30 декабря 2020, 00:00

Эффективность и безопасность вакцины mRNA-1273 против SARS-CoV-2

Эффективность и безопасность вакцины mRNA-1273 против SARS-CoV-2

Оригинал: The New England Journal of Medicine

Автор: Lindsey R. Baden, MD, et al.

Опубликовано: 30 декабря 2020, NEJM

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд "Не напрасно!"

Редакция: Дмитрий Сергеев, Научный центр неврологии

Резюме

Актуальность

Чтобы остановить распространение коронавирусной болезни 2019 (Covid-19) и защитить лиц, подверженных высокому риску осложнений, необходимы вакцины. Вакцина мРНК-1273 представляет собой инкапсулированную в липидных наночастицах мРНК, которая кодирует стабилизированный в конформации до слияния полноразмерный спайк-белок вируса SARS-CoV-2, вызывающего Covid-19.

Материалы и методы

Это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование фазы 3 с ослеплением наблюдателей было проведено в 99 центрах по всей территории США. Лица с высоким риском заражения SARS-CoV-2 или развития осложнений инфекции были рандомизированы в соотношении 1:1 для введения двух доз мРНК-1273 (100 мкг) или плацебо внутримышечно с интервалом 28 дней. Первичной конечной точкой было предотвращение Covid-19 начиная с 14 дней после второго введения у участников, которые ранее не были инфицированы SARS-CoV-2.

Результаты

В испытании приняли участие 30 420 добровольцев, рандомизированных в соотношении 1:1 для введения вакцины или плацебо (по 15 210 участников в каждой группе). Более 96% участников получили обеинъекции. У 2,2% участников исследования на момент исходной оценки были выявлены признаки инфекцииSARS-CoV-2 (с помощью только серологических, только вирусологических или обоих методов). Симптомная инфекция Covid-19 была подтверждена у 185 участников в группе плацебо (56,5 на 1000 человеко-лет; 95%-й доверительный интервал [ДИ] от 48,7 до 65,3) и у 11 участников в группе мРНК-1273 (3,3 на 1000 человеко-лет; 95%-й ДИ от 1,7 до 6,0). Эффективность вакцины составила 94,1% (95%-й ДИ, 89,3–96,8%; р<0,001). Эффективность была сходной в ключевых вторичных анализах, включая оценку через 14 дней после введения первой дозы, анализ участников с наличием признаков инфекции SARS-CoV-2 на момент исходной оценки и анализ данных участников в возрасте 65 лет и старше. Тяжелая форма Covid-19 развилась у 30 участников, один из них погиб; все 30 человек были в группе плацебо. Транзиторная реактогенность умеренной степени после вакцинации чаще встречалась в группе введения мРНК-1273. Серьезные побочные эффекты были редкими, и частота их встречаемости была одинаковой в обеих группах.

Выводы

Эффективность вакцины мРНК-1273 составила 94,1% в предотвращении Covid-19, включая тяжелые формы. За исключением транзиторных местных и системных реакций, проблем с безопасностью выявлено не было. (Исследование финансировано Управлением передовых биомедицинских исследований и разработок и Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний; номер COVE ClinicalTrials.gov NCT04470427.)

Как создавалась и тестировалась ранее мРНК-1273?

Вскоре после того, как в январе 2020 года была определена генетическая последовательность SARS-CoV-2, компания Moderna и Исследовательский центр вакцин Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) Национального института здоровья США (NIH) разработали мРНК-1273 - инкапсулированную в липидных наночастицах (LNP) мРНК-вакцину, экспрессирующую стабилизированный до слияния спайк-гликопротеин [14]. Для вакцины мРНК-1273 была продемонстрировала эффективность в экспериментах с животными [15] и приемлемая безопасность и иммуногенность в исследованиях ранней фазы на людях [1] [4].

Какому исследованию посвящена данная статья?

В конце июля 2020 года было начато исследование “Эффективность против коронавируса” (COVE) 3-й фазы, цель которого - оценить безопасность и эффективность вакцины мРНК-1273 в предотвращении инфекции SARS-CoV-2. Мы сообщаем о результатах первичного анализа данных этого продолжающегося опорного исследования 3-й фазы.

