Гидроксихлорохин или хлорохин в монотерапии или в комбинации с макролидом для лечения COVID-19: анализ международного регистра

Оригинал: The Lancet

Авторы: Prof Mandeep R Mehra, MD et al.

Опубликовано: 22 мая 2020, The Lancet

Перевод: Константин Сергеев, Евгения Фрей, Фонд профилактики рака

ОБНОВЛЕНИЕ ОТ 04.06.2020: Отзыв статьи «Гидроксихлорохин или хлорохин в монотерапии или в комбинации с макролидом для лечения COVID-19: анализ международного регистра» из журнала The Lancet.
Оригинал сообщения: thelancet.com

После публикации нашей статьи в журнале The Lancet, возникли сомнения в достоверности предоставленных данных и методике анализа, проведенного компанией Surgisphere и ее основателем Сапаном Десаем (Sapan Desai), также являющегося соавтором статьи. Мы решили провести независимое экспертное рецензирование с согласия Сапана Десая, чтобы оценить источники данных, подтвердить полноту базы данных, а также для повторения анализов, описанных в исследовании.

Наши эксперты сообщили о том, что Surgisphere отказала передавать для анализа полный набор данных, информацию о клиентах (медицинских центрах) и полный отчет по аудиту ISO, ссылаясь на нарушение клиентского соглашения и конфиденциальности, тем самым не позволив провести независимую и частную экспертную оценку. По причине отказа, эксперты вышли из процесса рецензирования.

Основываясь на этических и профессиональных принципах, а также наших стандартах выбора источников данных, мы более не можем гарантировать достоверность основных источников данных проведенного исследования и просим отозвать нашу статью.

Нашей целью было внесение добросовестного и весомого исследовательского вклада в период пандемии COVID-19. Мы приносим извинения Вам, редакторам и читателям журнала за любые возникшие трудности или неудобства.
Mandeep R Mehra, Frank Ruschitzka, Amit N Patel.

Резюме

Актуальность исследования

Гидроксихлорохин (далее — ГХХ) или хлорохин (далее — ХЛ), часто в комбинации с макролидом II поколения, широко применяются для лечения COVID-19, хотя убедительных доказательств эффективности такой терапии нет. Несмотря на то, что в целом они безопасны при использовании по утвержденным показаниям, например при аутоиммунных заболеваниях или малярии, безопасность и польза подобного лечения недостаточно оценены для терапии COVID-19.

Методы исследования

Был проведен анализ данных международного регистра применения ГХХ или ХЛ (в виде монотерапии или в комбинации с макролидом) для лечения COVID-19. Регистр содержит данные из 671 больницы, расположенных на шести континентах. В анализ были включены пациенты, госпитализированные в период с 20 декабря 2019 года по 14 апреля 2020 года, с положительным результатом лабораторного тестирования на SARS-CoV-2. Пациенты, которым в течение 48 часов после постановки диагноза была начата терапия одним из исследуемых препаратов, были включены в одну из четырех групп лечения (1 — только хлорохин; 2 — хлорохин с макролидом; 3 — только гидроксихлорохин; 4 — гидроксихлорохин с макролидом), контрольную группу составили пациенты, которые не получали ни одного из этих препаратов. Пациенты, которым один из перечисленных вариантов терапии был назначен после 48 часов с момента постановки диагноза или в период проведения у них ИВЛ, а также пациенты, получавшие ремдесивир, были исключены из исследования. Изучаемыми исходами были госпитальная смертность и частота желудочковых аритмий, возникших de novo (таких как неустойчивая или устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков).

Результаты исследования

В период исследования было госпитализировано 96032 пациента (средний возраст 53,8 лет; 46,3% женщины) с диагнозом COVID-19, удовлетворяющих критериям включения. Из них в группы лечения были включены 14888 пациентов (1868 получали ХЛ, 3783 — ХЛ в комбинации с макролидом, 3016 — ГХХ, 6221 — ГХХ в комбинации с макролидом), а 81144 пациента составили контрольную группу. 10698 (11,1 %) пациентов скончались в больнице. После учета множества факторов, влияющих на исход (возраст, пол, раса или этническая принадлежность, индекс массы тела — ИМТ, сопутствующее сердечно-сосудистое заболевание и его факторы риска, сахарный диабет, сопутствующее заболевание легких, статус курения, состояние иммуносупрессии и исходная тяжесть заболевания), и при сравнении со смертностью (9,3%) в контрольной группе, было выявлено, что каждая из схем лечения независимо связана с повышенным риском госпитальной смертности (в группе ГХХ 18,0%, отношение риска (ОР) 1,335, 95% ДИ 1,223‒1,457; в группе ГХХ с макролидом 23,8%, ОР 1,447, 95% ДИ 1,368‒1,531; в группе ХЛ 16,4%, ОР 1,365, 95% ДИ 1,218‒1,531; в группе ХЛ с макролидом 22,2%, ОР 1,368, 95% ДИ 1,273‒1,469). Также была проанализирована частота желудочковых аритмий de novo в зависимости от схемы лечения. По сравнению с контрольной группой (частота 0,3%), применение во время госпитализации ГХХ (частота 6,1%; ОР 2,369, ДИ 1,935‒2,900), ГХХ с макролидом (8,1%; ОР 5,106, ДИ 4,106‒5,983), ХЛ (4,3%; 3,561, ДИ 2,760‒4,596) и ХЛ с макролидом (6,5%; ОР 4,011, ДИ 3,344‒4,812) было независимо связано с повышенным риском развития желудочковой аритмии de novo.

