Экспериментальное лечение COVID-19 фавипиравиром: открытое контролируемое клиническое исследование

Оригинал: National Cente for Biotechnology Information

Автор: Cai et al.

Опубликовано: 18 марта 2020, Engineering (Beijing)

Перевод: Ирина Миндлина, Фонд профилактики рака

Редакция: Дмитрий Сергеев, Научный центр неврологии

Краткое содержание

Вспышка вируса SARS-CoV-2 и вызываемого им заболевания COVID-19 была зарегистрирована в Китае в декабре 2019 г. Более чем у 16% пациентов развился острый респираторный дистресс-синдром, а летальность достигла 1-2%. Специфическое лечение этой инфекции отсутствует. Мы исследовали эффект фавипиравира (FPV) в сравнении с лопинавиром (LPV) и ритонавиром (RTV) для лечения COVID-19. Пациенты с лабораторно подтвержденным диагнозом COVID-19, которые получали FPV внутрь (1-й день: 1600 мг 2 р/сут, дни со 2-го по 14-й: 600 мг 2 р/сут) в комбинации с интерфероном альфа (ИФН-α) в виде аэрозольной ингаляции (5 млн единиц 2 р/сут), были включены в экспериментальную группу исследования, а пациенты, которые получали LPV/RTV (дни с 1-го по 14-й: 400 мг/100 мг 2 р/сут) плюс ИФН-α в виде аэрозольной ингаляции (5 млн единиц 2 р/сут), были включены в контрольную группу. Между этими группами сравнивались следующие показатели: изменения результатов компьютерной томографии (КТ) грудной клетки, элиминация вируса, а также безопасность препарата. В экспериментальную группу было включено 35 пациентов; в контрольную – 45 пациентов. Все исходные характеристики пациентов были сопоставимы между обеими группами. В группе FPV в сравнении с контрольной группой время элиминации вируса было ниже: 4 (2,5-9) дня (медиана и межквартильный интервал) в экспериментальной группе в сравнении с 11 (8-13) днями в контрольной группе, P <0,001). Также в экспериментальной группе была показана более высокая частоту улучшения результатов КТ грудной клетки: доля пациентов с улучшением составила 91,43% в экспериментальной группе по сравнению с 62,22% в контрольной группе (P = 0,004). После корректировки на факторы, потенциально влияющие на результат, частота улучшения результатов КТ в группе FPVбыла значимо выше. При проведении анализа с использованием многофакторной регрессии Кокса было показано, что применение FPV независимо от других факторов приводило к более быстрой элиминации вируса. Кроме того, в группе FPV частота нежелательных явлений была ниже, чем в контрольной группе. В этом открытом контролируемом клиническом исследовании с оценкой до и после лечения применение FPV сопровождалось более благоприятным ответом на терапию COVID-19 с точки зрения прогрессирования заболевания и элиминации вируса. Эти предварительные результаты предоставляют важную информацию для лечения инфекции SARS-CoV-2.

Ключевые слова: фавипиравир, COVID-19, SARS-CoV-2, противовирусная терапия, открытое нерандомизированное контролируемое клиническое исследование

1. Введение

Недавняя вспышка коронавирусной инфекции COVID-19, вызванной новым коронавирусом, который получил название SARS-CoV-2, началась в городе Ухань, Китай, в конце 2019 г. Клинические характеристики COVID-19 включают в себя симптомы со стороны органов дыхания, лихорадку, кашель, одышку и пневмонию [1], [2], [3], [4]. По состоянию на 25 февраля 2020 г., не менее 77 785 случаев и 2666 смертей было зафиксировано в пределах Китая [5] и в других странах; в том числе, 977 и 861 случаев было зафиксировано, соответственно, в Южной Корее и Японии. Эта вспышка уже вызвала опасения в международном сообществе. Тридцатого января 2020 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) объявила вспышку SARS-CoV-2 чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения, имеющей международное значение, и опубликовала временные рекомендации в соответствии с Международными медико-санитарными правилами.