В это рандомизированное, стратифицированное, плацебо-контролируемое исследование с ослеплением наблюдателей 3-й фазы, проводившемся в 99 центрах в США, включались взрослые в стабильном с медицинской точки зрения состоянии. Участники получили первую инъекцию в рамках исследования в период с 27 июля по 23 октября 2020 года.

При первом промежуточном анализе 15 ноября 2020 года эффективность вакцины была продемонстрирована в соответствии с заранее определенными статистическими критериями. Оценка эффективности вакцины, основанная на результатах экспертной оценки в общей сложности 95 случаев (63% от целевого общего количества), составила 94,5% с односторонним значением P менее 0,001 - достаточно, чтобы отклонить нулевую гипотезу об эффективности вакцины в 30% или менее.

Чтобы удовлетворить требования регулирующих органов о средней продолжительности наблюдения не менее 2 месяцев после введения двух доз, был проведен второй анализ с датой среза данных по эффективности 21 ноября 2020 г. Второй анализ считается первичным анализом эффективности: в общей сложности была проведена экспертная оценка 196 случаев Covid-19 в популяции пациентов, завершивших участие в исследовании в соответствии с протоколом (PP-популяции), что превысило целевое общее количество случаев (151). Эти случаи включали те 95, которые оценивались на момент среза данных для промежуточного анализа 11 ноября 2020 г. Результаты первичного анализа представлены в этом отчете. Последующие анализы будут считаться дополнительными.

Каково участие спонсора в обработке результатов исследования?

Спонсор исследования нового исследуемого препарата, компания Moderna, отвечал за общий дизайн исследования (при участии Управления перспективных биомедицинских исследований и разработок, NIAID, Сети профилактики Covid-19 и соруководителей исследования), выбор исследовательских центров и мониторинг, а также анализ данных. Исследователи несут ответственность за сбор данных. Составитель медицинских текстов, финансируемый компанией Moderna, участвовал в подготовке рукописи для направления в журнал. Авторы ручаются за точность и полноту данных, а также за соответствие исследования протоколу. Исследование продолжается, и исследователи остаются ослепленными в отношении данных участников на индивидуальном уровне. Назначенные сотрудники компании в Moderna имеют доступ к неослепленным данным, чтобы обеспечить взаимодействие с регуляторными органами и комитетом по мониторингу данных и безопасности; все остальные сотрудники и участники исследования ослеплены.

Кого включали в исследование и как осуществлялась стратификация?

В исследование включались лица в возрасте 18 лет и старше без с отсутствием в анамнезе инфекции SARS-CoV-2, а также пребывания в местах или обстоятельствах, которые могли бы подвергнуть их либо значительному риску заражения SARS-CoV-2, либо высокому риску тяжелой формы Covid-19, либо риску обеих ситуаций. Критерии включения и исключения приведены в протоколе (доступен с полнотекстовой статьей на NEJM.org).

Участники были рандомизированы в соотношении 1:1 с использованием централизованной интерактивной системыдля получения вакцины или плацебо. На основании возраста и критериев риска осложнений Covid-19 участники были стратифицированы на следующие группы риска: лица в возрасте 65 лет и старше, лица моложе 65 лет, которые относятся к группе повышенного риска (риска) тяжелой формы Covid-19 и лица моложе 65 лет без повышенного риска. Участники моложе 65 лет были классифицированы как имеющие риск тяжелого течения Covid-19, если у них был как минимум из перечисленных ниже факторов риска, установленных на основе критериев Центра по контролю и профилактике заболеваний (CDC) на момент планирования исследования: хроническое заболевание легких (например, эмфизема, хронический бронхит, идиопатический легочный фиброз, кистозный фиброз или астма умеренной или тяжелой степени); заболевания сердечно-сосудистой системы (например, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, врожденные заболевания сердца, кардиомиопатии или легочная гипертензия); тяжелое ожирение (индекс массы тела [вес в килограммах, деленный на квадрат роста в метрах] ≥40); сахарный диабет (1-го типа, 2-го типа или гестационный); заболевание печени; или инфекция, вызванная вирусом иммунодефицита человека [18].

