21 августа 2020, 00:00

Эффективность ремдесивира при COVID-19

Эффективность ремдесивира при COVID-19

Оригинал: JAMA

Автор: Erin K. McCreary, Derek C. Angus

Опубликовано: 21 августа 2020, JAMA

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

Редакция: Наталья Белых, Фонд профилактики рака

Пандемия коронавирусной инфекции 2019 (COVID-19) создала нагрузку на системы здравоохранения во всем мире, требуя применения решительных организационных мер и активного поиска эффективных методов лечения. Экспериментальный противовирусный препарат ремдесивир (производства Gilead) получил экстренное одобрение от Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) США в мае 2020 года для пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19 [1]. В то время было проведено 2 рандомизированных клинических испытания (РКИ), в которых сравнивали 10-дневный курс ремдесивира с плацебо. Первое РКИ, под авторством Wang et al., [2] не продемонстрировало положительных результатов, но включало только 237 пациентов, что, возможно, было недостаточно для выводов. Во втором исследовании, спонсируемом Национальным институтом здравоохранения по адаптивному лечению COVID-19 (ACTT-1), с 1063 пациентами 10-дневный курс ремдесивира ускорял выздоровление на 4 дня (в среднем, 11 дней против 15) по сравнению с плацебо [3]. Не было обнаружено значительных различий в смертности между экспериментальной группой (7,1%) и группой плацебо (11,9%) (отношение рисков 0,70; 95% ДИ 0,47–1,04). С момента экстренного одобрения возник огромный спрос на ремдесивир как со стороны пациентов, так и со стороны врачей, что вызвало серьезные споры по поводу обеспечения доступности препарата [4,5].

Во время ACTT-1 компания спонсировала третье РКИ с участием пациентов, госпитализированных с COVID-19 средней степени тяжести. Результаты РКИ опубликованы Spinner и соавторами в JAMA [6]. Исследование проводилось в 105 больницах США, Европы и Азии. Были включены 584 пациента в возрасте 12 лет и старше с подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, наличием легочных инфильтратов по данным рентгенодиагностики и способностью поддерживать сатурацию кислорода выше 94% при дыхании атмосферным воздухом. Пациенты были рандомизированы 1: 1: 1 на 10-дневный курс ремдесивира (n = 193), 5-дневный курс ремдесивира (n = 191) или стандартное лечение (n = 200). Исследование было открытым из-за нехватки флаконов с плацебо. Первоначальной первичной конечной точкой была доля пациентов, выписанных к 14-му дню, но при запуске исследования конечная точка была изменена на клинический статус пациента в 11-й день исследования, оцененный по 7-балльной порядковой шкале (диапазон: смерть = 1; выписка = 7). Дизайн исследования предполагал различие в клиническом статусе в сравнении с контролем при достижении отношения шансов 1,8. Группы сравнивались с использованием модели, предполагающей, что показатели клинического статуса будут распределены равномерно, позволяя получить суммарное отношение шансов. Вторичные конечные точки включали время до выздоровления, время до клинического улучшения, продолжительность пребывания в больнице, нежелательные явления и смертность.

Подгруппы пациентов исходно имели сходные характеристики. Завершили 5-дневный курс ремдесивира - 76% пациентов; а 10-дневный - только 38%, со средней продолжительностью лечения 6 дней (межквартильный размах 3-10 дней). В целом, когорта характеризовалась средней тяжестью течения заболевания во время госпитализации с 1% (6/584) умерших и 65% (379/584) выписанных к 11 дню. Пациенты из группы 5-дневного приема ремдесивира имели более высокие шансы на улучшение клинических показателей, чем получавшие стандартное лечение (отношение шансов 1,65; 95% ДИ 1,09–2,48; P = 0,02). Однако 10-дневный курс не отличался от стандартного лечения (P = 0,18), и сравнение распределения первичных конечных точек не подтвердило ожидаемого распределения, что не позволило интерпретировать эти данные и оценить отношение шансов. Ни в одном предварительно заданном анализе вторичных конечных точек не было различий между группой ремдесивира и стандартным лечением.

Как исследование Spinner и коллег, так и работа Wang и коллег не выявили преимуществ 10-дневного курса лечения, [2] продемонстрированных в ACTT-1. Таким образом, проведено три РКИ ремдесивира у госпитализированных пациентов с разными результатами, что поднимает вопрос: являются ли расхождения артефактами выбора дизайна исследования, включая популяцию пациентов, или препарат менее эффективен, чем предполагалось.

Существуют важные различия в дизайне испытаний. Во-первых, ACTT-1 было крупнее и, следовательно, способно обнаруживать меньшие различия. Во-вторых, исследуемые популяции не совпадают. Все три РКИ требовали доказанного поражения легких, но ACTT-1 и исследование Wang et al набирали пациентов, которым требовался дополнительный кислород или искусственная вентиляция легких, тогда как Spinner и коллеги включали пациентов, которым не требовалась кислородная поддержка (хотя у 15% пациентов развилось ухудшение, так что кислородная поддержка потребовалась в период между включением и началом исследования). Положительный эффект в ACTT-1 ограничивался пациентами, которым требовалась кислородотерапия с низкой интенсивностью потока и, возможно, пациентами, не требовавшими кислородной поддержки. Таким образом, неясно, настолько ли различаются исследуемые популяции, чтобы объяснить этим различия результатов испытаний. Вероятно, противовирусная терапия более эффективна при раннем начале, и резонно лечить среднетяжелые, а не тяжелые случаи заболевания. Однако тяжесть и продолжительность не синонимы: как в исследовании Spinner и его коллег, так и в исследовании ACTT-1 пациенты сообщали о симптомах в среднем за 9 дней до включения в исследование.