Интерпретация результатов

Не удалось подтвердить, что гидроксихлорохин или хлорохин (в виде монотерапии или в комбинации с макролидом) улучшают клинические исходы при госпитальном лечении COVID-19. Каждый из перечисленных режимов терапии был ассоциирован со снижением выживаемости во время госпитализации и повышенной частотой возникновения желудочковых аритмий при лечении COVID-19.

Введение

Отсутствие эффективного лечения инфекции, вызываемой SARS-CoV-2, заставило клиницистов рассматривать препараты с доказанной эффективностью для других заболеваний уже в качестве лечения COVID-19. Ключевыми среди исследуемых препаратов стали противомалярийный препарат ХЛ и его аналог ГХХ, используемые для лечения таких аутоиммунных заболеваний, как системная красная волчанка и ревматоидный артрит [1, 2]. Было показано, что в лабораторных условиях эти препараты проявляют противовирусные свойства, а также иммуномодулирующие эффекты [3, 4]. Тем не менее, применение этого класса препаратов для лечения COVID-19 основано на небольшом опыте использования, показавшем вариабельные и неубедительные результаты в неконтролируемых наблюдательных анализах и небольших открытых рандомизированных исследованиях [5, 6]. Несмотря на ограниченные доказательства эффективности, распространена идея применения комбинации ГХХ с макролидом II поколения (азитромицин или кларитромицин) [7]. Предыдущие исследования показали, что лечение ХЛ, ГХХ в монотерапии или в комбинации с макролидами может вызвать нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (удлинение интервала QT), предположительно тем самым провоцируя возникновение желудочковой аритмии [8, 9].

Несмотря на то, что проводится несколько многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, существует острая необходимость в создании клинического руководства с точными данными, т. к. применение ХЛ или ГХХ вместе с макролидом широко распространено и часто не учитывает потенциальный риск такого лечения. Некоторые страны создали у себя запасы этих препаратов, что привело к их нехватке для пациентов, нуждающихся в них по утвержденным клиническим показаниям [10]. Целью настоящего исследования была оценка использования ХЛ или ГХХ отдельно или в комбинации с макролидом для лечения COVID-19, опираясь на данные большого международного регистра, в котором учитывалось их применение в реальной клинической практике. Главным образом, мы стремились изучить связь между описанными схемами лечения и госпитальной смертностью, а также проанализировать случаи клинически значимых желудочковых аритмий, возникших de novo.

Методы исследования

Особенности регистра и сбор данных

Мы провели анализ международного регистра по применению ГХХ или ХЛ в комбинации с макролидом или без него для лечения COVID-19. Регистр содержит данные из 671 больницы на шести континентах (приложение). Сведения The Surgical Outcomes Collaborative (Surgisphere Corporation, Чикаго, Иллинойс, США) содержит обезличенные данные, полученные с помощью автоматического извлечения из стационарных и амбулаторных электронных медицинских карт, а также базы данных каналов поставок и финансовых документов. Регистр использует платформу аналитики медицинских данных, расположенную в «облаке», которая включает в себя специальные модули по сбору, хранению, анализу данных и составлению отчетов. Ручной ввод данных использовался для обеспечения точности и гарантирования того, что пропущенные ключевые значения будут сведены к минимуму. The Surgical Outcomes Collaborative (далее — Collaborative) соответствует требованиям руководства по практическим доказательствам, составленного Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). Сведения из клинической практики собраны с помощью автоматизированной передачи данных, которые отбирают 100% информации из каждого медицинского учреждения через регулярные, заранее определенные интервалы времени, таким образом, снижая влияние систематических ошибок и пропущенных значений и обеспечивая актуальность, достоверность и релевантность данных. Подтверждаемая исходная документация включала электронные стационарные и амбулаторные медицинские карты и, в соответствии с руководством FDA, сбор данных выполнялся с использованием стандартизированного словаря данных «Седьмого уровня» (Health Level Seven, HL7) на постоянной основе. Процедура валидации регистра относится к стандартным операционным процедурам, действующим для каждой из четырех сертифицированных по стандартам ISO 9001:2015 и ISO 27001:2013 функций регистра: сбор, хранение, аналитика и представление данных.