Средний возраст участников составлял 51,4 года, 47,3% участников составляли женщины, 24,8% были в возрасте 65 лет и старше и 16,7% были моложе 65 лет и имели факторы риска тяжелого течения COVID-19. Большинство участников относились к европеоидной расе (79,2%); расовые и этнические соотношения участников исследования в целом были репрезентативными для демографии США: 10,2% участников относились к негроидной расе или являлись афроамериканцами и 20,5% - американцами испанского происхождения или латиноамериканцами. Признаки наличия инфекции SARS-CoV-2 (результаты серологических тестов или ОТ-ПЦР) на момент исходной оценки были выявлены у 2,3% участников в группе мРНК-1273 и у 2,2% в группе плацебо.

Как оценивалась первичная переменная интереса?

Первичной переменной интереса была эффективность вакцины мРНК-1273 в отношении предотвращения впервые выявленного симптомного Covid-19 с началом по крайней мере через 14 дней после второй инъекции в PP-популяции среди серонегативных на момент начала исследования участников. Переменные интереса оценивались независимым экспертным комитетом, который не знал о том, в какую группу был рандомизирован участник исследования. Случаи Covid-19 определялись при наличии как минимум двух из следующих симптомов: лихорадка (температура ≥38°C), озноб, боль в мышцах, головная боль, боль в горле или впервые возникшее нарушение обоняния или вкуса, или одного симптома со стороны дыхательной системы (включая кашель, одышку, клинические или рентгенологические признаки пневмонии), в сочетании с как минимумодним положительным результатом теста с ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 при исследовании мазка из носоглотки, носа или образца слюны (или образца, полученного из дыхательных путей, если участник был госпитализирован). Перед каждой инъекцией у участников оценивали наличие SARS-CoV-2-связывающих антител, специфичных к нуклеокапсидному белку SARS-CoV-2 (RocheElecsys, RocheDiagnosticsInternational), и брали мазок из носоглотки для ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 (Viracor , EurofinsClinicalDiagnostics). За добровольцами, инфицированными SARS-CoV-2, ежедневно наблюдали для оценки тяжести симптомов в течение 14 дней или до исчезновения симптомов, в зависимости от того, что было дольше. У участников с симптомами Covid-19 собирали мазки из носоглотки для теста с ОТ-ПЦР и образцы крови для выявления серологических свидетельств инфекции SARS-CoV-2.

Первичная переменная эффективности при проведении промежуточного и первичного анализов оценивалась в PP-популяции . Участники оценивались по группам лечения. Эффективность вакцины определялась как снижение отношения рисков (в процентах) для первичной первичной переменной интереса (мРНК-1273 по сравнению с плацебо).

Согласованность данных об эффективности вакцины при оценке первичной переменной интереса оценивалась в различных подгруппах, включая группы участников различного возраста (от 18 до <65 лет и ≥65 лет), группы различного риска тяжелого течения заболевания и возраста (от 18 до <65 лет и не входящие в группу риска; от 18 до <65 лет и из группы риска; ≥65 лет), пола (женский или мужской), расы и этнической принадлежности, а также группы риска тяжелого заболевания Covid-19. Если количество участников в подгруппе было слишком мало, ее объединяли с другими подгруппами для анализа.

Каков был результат оценки первичной переменной интереса?