Было установлено, что последовательность генома вируса SARS-CoV-2 на 75-80% идентична последовательности вируса SARS-CoV, а также имеет сходство с некоторыми коронавирусами летучих мышей [6]. SARS-CoV-2 – это 7-й описанный представитель семейства Coronaviridae, который способен заражать людей; также к этой группе относятся вирус SARS-CoV и вирус MERS-CoV, вызывающий ближневосточный респираторный синдром. Было показано, что вирус SARS-CoV-2 является возбудителем заболевания COVID-19. Клинические и эпидемиологические характеристики пациентов с COVID-19, показывают, что инфекция SARS-CoV-2 может привести к госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и сопровождается высокой летальностью. Тяжёлая форма заболевания отмечается приблизительно у 16-21% всех зараженных этим вирусом в Китае, летальность при которой составляет 2-3% [1], [4]. Однако в настоящее время специфического лечения новой вирусной инфекции не найдено. Таким образом, необходимо срочно выявить эффективные противовирусные препараты для борьбы с этим заболеванием и изучить клинический эффект противовирусных препаратов.

Один из успешных подходов к поиску действенной терапии заключается в тестировании уже существующих антивирусных препаратов, которые эффективны для лечения других похожих вирусных инфекций. Несколько препаратов, включая рибавирин, интерферон (ИФН), фавипиравир (FPV) и лопинавир (LPV)/ритонавир (RTV), использовались ранее для лечения тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и ближневосточного респираторного синдрома (MERS), хотя эффективность некоторых из них до сих пор остается спорной. Недавно было показано, что FPV, являясь пролекарством (полумаксимальная эффективная концентрация (EC50) = 61,88 мкмоль/л, полумаксимальная цитотоксическая концентрация (CC50) >400 мкмоль/л, индекс селективности (ИС) > 6,46), эффективно подавляет инфекцию SARS-CoV-2 в клетках Vero E6 (ATCC-1586) [7]. Кроме того, в других исследованиях было показано, что FPV эффективен в отношении защиты от вируса эболы у мышей, хотя его полумаксимальная эффективная концентрация EC50 в клетках Vero E6 достигала 67 мкмоль/л [8]. Таким образом, необходимы срочные клинические исследования, оценивающие эффективность и безопасность этого противовирусного нуклеозида для терапии COVID-19.

В ходе данного исследования мы провели всестороннюю оценку клинической эффективности лечения пациентов с COVID-19 в Третьем народном госпитале в городе Шеньчжень. Целью исследования было сравнение клинических исходов при лечении препаратами FPV и LPV/RTV. Результаты этого исследования предоставляют важную информацию для лечения инфекции SARS-CoV-2.

2. Методы

2.1. Дизайн исследования

Учитывая чрезвычайную эпидемиологическую ситуацию, связанную с распространением COVID-19, мы провели открытое нерандомизированное контролируемое исследование с оценкой до и после терапии в изоляционном отделении Национального клинического центра исследования инфекционных болезней (Третий народный госпиталь Шеньчженя), г. Шеньчжень, Китай. Скрининг прошли все пациенты с лабораторно подтвержденным COVID-19 в период с 30 января по 14 февраля 2020 г., и те из них, кто соответствовал критериям для участия в исследование, были включены в экспериментальную группу для лечения FPV. Также в скрининге участвовали все пациенты, которые изначально получали противовирусную терапию препаратами LPV/RTV в период с 24 по 30 января 2020 г., и те из них, кто соответствовал критериям для участия в исследовании, были включены в контрольную группу. Исследование проводилось в соответствии с Хельсинской декларацией и принципами Надлежащей клинической практики, а также было одобрено этическим комитетом Третьего народного госпиталя Шеньчженя (№ 2020-002-02). Письменное информированное согласие было получено у всех пациентов. Отчёт по исследованию был подготовлен в соответствии с Консолидированными стандартами отчета о клинических исследованиях; исследование было зарегистрировано в Китайском регистре клинических исследований (№ ChiCTR2000029600).