Стандартизированный словарь данных HL7, используемый Collaborative, служил основной фокусной точкой для сбора и хранения данных. Когда данные словаря соответствовали электронным сведениям медицинских карт, сбор данных завершался с использованием автоматизированных интерфейсов для ускорения передачи данных и улучшения их целостности. Сбор 100% данных выборки из каждого медицинского учреждения проверялся по финансовым записям и внешним базам данных для минимизации систематических ошибок, связанных с отбором участников исследования (selection bias). Для уменьшения риска непреднамеренного раскрытия защищенной медицинской информации, вся подобная информация разделялась перед хранением в «облаке». Collaborative сводит к минимуму эффекты информационных систематических ошибок и selection bias с помощью сбора всех данных, в том числе путем сбора 100% данных в электронных системах при последовательной регистрации пациентов, что обеспечивает возможность обобщения результатов для большей популяции. Collaborative придерживается требований Агентства по исследованиям и качеству в здравоохранении США (Agency for Healthcare Research and Quality) при создании регистров. С началом эпидемии COVID-19 этот регистр используется для сбора данных из больниц США (выбранных по критериям соответствия эпидемиологическим характеристикам населения США) и на международном уровне, чтобы обеспечить представление различных групп населения на шести континентах. Данные были собраны из различных городских и сельских больниц, университетских или неспециализированных клиник, а также коммерческих и некоммерческих клиник. На сбор и анализ данных не распространялась этическая экспертиза.

Дизайн исследования

В исследование были включены данные всех пациентов, госпитализированных в период с 20 декабря 2019 года по 14 апреля 2020 года в больницы, включенные в регистр, с подтвержденным COVID-19 методом ПЦР, у которых были зарегистрированы такие клинические исходы, как выписка из больницы или смерть во время госпитализации. Подтверждение у пациентов COVID-19 основывалось на наличии SARS-CoV-2 в образцах, полученных из носоглотки или ротоглотки, определяемом при высокоэффективном секвенировании или количественной ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). В каждом исследовательском центре COVID-19 диагностировали на основе руководства ВОЗ [11]. В исследование не были включены данные пациентов без сведений о результатах тестирования или с отрицательным результатом. Одного положительного результата тестирования было достаточно для включения в исследование. В группу лечения были включены пациенты, получавшие либо ГХХ, либо аналог ХЛ (с макролидом II поколения или без него). Пациентов не включали в исследование, если лечение по описанным схемам начинали более, чем через 48 часов после постановки диагноза COVID-19. Также не были включены данные о пациентах, лечение у которых было начато во время ИВЛ или если они получали терапию противовирусным препаратом ремдесивиром. Такие критерии исключения были установлены во избежание включения в исследование пациентов, у которых лечение могло начаться в разное время протекания COVID-19, и для исключения лиц, у которых лечение могло быть начато в критической фазе заболевания, что могло бы исказить интерпретацию результатов. Таким образом, были определены четыре различные группы лечения, в которых всем пациентам начали терапию в течение 48 часов после постановки диагноза COVID-19: 1) только хлорохин, 2) хлорохин с макролидом, 3) только гидроксихлорохин, 4) гидроксихлорохин с макролидом. Все остальные включенные пациенты составляли контрольную группу.

Сбор данных

В ходе анализа были получены демографические данные о пациентах, такие как возраст, ИМТ, пол, раса или этническая принадлежность, а также место рождения (один из 6 континентов). Также были собраны данные (по кодам МКБ-10) о сопутствующих заболеваниях из стационарных либо амбулаторных электронных медицинских карт, включающие сердечно-сосудистые заболевания (ишемическая болезнь сердца (ИБС), хроническая сердечная недостаточность и аритмии в анамнезе), статус курения, артериальную гипертензию, сахарный диабет, гиперлипидемию или ХОБЛ в анамнезе, а также наличие иммуносупрессии (прием стероидов, ранее существовавшее иммунологические заболевания, текущая химиотерапия у лиц с онкологическими заболеваниями). Были собраны данные и об исходном использовании препаратов, включая принимаемые кардиологические препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и статины) или другие противовирусные препараты, не участвующие в исследовании (далее — другие противовирусные). Было зафиксировано время начала применения ГХХ или ХЛ, а также макролидов II поколения (в частности азитромицина или кларитромицина) во время госпитализации. Для начала терапии проводилась оценка тяжести состояния по шкале qSOFA (подсчет баллов по нарушению сознания, частоте дыхания и систолическому артериальному давлению), а также для оценки тяжести инфекции зафиксирована сатурация крови кислородом (SpO2) на воздухе.

Исходы

Основным интересующим исходом исследования была выбрана связь между терапией, содержащей ХЛ или ГХХ (с макролидом II поколения или без него), которую начинали вскоре после постановки диагноза COVID-19, и госпитальной смертностью (первичная конечная точка). Вторичным интересующим исходом была ассоциация между режимом лечения и возникновением клинически значимых желудочковых аритмий во время госпитализации (определяемых как впервые возникшая неустойчивая (не менее 6 сек) или устойчивая желудочковая тахикардия или фибрилляция желудочков). Также в каждой группе были проанализированы время до начала ИВЛ, общая продолжительность госпитализации в днях, в т. ч. в отделении интенсивной терапии.

Статистический анализ

В первичном анализе госпитальной смертности учитывались следующие факторы, влияющие на исход: демографические данные, сопутствующие заболевания, тяжесть состояния при госпитализации и применение других препаратов (кардиологических и других противовирусных). Дискретные (качественные) переменные отображены в виде частот и процентов, а непрерывные переменные — как средние значения со стандартными отклонениями. Сравнение непрерывных данных между группами проводилось с использованием критерия Стьюдента для независимых выборов (unpaired t-test), а дискретные данные сравнивались с использованием точного критерия Фишера. P-значение менее 0,05 принимали за статистически значимое. Метод множественных подстановок пропущенных данных нельзя было применить, т. к. для некоторых переменных (сопутствующие заболевания и принимаемые препараты) не было кодов, указывающих на пропуск данных. Если данные в электронной медицинской карте пациента не включали информацию о какой-либо исследуемой клинической характеристике, это расценивалось как ее отсутствие.