После 1-го дня и до 25 ноября 2020 г. было выявлено в общей сложности 269 случаев Covid-19 с частотой 79,7 случаев на 1000 человеко-лет (95%-й доверительный интервал [ДИ] от 70,5 до 89,9) среди участников группы плацебо, у которых ранее не было признаков инфекции SARS-CoV-2. На момент проведения первичного анализа было диагностировано 196 случаев Covid-19: 11 случаев в группе вакцины (3,3 на 1000 человеко-лет; 95%-й ДИ от 1,7 до 6,0) и 185 случаев в группе плацебо (56,5 на 1000 человеко-лет; 95%-й ДИ, 48,7-65,3), что указывает на 94,1% эффективность вакцины мРНК-1273 (95%-й ДИ, от 89,3 до 96,8%; P <0,001) в отношении предотвращения симптомной инфекции SARS-CoV-2 по сравнению с плацебо (Рисунок 3A). Результаты были аналогичными для ключевых вторичных анализов (таблица S16), включая оценки через 14 и более дней после введения 1-й дозы (225 случаев в группе плацебо в сравнении с 11 случаями в группе мРНК-1273, что указывает на эффективность вакцины 95,2% [95% ДИ, от 91,2 до 97,4] ), а также при оценке участников в PP-популяции, которые были исходно серопозитивными в отношении SARS-CoV-2 (187 случаев в группе плацебо, 12 в группе мРНК-1273; одному добровольцу, рандомизированному для получения мРНК-1273, было случайно введено плацебо], что указывает на эффективность вакцины 93,6% [95%-й ДИ от 88,6 до 96,5]). В период с 1-го по 42-й день в группе мРНК-1273 было выявлено 7 случаев Covid-19 по сравнению с 65 случаями в группе плацебо (Рисунок 3B).

Исследование COVE предоставляет доказательства краткосрочной эффективности вакцины мРНК-1273 в отношении предотвращения симптомной инфекции SARS-CoV-2 в диверсифицированной популяции взрослых пациентов, участвовавших в исследовании. Следует отметить, что исследование было разработано с использованием значения коэффициента заражения, равного 0,75%, что требовло последующего наблюдения в течение 6 месяцев после введения двух доз вакцины для регистрации 151 случая заболевания на 30 000 участников. В конце лета и осенью 2020 года развитие пандемии во многих регионах США ускорилось, что привело к быстрому накоплению 196 случаев заболевания после периода наблюдения, медиана длительности которого составила 2 месяца. Важно отметить, что все тяжелые случаи Covid-19 были зарегистрированы в группе плацебо, что позволяет предположить, что мРНК-1273, вероятно, будет влиять на предотвращение тяжелых форм заболевания, которые являются основной причиной обращения за медицинской помощью, осложнений и смерти. Обнадеживает обнаружение меньшего количества случаев симптомной инфекции SARS-CoV-2 после однократной дозы мРНК-1273; в то же время, исследование не предназначалось для определения эффективности разовой дозы, и для этого требуется дополнительная оценка.

Как оценивались вторичные переменные интереса?

Вторичной переменной интереса была эффективность мРНК-1273 в отношении предотвращения тяжелой формы Covid-19, которая определялась при наличии одного из следующих критериев: частота дыхания 30 или более в минуту; частота сердечных сокращений 125 в минуту или выше; насыщение крови кислородом 93% или меньше при дыхании атмосферным воздухом на уровне моря, или отношение парциального давления кислорода крови к доле вдыхаемого кислорода ниже 300 мм рт. ст; дыхательная недостаточность; острый респираторный дистресс-синдром; признаки шока (систолическое артериальное давление <90 мм рт. ст., диастолическое артериальное давление <60 мм рт. ст. или потребность в вазопрессорах); клинически значимая острая почечная, печеночная или неврологическая дисфункция; поступление в реанимацию; смерть. Дополнительные вторичные конечные точки включали в себя эффективность вакцины в предотвращении Covid-19 после однократной дозы или в предотвращении Covid-19 в соответствии с вторичным (CDC), менее строгим определением случая заболевания: наличие любого симптома Covid-19 и положительный результат теста с ОТ-ПЦР на SARS-CoV-2 (см. Таблицу S1 в Дополнительных материалах на NEJM.org).

Каковы был результат по вторичным переменным эффективности?