2.2. Критерии для участия в исследовании

Все пациенты, включенные в экспериментальную и контрольную группы, оценивались на предмет соответствия критериям для участия в исследовании. Критерии включения: возраст от 16 до 75 лет; положительный результат мазка из носоглотки на РНК нового коронавируса; время между появлением симптомов и включением в исследование менее 7 дней; согласие соблюдать методы контрацепции во время исследования и в течение 7 дней после прекращения лечения; отсутствие затруднений при проглатывании таблеток. Критерии исключения: тяжелое клиническое состояние (соответствие одному из следующих критериев: частота дыхания в покое более 30 в минуту, насыщение крови кислородом <93%, индекс оксигенации (ИО) менее 300 мм рт. ст. (1 мм рт. ст. = 133,3 Па), дыхательная недостаточность, шок и/или полиорганная недостаточность, при которой требовалось наблюдение и лечение в ОРИТ); хроническая печеночная или почечная недостаточность, приближающаяся к терминальной стадии; наличие в анамнезе аллергических реакций на FPV или LPV/RTV; беременность или кормление грудью; женщины, способные к деторождению, с положительным тестом на беременность, кормящие грудью, перенесшие прерывание беременности, или женщины, родившие в течение 2 недель до проведения исследования; а также участие в другом клиническом исследовании по лечению инфекции SARS-CoV-2 в момент проведения этого исследования или в предыдущие 28 дней.

2.3. Исследуемое лечение

Фавипиравир (производитель Haizheng Pharmaceutical Co., таблетки 200 мг) пациенты принимали внутрь. Доза составляла 1600 мг 2 р/сут в 1-й день и 600 мг 2 р/сут в дни со 2-го по 14-й. Лопинавир и ритонавир (производитель AbbVie Inc., таблетки 200 мг/50 мг) пациенты также принимали внутрь. Доза составляла 400 мг LPV/100 мг RTV 2 р/сут. Лечение и FPV, и LPV/RTV продолжалось до подтверждения элимиации вируса или до 14 дней. Кроме того, все пациенты получали интерферон альфа-1b (производитель Beijing Tri-Prime Gene Pharmaceutical Co., ампулы 30 мкг) по 60 мкг 2 р/сут в виде аэрозольной ингаляции. Также в стандартный режим лечения входили кислородная терапия, пероральная или внутривенная регидратация, коррекция электролитного баланса, жаропонижающие, обезболивающие и противорвотные препараты.

2.4. Показатели эффективности лечения

Эффективность лечения измерялась следующими показателями: время элиминации вируса и доля пациентов с улучшением по данным компьютерной томографии (КТ) грудной клетки на 14-й день лечения. КТ грудной клетки проводилась на 4-й, 9-й и 14-й дни после начала лечения, с разбросом ±2 дня. Степень выраженности изменений на КТ оценивалась с помощью описанного ранее метода [9], [10] двумя рентгенологами, «ослеплёнными» в отношении того, к какой группе относился пациент. Изменения на КТ оценивались по трехбалльной шкале: 1 – норма, 2 – изменения по типу матового стекла, 3 – консолидация. Каждой зоне легкого (всего 6 зон у каждого пациента) присваивалась оценка по шкале от 0 до 4 в соответствии с объёмом поражения легочной ткани с использованием модифицированного метода [10]: 0 – норма, 2 - поражение 25% ткани, 3 – поражение 50-75% ткани, 4 – поражение 75% ткани. Оценка по этой четырехбалльной шкале для каждой зоны затем умножалась на оценку по трехбалльной шкале, описанную выше. Полученные баллы по каждой зоне складывались, и суммарная оценка составляла от 0 до 72 баллов (Рисунок 1). Изменение в сторону «улучшения» регистрировалось, если суммарная оценка после лечения была ниже, чем до лечения; изменение в сторону «ухудшения» регистрировалось, если суммарная оценка после лечения была выше, чем до лечения; отсутствие изменение регистрировалось, если суммарная оценка после лечения оставалась неизменной (Рисунок 1).

Наличие вируса SARS-CoV-2 в организме определялось методом количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени (qPCR), который был описан ранее [5]. Вирусные РНК были выделены из образцов с помощью набора QIAamp RNA Viral Kit (производитель Qiagen, г. Хильден, Германия), а количественная полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией (qRT-PCR) проводилась с помощью коммерческого набора, специально разработанного для выявления вируса SARS-CoV-2 (производитель GeneoDX Co., Ltd., г. Шанхай, Китай), который был одобрен Государственным управлением Китая по контролю продуктов питания и медикаментов (с 2018 г. переименовано и реструктурировано в Национальную администрацию медицинских продуктов при Государственной администрации по регулированию рынка КНР). Элиминация вируса регистрировалась после получения двух отрицательных результатов реакции qPCR подряд с интервалом в 24 часа.