С помощью регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса оценивалось влияние таких факторов, как возраст, пол, раса или этническая принадлежность (используя участников европеоидной расы в качестве референтной группы), сопутствующие заболевания (расчет ИМТ, наличие ИБС, хронической сердечной недостаточности, аритмии, сахарного диабета, ХОБЛ в анамнезе, текущий статуса курения; артериальная гипертензия в анамнезе; состояние иммуносупрессии; гиперлипидемия в анамнезе), принимаемые препараты (кардиологические препараты, противовирусные препараты и режимы лечения, представляющие интерес в исследовании), а также балльная оценка тяжести заболевания (qSOFA <1 и SpO2 <94%) на возникновение клинически значимой желудочковой аритмии (используя время от поступления до возникновения или, если аритмия не возникла, до момента выписки) и на госпитальную смертность (используя время от поступления в стационар до госпитальной смерти или выписки). В данной модели возраст и ИМТ рассматривались как непрерывные переменные, а все другие данные — как дискретные переменные. В этой модели оценивали отношения риска (ОР) с 95% доверительным интервалом (ДИ) для каждой из включенных переменных, чтобы определить их влияние на риск госпитальной смертности (первичная конечная точка) или последующей ИВЛ и/или смерти (комбинированная конечная точка). Была подтверждена независимость времени выживания (или времени до возникшей аритмии в анализе возникновения желудочковой аритмии). Пропорциональность между предикторами (независимыми переменными) и рисками была подтверждена подсчетом остатков Шёнфельда, по результатам которой р>0,05, что подтверждает условие соблюдения пропорциональности.

Чтобы свести к минимуму факторы, затрудняющие оценку, при анализе данных каждой из четырех групп лечения были применены методы псевдорандомизации, в отличие от контрольной группы, не получавшей такой терапии. Для каждой группы лечения была подобрана отдельная аналогичная контрольная группа с использованием точного и псевдорандомизированного критериев с различием (calliper) равным 0,001. Этот метод был использован для уравнивания групп по демографическим данным, сопутствующим заболеваниям, тяжести заболевания и исходно принимаемым препаратам. При псевдорандомизации учитывались следующие факторы: возраст, ИМТ, пол, раса или этническая принадлежность, сопутствующие заболевания, применение ингибиторов АПФ, применение статинов, использование блокаторов рецепторов ангиотензина II, лечение другими противовирусными препаратами, оценка по qSOFA <1 и SpO2 <94% на воздухе. Пациенты были хорошо подобраны и стандартизованная разность средних составляла менее 10% для всех подобранных параметров.

Был проведен дополнительный анализ для изучения надежности первоначально полученных оценок. С помощью модели пропорциональных рисков Кокса проводился индивидуальный анализ, учитывающий данные о месте рождения пациента и пол. Также был применен метод замещения отсутствующих данных критическими значениями (анализ «переломных моментов», tipping-point analysis) (анализ, отражающий размер эффекта и распространенность неучтенных факторов, которые могут сместить верхнюю границу ДИ по направлению к нулевому значению, т.е. анализируется изменение значимости результата при подставлении критических значений вместо недостающих данных). Все статистические анализы были выполнены в системе вычислений R версии 3.6.3 и программе SPSS версии 26.

Роль источника финансирования

Спонсор исследования не играл никакой роли в разработке исследования, сборе, анализе данных, интерпретации данных или создании отчета. Соответствующий автор и соавтор имеют полный доступ ко всем данным исследования и несут окончательную ответственность за принятие решения о выпуске публикации.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В период с 20 декабря 2019 года по 14 апреля 2020 года в 671 исследуемую больницу было госпитализировано 96032 пациента с диагностированным COVID-19, которые соответствовали критериям включения в исследование (рисунок 1). Все включенные пациенты завершили госпитализацию (были выписаны или умерли) к 21 апреля 2020 года. Данные пациентов, госпитализированных в течение периода исследования, но не достигших оцениваемого исхода, не включались в анализ. В когорту исследования вошли 63315 (65,9%) пациентов из Северной Америки, 16574 (17,3%) из Европы, 7555 (7,9%) из Азии, 4402 (4,6%) из Африки, 3577 (3,7%) из Южной Америки и 609 (0,6%) из Австралии (подробности в приложении). Средний возраст составил 53,8 года, со стандартным отклонением (СО) 17,6; 44426 (46,3%) участников были женского пола, средний ИМТ составлял 27,6 кг/м2 (стандартное отклонение 5,5; у 29510 [30,7%] было ожирение с ИМТ ≥30 кг/м2), 64220 (66,9%) участников были европеоидной расы, 9054 (9,4%) негроидной, 5978 (6,2%) латиноамериканского происхождения и 13519 (14,1%) азиатского происхождения (см. приложение, стр. 3‒4). Также учитывались сопутствующие заболевания: у 30198 (31,4%) была гиперлипидемия, у 25810 (26,9%) артериальная гипертензия, у 13260 (13,8%) сахарный диабет, у 3177 (3,3%) ХОБЛ, у 2868 (3,0%) было сопутствующее состояние иммуносупрессии, у 16553 (17,2%) курение в анамнезе, и 9488 (9,9%) курили на момент проведения исследования. Учитывался анамнез таких сердечно-сосудистых заболеваний, как ИБС — 12137 (12,6%) из участников исследования, хронической сердечной недостаточности — 2368 (2,5%), аритмии — 3381 (3,5%). Средняя продолжительность госпитализации составила 9,1 дней (СО 6,4), а общая госпитальная смертность составила 11,1% (умерло 10698 пациентов из 96032 участников исследования). Использование других противовирусных препаратов в качестве лечения COVID-19 было отмечено у 38927 (40,5%) пациентов (комбинация лопинавир-ритонавир у 12304 [31,6%], рибавирин у 7904 [20,3%] и осельтамивир у 5101 [13,1%]). Комбинированная терапия с более чем одной из этих противовирусных схем применялась у 6782 (17,4%) пациентов.

