однако реакция отдельных пациентов в этих группах бывает идиосинкразической. Отчасти это можно объяснить генетическими различиями, которые не только определяют краткосрочные исходы, но и влияют на степень остаточного повреждения лёгких после острой фазы заболевания. Нужны дополнительные исследования, которые позволят углубить и подтвердить эти гипотезы, а также обеспечить адекватную профилактику, прогноз, последующее наблюдение и, возможно, лечение в группах риска.

Ссылки

1. Wu F, Zhao S, Yu B, et al. A new coronavirus associated with human respiratory disease in China. Nature. 2020; DOI:10.1038/s41586-020-2008-3.

2. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395:497–506.

3. Chan JF, Yuan S, Kok KH, et al. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. Lancet. 2020;395:514–523.

4. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet. 2020;395:1054-1062.

5. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395:507-513.

6. Xu XW, Wu XX, Jiang XG, et al. Clinical findings in a group of patients infected with the 2019 novel coronavirus (SARS-Cov-2) outside of Wuhan, China: retrospective case series. BMJ. 2020;368:m606.

7. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y,et al. Clinical characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med. 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2002032.

8. Taubenberger JK and Morens DM. The Pathology of Influenza Virus Infections. Annu Rev Pathol. 2008;3:499–522.

9. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. Lancet Respir Med, Lancet Respir Med. 2020;8:420-422.

10. Tian S, Hu W, Niu L, et al. et al., Pulmonary pathology of early phase 2019 novel coronavirus (COVID19) pneumonia in two patients with lung cancer. J Thorac Oncol. 2020; https://doi.org/10.1016/j.jtho.2020.02.010.

11. Zhang H, Zhou P, Wei Y, et al. Histopathologic changes and SARS-CoV-2 immunostaining in the Lung of a Patient With COVID-19. Ann Intern Med. 2020; doi: https://doi.org/10.7326/M20-0533.

12. Yao XH, Li TY, He ZC, et al. A pathological report of three COVID-19 cases by minimally invasive autopsies. Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. 2020;49:E009. doi: 10.3760/cma.j.cn112151-20200312- 00193.

13. von der Thüsen JH, Vandermeulen E, Vos R, et al. The histomorphological spectrum of restrictive chronic lung allograft dysfunction and implications for prognosis. Modern Pathology. 2018;31:780- 790.

14. Klok FA, Kruip MJHA, van der Meer NJM, et al. Incidence of thrombotic complications in critically ill ICU patients with COVID-19. Thrombosis Research. 2020; https://doi.org/10.1016/j.thromres.2020.04.01314.

15. van de Veerdonk, F, Netea, MG, van Deuren, M, et al. Kinins and cytokines in COVID-19: a comprehensive pathophysiological approach. Preprints. 2020; 2020040023 (doi: 10.20944/preprints202004.0023.v1).

16. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30937-5.

17. Ding Y, Wang H, Shen H, et al. The clinical pathology of severe acute respiratory syndrome (SARS): a report from China. J Pathol. 2003;200:282–289.

18. Ng DL, Al Hosani F, Keating MK, et al. Clinicopathologic, immunohistochemical, and ultrastructural findings of a fatal case of Middle East respiratory syndrome coronavirus infection in the United Arab Emirates, April 2014. Am J Pathol. 2016;186: 652–658.

19. Liu J et al., Overlapping and discrete aspects of the pathology and pathogenesis of the emerging human pathogenic coronaviruses SARS-CoV, MERS-CoV, and 2019- nCoV. J Med Virol. 2020;92:491– 494.

20. Li X, Geng M, Peng Y, et al. Molecular immune pathogenesis and diagnosis of COVID-19. Journal of Pharmaceutical Analysis. 2020; https://doi.org/10.1016/j.jpha.2020.03.001.

21. Thevarajan I, Nguyen THO, Koutsakos M, et al. Breadth of concomitant immune responses prior to patient recovery: a case report of non-severe COVID-19. Nat Med. 2020; https://doi.org/10.1038/s41591-020-0819-2.

22. Guzzi PH, Mercatelli D, Ceraolo C, et al. Master regulator analysis of the SARS-CoV-2/Human interactome. J. Clin. Med. 2020,9;982: https://doi.org/10.3390/jcm9040982.

23. Renieri A, Benetti E, Tita R, et al., ACE2 variants underlie interindividual variability and susceptibility to COVID-19 in Italian population. MedRxiv, doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.03.20047977.

24. Delanghe JR, Speeckaert MM, De Buyzere ML. The host's angiotensin-converting enzyme polymorphism may explain epidemiological findings in COVID-19 infections. Clin Chim Acta. 2020;505:192-193.

25. Darbani, B. The expression and polymorphism of entry machinery for COVID-19 in human: juxtaposing population groups, gender, and different tissues. Preprints. 2020, 2020040076; doi: 10.20944/preprints202004.0076.v1.

26. Asselta R, Paraboschi EM, Mantovani A, et al. TMPRSS2 variants and expression as candidates to sex and country differences in COVID-19 severity in Italy. MedRxiv: https://doi.org/10.1101/2020.03.30.20047878).

27. Borie R, Le Guen P, Ghanem et al. The genetics of interstitial lung diseases. Eur Respir Rev. 2019;28:190053: https://doi.org/10.1183/16000617.0053-2019.

28. Ley B, Torgerson DG, Oldham JM, et al. Rare protein-altering telomere-related gene variants in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis. Am J Respir Crit Care Med. 2019;200:1154-1163.

29. Ley B, Newton CA, Arnould I, et al. The MUC5B promoter polymorphism and telomere length in patients with chronic hypersensitivity pneumonitis: an observational cohort-control study. Lancet Respir Med. 2017;5:639-647.

30. Stock CJW, De Lauretis A, Visca D, et al. Defining genetic risk factors for scleroderma-associated interstitial lung disease : IRF5 and STAT4 gene variants are associated with scleroderma while STAT4 is protective against scleroderma-associated interstitial lung disease. Clin Rheumatol. 2020;39:1173- 1179.

31. Iacobellis G. COVID-19 and diabetes: Can DPP4 inhibition play a role? Diabetes Res Clin Pract. 2020;162:108125: doi: 10.1016/j.diabres.2020.108125.

32. Ma RCW, and Holt RIG. COVID-19 and diabetes. Diabet Med. 2020; doi: 10.1111/dme.14300.

33. Pal R, and Bhansali A. COVID-19, Diabetes mellitus and ACE2: the conundrum. Diabetes Res Clin Pract. 2020:108132: doi: 10.1016/j.diabres.2020.108132.

34. de Simone G, ESC Council on Hypertension. Position Statement of the ESC Council on hypertension on ACE-inhibitors and angiotensin receptor blockers. European Society of Cardiology. 13 March 2020. Available at https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/positionstatement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang).

35. Dietz W, and Santos-Burgoa C. Obesity and its implications for COVID-19 mortality. Obesity (Silver Spring). 2020;doi: 10.1002/oby.22818.

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