Ключевой вторичной переменной интереса была эффективность мРНК-1273 в отношении предотвращения тяжелой формы Covid-19. У 30 участников исследования развилось тяжелое течение Covid-19; все 30 пациентов были в группе плацебо (что указывает на эффективность вакцины 100% [95%-й ДИ, невозможно сравнить с 1,0]); одна смерть среди этих участников была связана с Covid-19 (Таблица S16). Данные по эффективности вакцины для предотвращения Covid-19 были согласованными длявсех подгрупп пациентов, стратифицированных по демографическим и исходным характеристикам (Рисунок 4): группы пациентов различного возраст (от 18 до <65 лет и ≥65 лет), наличие риска тяжелого течения Covid-19, пол, раса и этническая группа (белые неиспаноязычные и пациенты не европеоидной расы). Среди участников, у которых на момент исходной оценки был получен положительный тест на SARS-CoV-2 (ОТ-ПЦР или серологический тест; 337 человек в группе плацебо и 343 в группе мРНК-1273), один случай Covid-19 был диагностирован с помощью тестирования ОТ-ПЦР в группе плацебо, а у реципиентов мРНК-1273 не было диагностировано случаев болезни (Таблица S17). Среди участников, у которых на момент исходной оценки тест на SARS-CoV-2 был отрицательным (ОТ-ПЦР или серологический тест), в дополнение к симптомным случаям Covid-19 у 39 человек (0,3%) в группе плацебо и у 15 (0,1%) в группе мРНК-1273 результат теста мазка из носоглотки (ОТ-ПЦР) при втором визите (мазок в ходе наблюдения) был положительным в отсутствие симптомов Covid-19 (Таблица S18).

Какова была безопасность мРНК-1273 в исследовании COVE?

Системные нежелательные явления, выявляемые при направленной оценке, чаще развивались в группе мРНК-1273, чем в группе плацебо, как после введения первой дозы (54,9% против 42,2%), так и после второй дозы (79,4% против 36,5%). Тяжесть системных нежелательных явлений, выявляемых при направленной оценке, увеличилась после введения второй дозы в группе мРНК-1273, с увеличением доли нежелательных явлений -й2 степени (с 16,5% после введения первой дозы до 38,1% после введения второй дозы) и 3-й степени (от 2,9% до 15,8%). Продолжительность нежелательных явлений, выявляемых при направленной оценке,в группе мРНК-1273 составила в среднем 2,9 дня и 3,1 дня после введения первой и второй доз, соответственно (таблица S5). Как локальные, так и системные нежелательные явления, выявляемые при направленной оценке,были более распространены среди более молодых участников (от 18 до <65 лет), чем среди участников старшего возраста (≥65 лет). Нежелательные явления, выявляемые при направленной оценке,были менее распространены у участников с положительным результатом теста на SARS-CoV-2 на момент исходной оценки, чем у участников с отрицательным тестом на момент исходной оценки (таблицы S6 и S7).

Частота нежелательных явлений, спонтанно сообщаемых участниками исследования, нежелательных явлений тяжелой степени, спонтанно сообщаемых участниками исследования, и серьезных непредвиденных нежелательных явлений, зарегистрированных в течение 28 дней после инъекции, была в целом одинаковой среди двух групп (таблицы S8 – S11). Три случая смерти были зарегистрированы в группе плацебо (один от внутрибрюшной перфорации, один от остановки дыхания и кровообращения и один от тяжелого системного воспалительного синдрома у участника с хроническим лимфолейкозом и диффузной буллезной сыпью) и два в группе вакцины (одна остановка сердца и одно самоубийство). Паралич Белла был зарегистрирован в группе вакцинированных (3 участника [<0,1%]) и в группе плацебо (1 участник [<0,1%]) в течение периода наблюдения (более 28 дней после инъекции) [69].

В целом местные реакции на вакцинацию были легкой степени; в то же время, системные побочные эффекты умеренной и тяжелой степени,, такие как слабость, боль в мышцах, боль в суставах и головная боль, были зарегистрированы приблизительно у 50% участников в группе мРНК-1273 после введения второй дозы. Эти побочные эффекты были преходящими, начинались примерно через 15 часов после вакцинации и исчезали у большинства участников ко второму дню без последствий. Отсроченные реакции в месте инъекции, проявившиеся через 8 дней и более после инъекции, были редкими. Общая частота нежелательных явлений, выявляемых при направленной оценке,которые былизарегистрированы в течение 28 дней после вакцинации, и серьезных нежелательных явлений, зарегистрированных на протяжении всего исследования, была одинаковой для групп мРНК-1273 и плацебо. При вакцинации иногда существует риск развития острой гиперчувствительности; однако такого риска в исследовании COVE не отмечалось, хотя, учитывая размер выборки, возможность обнаружения редких событий была ограничена,. Выявленное на основании единичных случаев небольшое превышение увеличения частоты развития паралича Белла в этом исследовании и в исследовании вакцины BNT162b2 вызывает опасения, что это может не иметь не случайный характер, и требует тщательного мониторинга [16].

