Фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействие между противоопухолевыми и противовирусными препаратами
Автор: Рaul Gougis et al.
Перевод: Анна Селюта, врач-клинический фармаколог, НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова, Фонд профилактики рака
Требуется больше данных о безопасности лечения пациентов с симптомами COVID-19 противоопухолевыми препаратами.
В статье, опубликованной 10 июня 2020 года в Европейском “Journal of Cancer”, группа французских исследователей во главе с Полом Гужисом (Paul Gougis) из департамента фармакологии Hôpital Pitié-Salpêtrière в Париже, Франция, обобщила данные о классах иммуносупрессивных противоопухолевых препаратов. Кроме того, ученые предоставили сводку фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий между противоопухолевыми и некоторыми противовирусными препаратами, которые в настоящее время тестируются для лечения COVID-19. Это очень актуально в эпоху COVID-19, так как необходимо больше данных о безопасности противоопухолевых препаратов для принятия решений по лечению пациентов с симптомами COVID-19.
Авторы отмечают, что у пациентов, получающих лечение по поводу злокачественных заболеваний системы крови и солидных опухолей, риск госпитализации из-за вирусной инфекции в 4 раза выше, а риск смерти в 10 раз выше. Это может быть связано с возрастом, сопутствующими заболеваниями, лимфопенией или иммуносупрессией, вызванной применением противоопухолевых препаратов.
Ученые подчеркнули, что данные о безопасности отсутствуют, и, возможно, небезопасно лечить пациентов с симптомами COVID-19 иммуносупрессивными противоопухолевыми препаратами, которые утяжеляют течение инфекции. К противоопухолевым лекарственным средствам, вызывающим нейтропению и усиливающим тяжесть инфекции, относятся цитотоксические химиопрепараты, ингибиторы протеасом, ингибиторы гистондеацетилазы, анти-CD20 моноклональные антитела, ингибиторы пути PI3K-AKT-mTOR, ингибиторы тирозинкиназы BCR-ABL, ингибиторы FLT3, ингибиторы MEK, ингибиторы янус-киназ (JAK), ингибиторы тирозинкиназы брутона (BTK), CDK4-6 ингибиторы, ингибиторы PARP (Поли(АДФ-рибоза)-полимеразы) и ингибиторы мультикиназы.
В частности, авторы подчеркнули, что пока неясно, следует ли прекратить противоопухолевую терапию в случае развития у пациента COVID-19. И также неизвестно, через какое время безопасно будет продолжить прерванное лечение. Поэтому в настоящее время трудно принять решение о назначении противовирусных препаратов одновременно с неиммуносупрессивной противоопухолевой терапией.
Сравнивая ситуацию с антиретровирусными препаратами для лечения ВИЧ, авторы заметили, что, и противоопухолевые, и противовирусные препараты имеют узкий терапевтический индекс и при этом возможны фармакологические взаимодействия между ними.
Ученые отмечают, что некоторые из препаратов являются субстратами или взаимодействуют с цитохромом P450 3A4 (CYP3A4). В качестве примера указывается энзалутамид, нестероидный антиандроген для лечения рака предстательной железы. В частности, это субстрат и индуктор CYP3A4. Ритонавир - фармакокинетический усилитель лопинавира, исследуется для лечения COVID-19. Ритонавир является субстратом и мощным ингибитором CYP3A4. Следовательно, энзалутамид и ритонавир могут влиять на метаболизм, уменьшать или увеличивать выведение друг друга, вызывать серьезные побочные эффекты или снижать эффективность действия.
Фавипиравир также исследуется для лечения COVID-19. Он является ингибитором цитохромома P450 2C8 (CYP2C8) и может усиливать действие противоопухолевых препаратов, которые метаболизируются по этому пути, в частности дабрафениб и энзалутамид. Кроме того, дабрафениб и энзалутамид являются индукторами CYP3A4 и могут значительно снизить концентрацию гидроксихлорохина в течение первой недели выведения.
С точки зрения фармакодинамических взаимодействий удлинение интервала QT имеет особое клиническое значение. Гидроксихлорохин и азитромицин удлиняют интервал QT. Одновременный прием противоопухолевых препаратов, также удлиняющих интервал QT, может привести к развитию полиморфной желудочковой тахикардии типа “пируэт” (Torsade-de-Pointes) и, следовательно, к летальному исходу. Авторы предупреждают, что следует проводить ЭКГ-мониторинг для контроля длительности интервала QT во время такой комбинированной терапии.
Противоопухолевые препараты могут также усиливать нефротоксичность и гепатотоксичность противовирусных препаратов.
Примечание к рис. 1
Панель A: Классы иммуносупрессивных противоопухолевых препаратов.
Панель B: Резюме фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий между неиммуносупрессивными противоопухолевыми препаратами и некоторыми из препаратов, в настоящее время тестируемых для лечения COVID-19.
* Тамоксифен является пролекарством, и сообщается о его влиянии на активный метаболит эндоксифен. CQ: хлорохин; ГнРГ: гонадотропин-рилизинг-гормон; HCQ: гидроксихлорохин; Id: цитохромный индуктор; Ih: ингибитор цитохрома; Ассоциация лопинавир / р: лопинавир / ритонавир (KALETRA®); S: субстрат
© Перепечатано с разрешения Elsevier
Литература
1. Gougis P, Fenioux C, Funck-Brentano C, et al. Anticancer drugs and COVID-19 antiviral treatments in cancer patients: what can we safely use? European Journal of Cancer, Published online 10 June 2020. (doi.org)