В группы лечения были включены 14888 пациентов (1868 получали ХЛ, 3783 — ХЛ в комбинации с макролидом, 3016 — только ГХХ, 6221 — ГХХ в комбинации с макролидом). Медиана времени от госпитализации до постановки диагноза COVID-19 составляла 2 дня (межквартильный диапазон 1–4). Средняя суточная доза и продолжительность различных режимов были следующими: ХЛ — 765 мг (СО 308) и 6,6 дней (СО 2,4); ГХХ — 596 мг (СО 126) и 4,2 дня (СО 1,9); ХЛ с макролидом — 790 мг (СО 320) и 6,8 дней (СО 2,5), ГХХ с макролидом — 597 мг (СО 128) и 4,3 дня (СО 2,0). Дополнительная информация в приложении (стр. 4‒5).

Демографические переменные и сопутствующие заболевания сравнивались в анализе между выжившими и умершими (таблица 1). Умершие пациенты были старше по возрасту, большинство были мужского пола, они чаще страдали ожирением, чаще были негроидной расы или латиноамериканского происхождения, также страдали сахарным диабетом, гиперлипидемией, ИБС, хронической сердечной недостаточностью и имели аритмию в анамнезе. У умерших также чаще была ХОБЛ и статус курения в настоящее время.

Распределение демографических данных, сопутствующих заболеваний и исходов между четырьмя группами лечения показано в таблице 2. Не было обнаружено никаких статистически значимых межгрупповых различий между исходными характеристиками или сопутствующими заболеваниями. Желудочковые аритмии чаще возникали в группах лечения по сравнению с контрольной группой. Смертность была выше в группах лечения по сравнению с контрольной группой (р<0,0001; см. приложение, стр. 15‒18).

Независимые предикторы внутрибольничной смертности отражены на рисунке 2. Такие факторы, как возраст, ИМТ, негроидная раса или латиноамериканское происхождение (по сравнению с европеоидной расой), ИБС, хроническая сердечная недостаточность, аритмия в анамнезе, сахарный диабет, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, ХОБЛ, а также текущий статус курильщика и состояние иммуносупрессии были ассоциированы с более высоким риском госпитальной смерти. Напротив, такие факторы как женский пол, азиатское происхождение, использование ингибиторов АПФ (но не блокаторов рецепторов ангиотензина II) и применение статинов было связано со снижением риска госпитальной смерти. По сравнению с контрольной группой (смертность 9,3%), прием ГХХ в монотерапии (смертность 18,0%; ОР 1,335, 95% ДИ 1,223‒1,457), ГХХ с макролидом (23,8%; ОР 1 447, 95% ДИ 1,368‒1,531), ХЛ в монотерапии (16,4%; ОР 1,365, 95% ДИ 1,218‒1,531) и ХЛ с макролидом (22,2%; ОР 1,368, 95% ДИ 1,273‒1,469) был независимо ассоциирован с повышенным риском госпитальной смертности. В приложении приведены многофакторные регрессионные анализы Кокса в зависимости от континента исследовательского центра (стр. 6‒11 приложения), от пола пациента (стр. 12‒13) и отдельный регрессионный анализ комбинированной конечной точки искусственной вентиляции легких или смертности (стр. 14).

Независимые предикторы возникновения желудочковой аритмии показаны на рисунке 3. ИБС, хроническая сердечная недостаточность, ХОБЛ и наличие аритмии в анамнезе были независимо связаны с повышенным риском возникновения желудочковых аритмий de novo во время госпитализации. По сравнению с контрольной группой (частота возникновения 0,3%), применение ГХХ (частота 6,1%; ОР 2,369, 95% ДИ 1,935‒2,900), ГХХ с макролидом (8,1%; ОР 5,106, 95% ДИ 4,106‒5,983), ХЛ (4,3%; ОР 3,561, 95% ДИ 2,760‒4,596) и ХЛ с макролидом (6,5%; ОР 4,011, 95% ДИ 3,344‒4,812) было независимо связано с повышенным риском возникновения желудочковой аритмии de novo во время госпитализации.