При вакцинации мРНК-1273 в краткосрочной перспективе не было выявлено поражения стороны легких после заражения - проблемы, которая о вызывала опасения после исследований у животных некоторых вакцин против SARS и ближневосточного респираторного синдрома (MERS) [23-25]. ​​Отличительный признак такого поражения -иммунный ответ с дисбалансом в сторону Th2-клеток и эозинофильная инфильтрация легких при патогистологическом исследовании. Следует отметить, что доклиническое тестирование мРНК-1273 и других вакцин против SARS-CoV-2 при расширенной клинической оценке показало, что ответ на вакцину обеспечивается преимущественно Th1-клетками и не сопровождается развитием патологических инфильтратов в легких [15] [26-28]. Приводит ли вакцинация мРНК-1273 к поражению легких при контакте с вирусом в долгосрочной перспективе, неизвестно.

Каковы ограничения исследования?

Ключевые ограничения - это короткая продолжительность наблюдения за безопасностью и эффективностью. Исследование продолжается, запланирован период последующего наблюдения в течение 2 лет и возможные изменения в дизайне испытания, чтобы обеспечить удержание участников и продолжение сбора данных. Еще одно ограничение - это отсутствие поддающегося выявлению коррелята защитного эффекта, критически важного инструмента для будущих сравнительных исследований. На момент срез данных в группе мРНК-1273 было зарегистрировано всего 11 случаев Covid-19, и это ограничивает возможности выявления коррелята защитного эффекта. По мере увеличения количества случаев заболевания и ослабления иммунитета может появиться возможность выявить такой коррелят. Кроме того, несмотря на то, что в исследовании было показано снижение частоты развития симптомной инфекции SARS-CoV-2 после вакцинации мРНК-1273, данных для оценки бессимптомной инфекции было недостаточно, хотя результаты предварительного исследовательского анализа предполагают, что первая доза может иметь ​​некоторую профилактическую эффективность. В настоящее время проводится оценка частоты бессимптомной или субклинической инфекции и выделения вируса после инфицирования, чтобы оценить, влияет ли вакцинация на заразность. Относительно меньшее количество случаев, имевших место у пожилых людей и участников из этнических или расовых меньшинств, а также небольшое количество ранее инфицированных лиц, прошедших оценку эффективности вакцины, ограничивают интерпретацию эффективности в этих группах. Данные продолжающегося исследования, которые будут получены в дальнейшем, могут позволить более тщательно оценить эффективность вакцины в этих группах. Беременные женщины и дети были исключены из этого исследования, и планируется дополнительная оценка вакцины в этих группах.

