Экспрессия АПФ2 и гендерные различия при COVID-19
Тип публикации: Статья
Оригинал: nature.com
Авторы: Maria Cristina Gagliardi, Paolo Tieri, Elena Ortona & Anna Ruggieri
Опубликовано: Cell Death Discovery, 26.05.2020
Перевод: Наталья Квадрициус, Фонд профилактики рака
Уровень смертности от COVID-19 различается в зависимости от пола: судя по данным о подтвержденных случаях в Китае, там при одинаковом проценте заражения уровень смертности среди мужчин составлял 4,7%, а среди женщин — 2,8% [1]. Итальянские данные аналогичны: уровень смертности среди мужчин значительно выше, чем среди женщин, 16,6% против 9,1%. При этом предварительные данные по эпидемии в Италии свидетельствуют также о значительной разнице в проценте заражения: у женщин он составил 52,5%, у мужчин 47,5% (по данным комплексного эпиднадзора за эпидемией COVID-19 в Италии, опубликованным Итальянским институтом здравоохранения 28 апреля 2020 г.).
Механизм, лежащий в основе наблюдаемых различий, до сих пор не раскрыт. Однако можно выдвинуть некоторые гипотезы на основе современных знаний о респираторных вирусных заболеваниях у мужчин и женщин.
Свою роль играют различия в образе жизни — например, более характерная для мужчин зависимость от курения считается одним из потенциальных факторов риска развития пневмонии, обусловленной COVID-19 [2]. Кроме того, известно, что врожденные и иммунные реакции в целом сильнее и интенсивнее проявляются у женщин, чем у мужчин [3]. Это может обеспечить женщинам более эффективное оружие для борьбы с новыми инфекционными патогенами, способствуя элиминации вируса.
Вместе с тем есть и другие факторы, которые стоит учесть, говоря о влиянии пола на показатели смертности от COVID-19. В частности, ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ2) человека, необходимый фермент ренин-ангиотензиновой системы (РАС), является функциональным рецептором для коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV), а также для недавно идентифицированного SARS-CoV-2 [4,5]. Было показано, что АПФ2 выполняет защитную функцию при хронических заболеваниях, таких как артериальная гипертензия, сердечно-сосудистые заболевания и острый респираторный дистресс-синдром, — эти сопутствующие заболевания увеличивают риски тяжелого течения COVID-19. Защитная роль АПФ2 была подтверждена исследованиями на мышах, у которых при снижении уровня АПФ2 легочная недостаточность протекала тяжелее [6].
Любопытно, что инфекция SARS-CoV снижает уровень АПФ2 через прикрепление к нему вирусной спайки протеина, таким образом уменьшая экспрессию АПФ2 в легком и вызывая острую дыхательную недостаточность [6]. Поскольку у пациентов, страдающих от COVID-19 и SARS, наблюдаются схожие проявления острого респираторного дистресс-синдрома и схожая зависимость уровней заболеваемости и смертности от гендера, резонно предположить, что у COVID-19 и SARS сходные патогенетические механизмы [7].
Было замечено, что эстроген, главный женский гормон, играет защитную роль при SARS: не только запускает иммунный ответ, но и напрямую подавляет репликацию SARS-CoV [8]. Следует отметить, что эстроген ингибирует активность или содержание различных компонентов ренин-ангиотензиновой системы. В частности, эстроген способен регулировать содержание АПФ2 [9].
Кроме того, ген, кодирующий АПФ2, расположен на Х-хромосоме, в местах, обычно избегающих инактивации. Механизм инактивации одной Х-хромосомы в клетках млекопитающих XX обеспечивает ее транскрипционное подавление, не допуская избыточной экспрессии генов в женских клетках. Тем не менее около 10% генов избегают инактивации; как следствие, в клетках XX наблюдается перепроизводство генов, расположенных в местах инактивации, таких как АПФ2 [10].
Следовательно, гормональные и генетические факторы могут привести к избыточной экспрессии АПФ2 у женщин. Эти данные могут, по крайней мере частично, объяснить более благоприятный исход и более низкую смертность от COVID-19 среди пациентов женского пола. В целом, дальнейшие исследования представляются необходимыми для ответов на следующие вопросы: (а) лучше ли защищены от дыхательной недостаточности женщины, которые используют заместительную гормональную терапию (ЗГТ), чем те, кто ее не использует; (б) могут ли агонисты эстрогена, повышающие уровень содержания АПФ2, представлять собой перспективные инструменты для борьбы со вспышкой COVID-19. При этом изучение роли генов, уцелевших при инактивации X-хромосомы, и их регуляторов может стать серьезным вызовом для желающих исследовать патогенетические механизмы прогрессирования COVID-19, зависящие от пола.
1. The Novel Coronavirus Pneumonia Emergency Response Epidemiology Team. The epidemiological characteristics of an outbreak of 2019 novel coronavirus diseases (COVID-19). China CDC Wkly. 2, 113–122 (2020).
2. Vardavas, C. I. & Nikitara, K. COVID-19 and smoking: a systematic review of the evidence. Tob. Induc. Dis. 18, 20 (2020).
3. Ghosh, S. & Klein, R. S. Sex drives dimorphic immune responses to viral infections. J. Immunol. 198, 1782–1790 (2017).
4. Wan, Y., Shang, J., Graham, R., Baric, R. S. & Li, F. Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: an analysis based on decade-long structural studies of SARS. J. Virol. 94, e00127-20 (2020).
5. Kuba, K. et al. A crucial role of angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) in SARS coronavirus-induced lunginjury. Nat. Med. 11, 875–879 (2005).
6. Hanff, T. C., Harhay, M. O., Brown, T. S., Cohen, J. B. & Mohareb, A. M. Is there an association between COVID-19 mortality and the renin-angiotensin system—a call for epidemiologic investigations. Clin. Infect. Dis. doi.org (2020).
7. Cheng, H., Wang, Y. & Wang G. Q. Organ-protective effect of angiotensin-converting enzyme 2 and its effect on the prognosis of COVID-19. J. Med. Virol. doi.org (2020).
8. Channappanavar, R., Fett, C., Mack, M., Ten Eyck, P. P., Meyerholz, D. K. & Perlman, S. Sex-based differences in susceptibility to severe acute respiratory syndrome coronavirus infection. J. Immunol. 198, 4046–4053 (2017).
9. Bukowska, A. et al. Protective regulation of theACE2/ACE gene expression by estrogen in human atrial tissue from elderly men. Exp. Biol. Med. (Maywood) 242, 1412–1423 (2017).
10. Tukiainen, T. et al. Landscape of X chromosome inactivation across human tissues. Nature 550, 244–248 (2017).