2.5. Анализ безопасности лечения

Безопасность противовирусной терапии оценивалась на основе стандартизированного опросника о нежелательных явлениях, а также по результатам лабораторных тестов.

2.6. Статистический анализ

Количественные данные описывались как среднее значение ± стандартное отклонение или как медиана (разброс от минимального до максимального значения). Качественные данные описывались как количество случаев (доля, %). Характеристики пациентов сравнивались с помощью теста χ2 или точного теста Фишера для категорийных переменных и с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона или t-теста Стьюдента для непрерывных переменных. Факторы, влияющие на изменение результатов КТ грудной клетки, анализировались с использованием бинарной логистической регрессии. Время элиминации вируса анализировалось с помощью метода Каплана-Мейера, а анализ различия времени элиминации вируса при разных режимах лечения проводился с помощью логрангового критерия. Факторы, потенциально влияющие на элиминацию вируса, анализировались с помощью однофакторных и многофакторных регрессионных моделей Кокса. Для определения статистической значимости уровень P должен был составлять <0,05. Статистический анализ проводился с использованием программ SPSS (версия 22.0) и GraphPad Prism 7.0.

3. Результаты исследования

3.1. Анализ исходных характеристик пациентов

Начиная с 30 января 2020 г., скрининг прошли 56 пациентов с лабораторно подтвержденной инфекцией COVID-19, из которых 35 пациентов подходили для включения в экспериментальную группу исследования. Кроме того, скрининг прошел 91 пациент, который начал лечение LPV/RTV в период с 24 по 30 января 2020 г., из этого количества 45 пациентов подходили для включения в контрольную группу исследования. Все включенные в исследование пациенты завершили курс лечения и наблюдались в течение 14 дней с момента начала лечения (Рисунок 2). Было проведено сравнение всех исходных характеристик пациентов экспериментальной и контрольной групп. Как показано в Таблице 1, между исходными характеристиками двух исследуемых групп не было значимых различий.

3.2. Вирусный ответ на противовирусную терапию

Кривые выживаемости Каплана-Мейера для времени элиминации вируса для обоих типов противовирусной терапии представлены на Рисунке 3. Медиана времени элиминации вируса для пациентов, получавших FPV (обозначенных как Группа А), составила 4 дня (межквартильный интервал 2,5-9), что было значительно меньше, чем время для пациентов в контрольной группе (обозначенных как Группа В), медиана которого составила 11 дней (межквартильный интервал 8-13) (Р < 0,001).

3.3. Изменения результатов КТ грудной клетки у пациентов с COVID-19 после лечения

Для определения значимости различий между изменениями результатов КТ грудной клетки при двух разных режимах терапии использовался непараметрический U-критерий Манна-Уитни (Таблица 2). Частота улучшения по данным КТ в двух группах пациентов сравнивалась на 4-й, 9-й и 14-й день после начала лечения. Значимых различий между двумя группами на 4-й и 8-й дни лечения выявлено не было (P >0,05). Однако на 14-й день лечения частота улучшения в группе FPVбыла значимо выше, чем в контрольной группе (91,4% в сравнении с 62,2%, 32/35 в сравнении с 28/45, P = 0,004).

Кроме того, пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от времени элиминации вируса. На 14-й день лечения частота улучшения по данным КТ грудной клетки в группе пациентов, у которых элиминация вируса была зарегистрирована в течение 7 дней с начала лечения, была значимо выше, чем у пациентов, у которых элиминация вируса отмечалась позднее чем через 7 дней с начала лечения (Рисунок 4).