Анализ по группам лечения с применением псевдорандомизации представлен в приложении (стр. 15‒18). Его результаты подтвердили связь между схемами лечения и смертностью, потребностью в ИВЛ, продолжительностью госпитализации и возникновением желудочковых аритмий de novo, показанную в первичном анализе.

Был применен метод замещения отсутствующих данных критическими значениями (tipping-point analysis) для оценки влияния неучтенных факторов на статистическую значимость влияния ГХХ или ХЛ (см. приложение, стр. 19‒20). Для гипотетического ненаблюдаемого, в данном исследовании, бинарного конфаундера с распространенностью 50% в популяции пациетов (группы ХЛ, ГХХ и ХЛ с макролидом), отношение риска (ОР) должно было бы принимать значение 1,5, чтобы отклонить результат этого анализа до статистически незначимого на уровне 5%.

В группах ХЛ, ГХХ и ХЛ+макролид отношение риска (ОР) для гипотетического невыявленного бинарного вмешивающегося фактора (confounder) с распространенностью 50% в популяции пациентов должно было бы принимать значение 1,5, чтобы отклонить результат этого анализа до статистически незначимого на уровне 5%.

Для сравнения с учтенными в этом исследовании вмешивающимися факторами: если хроническая сердечная недостаточность (для которой ОР составляет 1,756) была бы исключена из модели, она должна была бы обладать распространенностью приблизительно 30% в популяции пациентов, чтобы привести к изменению результатов анализа. Точно так же в группе ГХХ с макролидом, гипотетический ненаблюдаемый бинарный вмешивающийся фактор с распространенностью 37% в популяции пациентов должен был бы иметь значение ОР 2,0, чтобы отклонить результат этого анализа до статистически незначимого на уровне 5%. Опять же, хроническая сердечная недостаточность (имеющая ОР 1,756) должна была бы обладать распространенностью приблизительно 50% в популяции, чтобы привести к изменению результатов анализа, если бы она не была включена в качестве фактора в модель пропорциональных рисков Кокса.

ОБСУЖДЕНИЕ

В этом крупном международном анализе практического использования не было выявлено какой-либо пользы применения гидроксихлорохина (ГХХ) или хлорохина (ХЛ) (при использовании в монотерапии или в комбинации с макролидом) в отношении госпитальных исходов при раннем начале терапии после постановки диагноза COVID-19. Каждый из режимов применения ХЛ или ГХХ отдельно или в комбинации с макролидом был связан с повышенным риском возникновения клинически значимых желудочковых аритмий и повышенным риском госпитальной смерти при COVID-19.

Использование ГХХ или ХЛ при COVID-19 основано на широко известных результатах небольших исследований без контрольной группы, в которых предположено нарушение репликации вируса при применении комбинации ГХХ с азитромицином [7]. 28 марта 2020 г. FDA выпустило разрешение на экстренное использование этих препаратов, если проведение терапии в рамках клинических исследований было невозможно [12]. Другие страны, например Китай, выпустили рекомендации, разрешающие применение ХЛ при COVID-19 [13]. Некоторые страны создали у себя запасы препаратов, что привело к их нехватке для пациентов, нуждающихся в них по утвержденным клиническим показаниям (например, аутоиммунные заболевания и ревматоидный артрит) [10]. Результаты ретроспективного наблюдательного исследования с участием 368 мужчин с COVID-19, получавших лечение в госпиталях ветеранов США, вызвали опасения о том, что использование ГХХ увеличивает риск смерти; тем не менее, исходные характеристики анализируемых групп различались, что не позволяет исключить систематическую ошибку [14]. Другое наблюдательное исследование 181 пациентов во Франции показало, что применение ГХХ в дозе 600 мг в день не сопровождалось измеримой клинической пользой у пациентов с развившейся COVID-19-пневмонией [15]. Наш масштабный международный анализ практического использования подтверждает отсутствие клинической пользы применения хлорохина и гидроксихлорохина, а также указывает на потенциальный вред их применения у госпитализированных пациентов с COVID-19.

ХЛ и ГХХ связаны с риском токсичности для сердечно-сосудистой системы, в частности, из-за доказанного увеличения электрической нестабильности, характеризующейся удлинением интервала QT (время, необходимое для деполяризации и реполяризации желудочков). Этот механизм связан с блокированием калиевого канала hERG [16], при котором увеличивается время реполяризации и длительность потенциала действия желудочков. При определенных условиях ранняя постдеполяризация может привести к желудочковым аритмиям [9]. Склонность к возникновению аритмии чаще наблюдается у людей со органическими заболеваниями сердца, а также есть сообщения о высокой частоте миокардиального повреждения при COVID-19 [17, 18]. Кроме того, люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями являются уязвимой группой населения с более тяжелыми последствиями COVID-19 [19, 20]. Патологоанатомические исследования при COVID-19 указывают на нарушения в эндотелии сосудов и признаки диффузного эндотелиита во многих органах [21]. Точно неизвестно, но вероятно, что у пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и вновь возникшим повреждением миокарда выше склонность к возникновению желудочковой аритмии при приеме ХЛ или его аналогов. COVID-19 является примером заболевания, при котором после первоначальной репликации вируса следует реакция системного воспаления [22]. Применение ХЛ или ГХХ в сочетании с макролидом основывается на их синергических антимикробных свойствах [23]. Такие представители группы макролидов, как азитромицин и кларитромицин, являются антибактериальными препаратами с иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами [24]. Однако эти препараты удлиняют интервал QT и увеличивают риск внезапной сердечной смерти [8, 9]. По данным предварительного анализа [25] двойного слепого рандомизированного исследования, проведенного в Бразилии, с участием 81 взрослого госпитализированного пациента с тяжелым течением COVID-19, повышенная доза ХЛ представляла угрозу для безопасности, особенно при одновременном приеме с азитромицином и осельтамивиром. В другом когортном исследовании 90 пациентов с COVID-19-ассоциированной пневмонией было обнаружено [26], что одновременный прием макролида и ГХХ приводил к более выраженному удлинению QTc. В нашем исследовании мы не оценивали интервал QT, но анализировали непосредственно риск клинически значимых желудочковых аритмий. Была показана независимая ассоциация между применением ГХХ или ХЛ и возникновением желудочковых аритмий de novo. Также было отмечено, что риск возникновения желудочковых аритмий de novo повышался при сочетании ГХХ и ХЛ с макролидом.