Открытость исследования также могла повлиять на результаты. В испытании Spinner и коллег врачи чаще назначали препараты с предполагаемой противовирусной активностью, такие как гидроксихлорохин, в группе стандартного лечения. Не доказано, что они улучшают течение заболевания при инфекции SARS-CoV-2, но возможны различия других аспектов терапии контрольной и экспериментальной групп. Как предполагают авторы, врачи могли также непреднамеренно откладывать выписку из больницы в группе ремдесивира, чтобы облегчить завершение курса лечения (так как он вводится внутривенно). Обе эти возможности кажутся маловероятными, но сводят ценность результатов к нулю. Плацебо-контроль мог бы защитить от систематических ошибок в данном случае.

Что касается выбора первичной конечной точки, все три РКИ использовали варианты порядковой шкалы со спектром значений от выздоровления до внутрибольничного ухудшения и смерти. Spinner et al отмечали первичный результат на 11-й день исследования, а ACTT-1 и исследование Wang et al использовали шкалу для оценки времени до восстановления. Использование этой порядковой шкалы одобрено Всемирной организацией здравоохранения и широко используется в РКИ по COVID-19 [2,3,6,7]. Однако, данная шкала - недавно созданная и потенциально проблемная конечная точка. Во-первых, деления шкалы не имеют неодинаковое клиническое значение. Например, переход от «дополнительный кислород не требуется» к «дополнительный кислород требуется» менее значим, чем переход от «необходимость искусственной вентиляции» к «смерть». Когда клинические статусы представлены пропорционально, основное следствие вариабельности клинической значимости делений шкалы: суммарное отношение шансов сложно перевести в клинически значимые инструкции для пациентов, клиницистов и администраторов. Однако возникает и вторая проблема, когда изменения представлены не пропорционально. Если активный агент улучшает оценки в одной части шкалы, но ухудшает в другой, нет четкого способа количественно оценить пользу. Эта проблема возникла у Spinner et al при сравнении 10-дневного курса со стандартной терапией и может отражать глобальную проблему использования подобных шкал [6].

Spinner et al не сравнивали напрямую 5- и 10-дневные курсы ремдесивира между собой. В четвертом РКИ с участием 397 пациентов, Goldman и коллеги [7] сообщили об отсутствии разницы результатов 5- и 10-дневных курсов, кроме того, в исследовании не было контрольной группы без ремдесивира, и его мощность была потенциально недостаточной. И Spinner, иACTT-1 сообщали, что лишь немногие пациенты, рандомизированные в 10-дневные группы, завершали лечение по протоколу, что еще более затрудняет попытки разобраться во влиянии продолжительности терапии на результат. Кроме того, все эти РКИ завершили регистрацию до того, как были опубликованы результаты исследования RECOVERY, показывающие, что дексаметазон снижает смертность у пациентов с тяжелой формой COVID-19, кроме госпитализированных, не нуждающихся в кислородотерапии [8]. Хотя некоторые пациенты в рандомизированных контролируемых исследованиях ремдесивира получали кортикостероиды, формальной перекрестной рандомизации и исследования взаимодействия между ремдесивиром и кортикостероидами не проводилось.

Отчет Spinner и др. в этом выпуске JAMA предоставляет важные новые данные о потенциальной эффективности ремдесивира у пациентов с COVID-19 средней тяжести и предполагает умеренную клиническую пользу 5-дневного курса по сравнению со стандартным лечением, хотя, как признают авторы, клиническая ценность этих данных сомнительна. Некоторые различия в результатах РКИ ремдесивира могут быть связаны с различиями в дизайне исследований. Тем не менее, в целом, эффективность ремдесивира вызывает серьезные вопросы. Во-первых, неясна оптимальная популяция пациентов. Во-вторых, неясна оптимальная продолжительность терапии. В-третьих, неясно влияние на отдельные клинические исходы. В-четвертых, относительный эффект препарата в присутствии дексаметазона или других кортикостероидов неясен. Некоторые результаты РКИ показывают, что ремдесивир может ускорить выздоровление миллионов людей во всем мире. Однако затраты на производство и распространение ремдесивира в таких масштабах значительны, и, что особенно важно, неизвестно, дает ли ремдесивир преимущества по сравнению с кортикостероидами, которые широко доступны и недороги. Представляется разумным срочно провести крупномасштабные РКИ для дальнейшей оценки ремдесивира.

Список литературы

1. US Food and Drug Administration. Coronavirus (COVID-19) update: FDA issues Emergency Use Authorization for potential COVID-19 treatment. Published May 1, 2020. Accessed August 11, 2020. fda.gov

2. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. doi:10.1016/S0140-6736(20)31022-9

3. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al; ACTT-1 Study Group Members. Remdesivir for the treatment of Covid-19—preliminary report. N Engl J Med. Published online May 22, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2007764

4. Sarpatwari A, Kaltenboeck A, Kesselheim AS. Missed opportunities on emergency remdesivir use. JAMA. 2020;324(4):331-332. doi:10.1001/jama.2020.11932

5. White DB, Angus DC. A proposed lottery system to allocate scarce COVID-19 medications: promoting fairness and generating knowledge. JAMA. 2020;324(4):329-330. doi:10.1001/jama.2020.11464

6. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al; GS-US-540-5774 Investigators. Effect of remdesivir vs standard care on clinical status at 11 days in patients with moderate COVID-19: a randomized clinical trial. JAMA. Published online August 21, 2020. doi:10.1001/jama.2020.16349

7. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 days in patients with severe Covid-19. N Engl J Med. Published online May 27, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2015301

8. Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al; RECOVERY Collaborative Group. Dexamethasone in hospitalized patients with Covid-19—preliminary report. N Engl J Med. Published online July 17, 2020. doi:10.1056/NEJMoa2021436

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