3.4. Многофакторный анализ изменения результатов КТ грудной клетки

Перед проведением многофакторного анализа был проведен однофакторный анализ с использованием теста χ2, t-теста Стьюдента или критерия суммы рангов Уилкоксона; по его результатам (P <0,10) значимыми оказались следующие переменные: вид противовирусной терапии и наличие/отсутствие лихорадки. Затем был проведен многофакторный логистический регрессионный анализ с целью выявить независимые факторы, оказывающие влияние на изменения на КТ грудной клетки. В качестве зависимой переменной было выбрано бинарное значение изменения на КТ (0 – нет изменения или ухудшение, 1 – улучшение), в качестве независимых переменных были выбраны переменные, которые оказались значимыми при однофакторном анализе или были добавлены экспертно (включая возраст, сопутствующие заболевания, степень тяжести заболевания на момент исходной оценки). Результаты анализа показали, что в модели присутствовали два статистически значимых фактора: вид противовирусной терапии (отношение шансов (ОШ) 3,190, 95%-й доверительный интервал (ДИ) 1,041-9,78) и наличие лихорадки (ОШ 3,622, 95%-й ДИ 1,054-12,442). Таким образом, вид терапии и наличие лихорадки являются независимыми факторами, которые оказывают влияние на результаты КТ грудной клетки после поправок на факторы, потенциально влияющие на результат оценки. У пациентов, получавших FPV, отмечалось более выраженное улучшение изменений по данным КТ грудной клетки (Таблица 3).

3.5. Многофакторный анализ элиминации вируса

Перед проведением многофакторного анализа был проведен однофакторный анализ с использованием логрангового критерия и однофакторной регрессии Кокса; по его результатам (P <0,10) значимыми оказались следующие переменные: вид противовирусной терапии, абсолютное количество лейкоцитов, уровень гемоглобина (Hb), количество тромбоцитов, нейтрофилов, Т-лимфоцитов, а также время между началом заболевания и началом лечения. Для выявления независимых факторов, которые могут влиять на элиминацию вируса, использовалась многофакторная регрессионная модель Кокса. Время элиминации вируса использовалось в качестве переменной «ВРЕМЯ», элиминация вируса (0 – не достигнута, 1 – достигнута) – в качестве переменной «СТАТУС», а в качестве независимых переменных были выбраны переменные, которые оказались значимыми при однофакторном регрессионном анализе Кокса (P <0,10) или были добавлены экспертно (включая возраст и наличие сопутствующих заболеваний). Анализ показал, что модель была статистически значимой (P = 0,003). Значимыми оказались следующие факторы: абсолютное количество Т-лимфоцитов (отношение рисков (ОР) 1,002, 95%-й ДИ 1,000-1,005) и вид противовирусной терапии (ОР 3,434, 95%-й ДИ 1,162–10,148). Это означает, что вид терапии и количество Т-лимфоцитов были независимыми факторами, которые оказывали влияние на элиминацию вируса после поправок на факторы, потенциально влияющие на результат оценки. Как показывают результаты, по сравнению с терапией LPV/RTV, лечение FPV оказывало более выраженное влияние на элиминацию вируса (Таблица 4).

3.6. Нежелательные явления после лечения

Общее количество нежелательных явлений в группе FPV составило 4 случая (11,43%), что было значимо меньше, чем в контрольной группе (25 случаев (55,56%), P < 0,001). В экспериментальной группе у 2 пациентов развилась диарея, у одного – повреждение печени и еще у одного – нарушение питания. В то же время, в контрольной группе диарея развилась у 5 пациентов, рвота – у 5 пациентов, тошнота – у 6 пациентов, сыпь – у 4 пациентов, повреждение печени – у 3 пациентов, а также чувство тяжести в грудной клетке боль и учащенное сердцебиение у 2 пациентов (Таблица 5).

4. Обсуждение

В этом открытом контролируемом сравнительном исследовании у пациентов с COVID-19 было показано, что при применении FPV отмечалось более быстрая элиминация вируса и более выраженное улучшение результатов КТ грудной клетки в сравнении с LPV/RTV. Поскольку это исследование не являлось рандомизированным, двойным слепым исследованием, проводимым в параллельных группах, необходимы дальнейшие хорошо спланированные и широкомасштабные подтверждающие исследования. Однако, учитывая огромное значение распространения COVID-19 во всем мире, наши результаты могут предоставить полезную информацию о лечении этого нового заболевания.