Литература

  1. Jackson LA, Anderson EJ, Rouphael NG, et al. An mRNA vaccine against SARS-CoV-2 — preliminary report. N Engl J Med 2020;383:1920-1931.
  2. Keech C, Albert G, Cho I, et al. Phase 1–2 trial of a SARS-CoV-2 recombinant spike protein nanoparticle vaccine. N Engl J Med 2020;383:2320-2332.
  3. Walsh EE, Frenck RW Jr, Falsey AR, et al. Safety and immunogenicity of two RNA-based Covid-19 vaccine candidates. N Engl J Med 2020;383:2439-2450.
  4. Anderson EJ, Rouphael NG, Widge AT, et al. Safety and immunogenicity of SARS-CoV-2 mRNA-1273 vaccine in older adults. N Engl J Med 2020;383:2427-2438.
  5. Folegatti PM, Ewer KJ, Aley PK, et al. Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet 2020;396:467-478.
  6. Ramasamy MN, Minassian AM, Ewer KJ, et al. Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial. Lancet 2021;396:1979-1993.
  7. Zhang Y, Zeng G, Pan H, et al. Safety, tolerability, and immunogenicity of an inactivated SARS-CoV-2 vaccine in healthy adults aged 18-59 years: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2 clinical trial. Lancet Infect Dis 2020 November 17 (Epub ahead of print).
  8. Zhu FC, Guan XH, Li YH, et al. Immunogenicity and safety of a recombinant adenovirus type-5-vectored COVID-19 vaccine in healthy adults aged 18 years or older: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020;396:479-488.
  9. Voysey M, Clemens SAC, Madhi SA, et al. Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet 2020 December 8 (Epub ahead of print).
  10. He Y, Li J, Heck S, Lustigman S, Jiang S. Antigenic and immunogenic characterization of recombinant baculovirus-expressed severe acute respiratory syndrome coronavirus spike protein: implication for vaccine design. J Virol 2006;80:5757-5767.
  11. Bennet BM, Wolf J, Laureano R, Sellers RS. Review of current vaccine development strategies to prevent coronavirus disease 2019 (COVID-19). Toxicol Pathol 2020;48:800-809.
  12. Lurie N, Saville M, Hatchett R, Halton J. Developing Covid-19 vaccines at pandemic speed. N Engl J Med 2020;382:1969-1973.
  13. Thanh Le T, Andreadakis Z, Kumar A, et al. The COVID-19 vaccine development landscape. Nat Rev Drug Discov 2020;19:305-306.
  14. Corbett KS, Edwards D, Leist SR, et al. SARS-CoV-2 mRNA vaccine development enabled by prototype pathogen preparedness. June 11, 2020 (biorxiv.org). preprint.
  15. Corbett KS, Flynn B, Foulds KE, et al. Evaluation of the mRNA-1273 vaccine against SARS-CoV-2 in nonhuman primates. N Engl J Med 2020;383:1544-1555.
  16. Polack FP, Thomas SJ, Kitchin N, et al. Safety and efficacy of the BNT162b2 Covid-19 vaccine. N Engl J Med 2020;383:2603-2615.
  17. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Enhancing the diversity of clinical trial populations — eligibility criteria, enrollment practices, and trial designs: guidance for industry. November 2020 (fda.gov).
  18. Centers for Disease Control and Prevention. Coronavirus disease 2019 (COVID 19). 2020 (cdc.gov. opens in new tab).
  19. Osterholm MT, Kelley NS, Sommer A, Belongia EA. Efficacy and effectiveness of influenza vaccines: a systematic review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2012;12:36-44.
  20. Ferdinands JM, Shay DK. Magnitude of potential biases in a simulated case-control study of the effectiveness of influenza vaccination. Clin Infect Dis 2012;54:25-32.
  21. Cunningham AL, Lal H, Kovac M, et al. Efficacy of the herpes zoster subunit vaccine in adults 70 years of age or older. N Engl J Med 2016;375:1019-1032.
  22. Lal H, Cunningham AL, Heineman TC. Adjuvanted herpes zoster subunit vaccine in older adults. N Engl J Med 2015;373:1576-1577.
  23. Agrawal AS, Tao X, Algaissi A, et al. Immunization with inactivated Middle East respiratory syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus. Hum Vaccin Immunother 2016;12:2351-2356.
  24. Bolles M, Deming D, Long K, et al. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinflammatory pulmonary response upon challenge. J Virol 2011;85:12201-12215.
  25. Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, et al. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One 2012;7(4):e35421-e35421.
  26. Guebre-Xabier M, Patel N, Tian JH, et al. NVX-CoV2373 vaccine protects cynomolgus macaque upper and lower airways against SARS-CoV-2 challenge. Vaccine 2020;38:7892-7896.
  27. van Doremalen N, Lambe T, Spencer A, et al. ChAdOx1 nCoV-19 vaccine prevents SARS-CoV-2 pneumonia in rhesus macaques. Nature 2020;586:578-582.
  28. Vogel AB, Kanevsky I, Che Y, et al. A prefusion SARS-CoV-2 spike RNA vaccine is highly immunogenic and prevents lung infection in non-human primates. September 8, 2020 (biorxiv.org. opens in new tab). preprint.