В нашем исследовании, в котором преобладали пациенты из Северной Америки, мы отметили, что повышенный ИМТ стал маркером риска госпитальной смертности. Ожирение — это известный фактор риска возникновения аритмий и внезапной сердечной смерти [27, 28]. Наиболее часто регистрируются фибрилляция предсердий и желудочковая тахикардия. Несмотря на то, что в настоящем анализе возраст, раса и ИМТ были прогностическими факторами летального исхода при COVID-19, в многофакторном регрессионном анализе не выявлена их связь с повышенным риском желудочковых аритмий. Единственными переменными, независимо предсказывающими возникновение желудочковых аритмий, были четыре исследуемые схемы терапии, а также сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания и ХОБЛ. Таким образом, наличие сопутствующей сердечно-сосудистой патологии в исследуемой популяции пациентов может частично объяснить наблюдаемый риск повышенной сердечно-сосудистой токсичности при применении ХЛ или ГХХ, особенно в сочетании с макролидами. В этом исследовании, как и в нашем предыдущем исследовании небольшой группы из 8910 пациентов [20], мы обнаружили, что пациенты женского пола и пациенты, принимавшие ингибиторы АПФ (но не блокаторы рецепторов ангиотензина II) или статины, имели более низкий показатель смертности при COVID-19. Эти данные указывают на то, что препараты, улучшающие работу сердечно-сосудистой системы и функцию эндотелиальных клеток, могут положительно влиять на прогноз, независимо от применения комбинаций кардиотоксичных препаратов [21].

Наше исследование имеет несколько ограничений. Следует с осторожностью интерпретировать связь между снижением выживаемости и терапией ГХХ или ХЛ. Из-за наблюдательного дизайна данного исследования, мы не можем исключить влияние неучтенных вмешивающихся факторов, хотя мы подтвердили схожесть результатов первичного анализа и анализа с использованием псевдорандомизации. Тем не менее, не следует делать вывод о причинно-следственной связи между исследуемой терапией и выживаемостью. Эти данные не применимы к использования какой-либо схемы лечения вне стационара, в амбулаторных условиях. Необходимы рандомизированные клинические исследования, прежде чем можно будет прийти к какому-либо заключению относительно пользы или вреда этих препаратов у пациентов с COVID-19. Несмотря на то, что оценивалась взаимосвязь между схемами лечения и возникновением желудочковых аритмий, мы не измеряли продолжительность интервала QT и не разделяли аритмии по паттернам (например, ЖТ типа «пируэт», torsade de pointes). Мы также не установили, ассоциирован ли риск госпитальной смерти на фоне применения исследуемых препаратов непосредственно с их сердечно-сосудистым риском, и не проводили анализ «доза-эффект» в отношении наблюдаемых рисков. Даже если эти ограничения предполагают консервативную интерпретацию выводов, мы считаем, что отсутствие какой-либо наблюдаемой пользы исследованной терапии все же может послужить разумным объяснением результатов анализа.

Таким образом, это международное наблюдательное исследование в условиях реальной клинической практики у пациентов с COVID-19, требующих госпитализации, показало, что применение терапии, содержащей гидроксихлорохин или хлорохин (в комбинации с макролидом или без него), не только сопровождалось отсутствием доказанной пользы, но и сопровождалось повышенным риском желудочковых аритмий и госпитальной смертности при COVID-19. Эти данные свидетельствуют о том, что исследованные схемы лечения не следует применять вне проведения клинических исследований, а также необходимо незамедлительное подтверждение данных в рандомизированных клинических исследованиях.