Препарат FPV, которые представляет собой пролекарство,– это новый ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp), эффективность которого была показана при лечении инфекций, вызванных вирусами гриппа и Эбола [8], [11], [12], [13], [14], [15]. В недавнем исследовании Wang et al. [7] было продемонстрировано, что FPV и ремдесивир являются эффективными в отношении SARS-CoV-2 in vitro (EC50 61,88 мкмоль/л, CC50 >400 мкмоль/л, ИС >6,46). Результаты нашего исследования подчеркивают,что FPV может являться эффективным препаратом для лечения COVID-19.

Псевдо-экспериментальный дизайн этого исследования мог стать причиной необъективности при наборе пациентов. Однако, учитывая большое количество одновременно заболевших пациентов, а также высокую заразность данного вируса, было бы недопустимо с этической точки зрения распределять пациентов по группам, получающим разную экспериментальную терапию, и рандомизация в этом случае была невозможна. Более того, с учетом различных слухов и общего недоверия к изоляции в стационаре, использование рандомизации в дизайне исследования могло бы привести к отказу большого числа пациентов от изоляции. Исходя из этих соображений, мы решили провести исследование с контролем до и после лечения, в котором пациенты, поступающие в стационар в два разных временных периода, распределялись в две разные группы лечения. Поскольку исходные характеристики пациентов обеих групп были сопоставимы между собой и результаты исследования не изменились после поправок на потенциально влияющих на них факторов, влияние необъективности, возникшей при наборе пациентов в исследование (если она имела место), не должно быть серьезной проблемой.

В этом исследовании также было показано, что ранняя элиминация вируса сопровождалась улучшением результатов КТ грудной клетки на 14-й день лечения. Это наблюдение позволяет предположить, что улучшение, скорее всего, связано с подавлением вируса SARS-CoV-2 и что применение FPV позволяет контролировть прогрессирование заболевания за счет подавления SARS-CoV-2. До недавнего времени патогенез COVID-19 изучен не до конца. Так как считалось, что инфекция SARS-CoV-2 является самоограничивающейся и сопровождается системным воспалительным ответом, то ВОЗ и Национальная комиссия по здравоохранени. КНР в основном рекомендовали симптоматическую и поддерживающую терапию. Этоnподход близок к лечению инфекции, вызванной MERS-CoV, при которой с целью предотвращения более тяжелого течения заболевания и смерти часто применяется неспецифическая терапия [16]. То, каким именно образом противовирусные препараты могут способствовать контролю заболевания, остается непонятным. Несмотря на то, что было зарегистрировано большое количество клинических исследований, в которых изучается влияние противовирусных препаратов на COVID-19, такие их параметры, как момент начала лечения, его продолжительность и переменные интереса не унифицированы. В этом исследовании первичной переменной эффективности для оценки противовирусного эффекта FPV в отношении SARS-CoV-2 являлось время элиминации вируса, и ее анализ позволил продемонстрировать преимущество FPV. Взаимосвязь между временем элиминации вируса и улучшением результатов КТ грудной клетки показывает, что элиминация вируса является идеальным суррогатным показателем для использования в качестве клинической переменной интереса. Ограничением этого исследования было то, что не была отчётливо продемонстрирована взаимосвязь между вирусным титром и клиническим прогнозом. Это может быть изучено в следующих исследованиях.

Нежелательные явления чаще наблюдались в контрольной группе исследования в сравнении с группой лечения FPV; их частота была такой же, как и в ранее проведенных исследованиях лечения СПИДа препаратами LPV/RTV. Стоит отметить, что длительность лечения препаратом FPV в данном исследовании была вдвое больше, чем в исследованиях по лечению гриппа. Однако побочные эффекты в экспериментальной группе были редкими и переносимыми, и никому из пациентов не потребовалось досрочно прекратить лечение FPV. Эти результаты говорят о том, что длительность лечения FPV можно при необходимости продлить. Все пациенты выписывались после получения 2 отрицательных результатов теста на РНК вируса подряд (с интервалом более 24 ч) и клиническим улучшением, а также изолировались в специально отведенном для этого месте наблюдались в течение еще 14 дней после выписки.

К настоящему времени вирус SARS-CoV-2 быстро распространился по всему миру, однако эффективного лечения пока не найдено. Первоочередной задачей было провести хорошо спланированное исследование, для того чтобы выявить эффективное лечение с высоким уровнем доказательности. Однако в начале проведения этого исследования определенные условия не позволили использовать рандомизацию для распределения пациентов в группу стандартного лечения или лечения экспериментальным препаратом. В этом пилотном исследовании с контролем до и после лечения мы установили, что применение FPV позволят добиться более благоприятных исходов лечения COVID-19 с точки зрения течения прогрессирования заболевания и элиминации вируса. Полученные нами результаты представляют собой предварительные данные о подходах к лечению инфекции SARS-CoV-2. Более того, мы впервые использовали время элиминации вируса в качестве первичной переменной интереса в исследовании противовирусной терапии и показали, что этот показатель моет являться подходящей суррогатной переменной для оценки исхода, что может использоваться в дизайне проводимы в будущем исследований инфекции COVID-19.

Литература

1. Wang D., Hu B., Hu C., Zhu F., Liu X., Zhang J. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China. JAMA. 2020 Epub 2020 Feb 7.
2. Huang C., Wang Y., Li X., Ren L., Zhao J., Hu Y. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497–506.
3. Li Q., Guan X., Wu P., Wang X., Zhou L., Tong Y. Early transmission dynamics in Wuhan, China, of novel coronavirus-infected pneumonia. N Engl J Med. 2020 Epub Jan 29.
4. Chen N., Zhou M., Dong X., Qu J., Gong F., Han Y. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet. 2020;395(10223):507–513.
5. National Health Commission of the People’s Republic of China. Daily briefing on novel coronavirus cases in China [Internet]. Beijing: National Health Commission of the People’s Republic of China 2020 [updated 2020 Mar 12; cited 2020 Feb 25]. Available form: http://en.nhc.gov.cn/DailyBriefing.html.
6. Lu R., Zhao X., Li J., Niu P., Yang B., Wu H. Genomic characterisation and epidemiology of 2019 novel coronavirus: implications for virus origins and receptor binding. Lancet. 2020;395(10224):565–574.
7. Wang M., Cao R., Zhang L., Yang X., Liu J., Xu M. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res. 2020;30:269–271.
8. Oestereich L., Lüdtke A., Wurr S., Rieger T., Muñoz-Fontela C., Günther S. Successful treatment of advanced Ebola virus infection with T-705 (favipiravir) in a small animal model. Antiviral Res. 2014;105:17–21.
9. Grieser C., Goldmann A., Steffen I.G., Kastrup M., Fernández C.M., Engert U. Computed tomography findings from patients with ARDS due to Influenza A (H1N1) virus-associated pneumonia. Eur J Radiol. 2012;81(2):389–394.
10. Chang Y., Yu C., Chang S., Galvin J.R., Liu H., Hsiao C. Pulmonary sequelae in convalescent patients after severe acute respiratory syndrome: evaluation with thin-section CT. Radiology. 2005;236(3):1067–1075.
11. Madelain V., Oestereich L., Graw F., Nguyen T.H., De Lamballerie X., Mentré F. Ebola virus dynamics in mice treated with favipiravir. Antiviral Res. 2015;123:70–77.
12. Sissoko D., Laouenan C., Folkesson E., M’lebing A.B., Beavogui A.H., Baize S. Experimental treatment with favipiravir for Ebola virus disease (the JIKI Trial): a historically controlled, single-arm proof-of-concept trial in Guinea. PLoS Med. 2016;13(3).
13. Furuta Y., Gowen B.B., Takahashi K., Shiraki K., Smee D.F., Barnard D.L. Favipiravir (T-705), a novel viral RNA polymerase inhibitor. Antiviral Res. 2013;100(2):446–454.
14. Bouazza N., Treluyer J.M., Foissac F., Mentré F., Taburet A.M., Guedj J. Favipiravir for children with Ebola. Lancet. 2015;385(9968):603–604.
15. MDVI, LLC. Phase 3 efficacy and safety study of favipiravir for treatment of uncomplicated influenza in adults [Internet]. Bethesda (MD): National Library of Medicine [update 2015 Nov 11; cited 2020 Mar 7]. Available from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02008344.
16. Chafekar A., Fielding B.C. MERS-CoV: understanding the latest human coronavirus threat. Viruses. 2018;10(2):E93.