Список литературы:

1. Principi N, Esposito S Chloroquine or hydroxychloroquine for prophylaxis of COVID-19. Lancet Infect Dis. 2020; (published online April, 17) doi.org
2. Perricone C, Triggianese P, Bartoloni E, et al. The anti-viral facet of anti-rheumatic drugs: lessons from COVID-19. J Autoimmun. 2020; (published online April, 17) DOI:10.1016/j.jaut.2020.102468
3. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov. 2020; 6: 16
4. Devaux CA, Rolain JM, Colson P, Raoult D New insights on the antiviral effects of chloroquine against coronavirus: what to expect for COVID-19?. Int J Antimicrob Agents. 2020; (published online March, 12) DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105938
5. Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients mainly with mild to moderate COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv. 2020; (published online May, 7) (preprint). DOI: 10.1101/2020.04.10.20060558
6. Chen J, Liu D, Liu L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with moderate COVID-19. J Zhejiang Univ (Med Sci). 2020; 49: 215-219
7. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents. 2020; (published online March, 20) DOI:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
8. Ray WA, Murray KT, Hall K, Arbogast PG, Stein CM Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med. 2012; 366: 1881-1890
9. Giudicessi JR, Noseworthy PA, Friedman PA, Ackerman MJ Urgent guidance for navigating and circumventing the QTc-prolonging and torsadogenic potential of possible pharmacotherapies for coronavirus disease 19 (COVID-19). Mayo Clin Proc. 2020; (published online April, 7) DOI:10.1016/j.mayocp.2020.03.024
10. Peschken CA Possible consequences of a shortage of hydroxychloroquine for patients with systemic lupus erythematosus amid the COVID-19 pandemic. J Rheumatol. 2020; (published online April, 8) DOI:10.3899/jrheum.200395
11. WHO Clinical management of severe acute respiratory infection (SARI) when novel COVID-19 disease is suspected: interim guidance.
    who.intDate: March, 13, 2020 Date accessed: April, 24, 2020
12. US Food and Drug Administration Emergency use authorization: coronavirus disease 2019 (COVID-19) EUA information.
    fda.govDate accessed: May 15, 2020
13. Gao J, Tian Z, Yang X Breakthrough: chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020; 14: 72-73
14. Magagnoli J, Narendran S, Pereira F, et al. Outcomes of hydroxychloroquine usage in United States veterans hospitalized with COVID-19. medRxiv.2020; (published online April, 23) (preprint).
    DOI: 10.1101/2020.04.16.20065920
15. Mahevas M, Tran V-T, Roumier M, et al. No evidence of clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients hospitalised for COVID-19 infection with oxygen requiremenr: results of a study using routinely collected data to emulate a target trial. medRxiv. 2020; (published online April, 14) (preprint). DOI: 10.1101/2020.04.10.20060699
16. Traebert M, Dumotier B, Meister L, Hoffmann P, Dominguez-Estevez M, Suter W Inhibition of hERG K+ currents by antimalarial drugs in stably transfected HEK293 cells. Eur J Pharmacol. 2004; 484: 41-48
17. Shi S, Qin M, Shen B, et al. Association of cardiac injury with mortality in hospitalized patients with COVID-19 in Wuhan, China.
    JAMA Cardiol. 2020; (published online March, 25)
    DOI:10.1001/jamacardio.2020.0950
18. Guo T, Fan Y, Chen M, et al. Cardiovascular implications of fatal outcomes of patients with coronavirus disease 2019 (COVID-19).
    JAMA Cardiol. 2020; (published online March, 27)
    DOI:10.1001/jamacardio.2020.1017
19. Bonow RO, Fonarow GC, O'Gara PT, Yancy CW Association of coronavirus disease 2019 (COVID-19) with myocardial injury and mortality. JAMA Cardiol. 2020; (published online March, 27)
    DOI:10.1001/jamacardio.2020.1105
20. Mehra MR, Desai SS, Kuy S, Henry TD, Patel AN Cardiovascular disease, drug therapy, and mortality in COVID-19. N Engl J Med. 2020; (published online May, 1) DOI:10.1056/NEJMoa2007621
21. Varga Z, Flammer AJ, Steiger P, et al. Endothelial cell infection and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020; 395: 1417-1418
22. Siddiqi HK, Mehra MR COVID-19 illness in native and immunosuppressed states: a clinical-therapeutic staging proposal.
    J Heart Lung Transplant. 2020; 39: 405-407
23. Nakornchai S, Konthiang P Activity of azithromycin or erythromycin in combination with antimalarial drugs against multidrug-resistant Plasmodium falciparum in vitro. Acta Trop. 2006; 100: 185-191
24. Lee N, Wong CK, Chan MCW, et al. Anti-inflammatory effects of adjunctive macrolide treatment in adults hospitalized with influenza: a randomized controlled trial. Antiviral Res. 2017; 144: 48-56
25. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection: a randomized clinical trial. JAMA Netw Open. 2020; 3e208857
26. Mercuro NJ, Yen CF, Shim DJ, et al. Risk of QT interval prolongation associated with use of hydroxychloroquine with or without concomitant azithromycin among hospitalized patients testing positive for coronavirus disease 2019 (COVID-19).
    JAMA Cardiol. 2020; (published online May, 1) DOI:10.1001/jamacardio.2020.1834
27. Lavie CJ, Arena R, Alpert MA, Milani RV, Ventura HO Management of cardiovascular diseases in patients with obesity. Nat Rev Cardiol. 2018; 15: 45-56
28. Sanchis-Gomar F, Lavie CJ, Mehra MR, Henry BM, Lippi G Obesity and outcomes in COVID-19: when an epidemic and pandemic collide.
    Mayo Clin Proc. 2020; (published online May, 19)