14 июля 2020, 00:00

Цитокиновый шторм: понять COVID-19

Цитокиновый шторм: понять COVID-19

Цитокиновый шторм: понять COVID-19.

Авторы: Mangalmurti and Hunter

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

Основные принципы

I. Воспаление является защитой

В идеальных условиях иммунная система обеспечивает устойчивость к патогенам, генерируя пропорциональный ответ на вторжение микроорганизмов. Для многих инфекций установление и поддержание уровней провоспалительных цитокинов в крови является следствием нормального иммунного ответа.

II. Защитное воспаление может быть патологическим

Многие цитокины способны вызывать лихорадку, гибель клеток, изменения в функции сосудов и свертывании крови. Это приводит к значительному и распространенному повреждению окружающих тканей. Поэтому иммунный ответ необходимо ограничивать, несмотря на его пользу. В эксперименте и клинике наличие цитокинового шторма проще всего заметить в форме превышения тех уровней цитокинов, которые соответствовали бы патогенности возбудителя. Существуют и другие формы шторма, различающиеся по величине и скорости процесса, и не всегда вызванные инфекционным заболеванием. В любом случае, способность нейтрализовать цитокины в ходе разрешения болезни подчеркивает, что высокие уровни их являются не только маркером воспаления, но и ключевым патогенетическим фактором.

III. Иммунный ответ имеет ограничения

Одна из главных тем в иммунологии за последние 30 лет — супрессоры и регуляторы врожденного и адаптивного клеточного и гуморального иммунитета. К ним относятся специализированные клетки, а также многочисленные механизмы, которые смягчают эффекты цитокинов. Вероятно, эти механизмы устанавливались в ходе эволюции с целью достижения баланса между контролем над патогенами и выраженностью побочных эффектов иммунного ответа. Например, рецептор-лиганд системы цитокинов характеризуются наличием растворимых рецепторов, антагонистов рецепторов и рецепторов-ловушек, высоко экспрессируемых в тканях и сыворотке крови. Антагонисты могут сдерживать скачки цитокиновой активности и ограничивать иммунопатологические процессы. IL-10 иллюстрирует способность цитокинов действовать противоположно лейкоцитам и предотвращать иммунную гиперактивность. Тем не менее, защитные механизмы имеют свои пределы и могут не справиться с чрезмерным или устойчивым производством цитокинов.

IV. Вопросы взаимодействия носитель-микроорганизм

Успешный ответ на инфекцию неизменно сопровождается воспалением, и это проявляется повышением продукции цитокинов и/или клиническими симптомами. В идеале величина ответа пропорциональна микробной нагрузке и ограничена отдельными системами органов. Продолжительность и величину иммунного ответа будут влиять такие факторы патогенеза, как репликативный потенциал микроорганизма, клеточный и тканевой тропизм, продуцирование токсинов и стратегии уклонения от иммунитета вне зависимости от распространенности воспаления и тяжести его потенциальных последствий. Эти принципы относятся ко многим первичным инфекциям, однако в человеческой популяции постоянно циркулирует ряд потенциально смертоносных патогенов, которые вызывают сепсис у иммунокомпрометированных лиц. Концепция состоит в том, что организм-хозяин должен быть в состоянии защититься от инфекций, приводящих к смерти, с помощью цитокинов, приводящих к повреждениям. Идея о том, что противоинфекционная защита представляет собой баланс между защитными и патологическими реакциями, не нова и обсуждается здесь (Ayres, 2020).

Клиническое значение

Прежде чем описывать патогенез цитокиновой бури, полезно рассмотреть клинические последствия высоких уровней цитокинов. Они сводятся к глубоким и потенциально смертельным полиорганным изменениям в тканях-мишенях. Признаками цитокинового шторма являются персистирующая лихорадка и неспецифические симптомы (потеря веса, боль в суставах и мышцах, усталость, головная боль). Прогрессирующее системное воспаление приводит к потере тонуса сосудов, что проявляется падением артериального давления, вазодилататорным шоком и прогрессирующей полиорганной недостаточностью. Наиболее заметной является дыхательная недостаточность, но также поражаются сердце, центральная нервная система и почки. Некоторые из клинических проявлений связаны со специфическими цитокинами: IL-6 и TNF вызывают лихорадку и конституциональные симптомы. Синдром капиллярной утечки — повышение проницаемости капилляров для белков, проявляющееся в виде гипотонии, отеков, острой дыхательной недостаточности и повреждения почек — обусловлен IL-2. Этот синдром может быть осложнением терапии IL-2 или моноклональным антителом OKT3 (препарат муромонаб-CD3) против мультипротеинового комплекса CD3 на поверхности Т-клеток, который индуцирует производство IL-2. Изменения в клинических лабораторных анализах часто обусловлены этиологией синдрома выброса цитокинов (СВЦ). У пациентов с сопутствующим гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом, панцитопения (снижение количества эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов) сочетается с повышением содержания триглицеридов и ферритина, а также гепатоспленомегалией. У пациентов с синдромом лизиса опухоли наблюдается повышение уровней мочевой кислоты, ЛДГ, лактата и острое повреждение почек. Гемостатический дисбаланс, проявляющийся ДВС-синдромом (синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания) и тромбоцитопенией (снижение числа тромбоцитов), могут наблюдаться практически при всех клинических синдромах, связанных с СВЦ. Уровни этих эндогенных молекул являются важными прогностическими показателями в плане осложнений: повышенный уровень триглицеридов может вызывать панкреатит, мочевая кислота может вызывать почечную недостаточность, а при выраженной тромбоцитопении наблюдаются спонтанные внутричерепные кровоизлияния. Таким образом, для избежания дальнейшего повреждения органов ключевым является этиотропное лечение СВЦ.

COVID-19 и цитокиновый шторм

Сообщения о повышении уровня сывороточных цитокинов (IFNg, IL-6 и GM-CSF) при инфекциях SARS-CoV-1 и MERS-CoV с ОРДС, поставили перед учеными вопрос о том, является ли цитокиновый шторм причиной развития жизнеугрожающих осложнений этих заболеваний (Min и соавт., 2016; Zhang и соавт., 2004). На момент написания статьи еще не было достигнуто единого мнения относительно того, являются ли пневмония и ОРДС, ассоциированные с COVID-19, следствием устойчивой репликации вируса, происходит ли патологическое привлечение макрофагов и нейтрофилов в легкие, и насколько вовлечена сосудистая система. Скорость ответа на SARS-CoV-2 соответствует моделям индукции обычного противовирусного иммунитета и кризису, который коррелирует с вероятной пиковой фазой Т-клеточного ответа. Тем не менее, неясно, лежат ли в основе тяжелой формы болезни иммунная гиперактивность, неспособность разрешить воспалительный ответ из-за продолжающейся вирусной репликации или дисрегуляция иммунитета. Повышение тромбообразования и гибель эндотелиальных клеток у пациентов с COVID-19 могут указывать на вовлечение цитокинов и иммунные тромбозы c участием не только тромбоцитов, но и лейкоцитов (Ackermann и соавт., 2020; Fox и соавт., 2020).

Многочисленные исследования на bioRxiv и medRxiv сообщают о повышенных уровнях цитокинов при тяжелой COVID-19 и об успешном использовании антагонистов цитокинов, подробно рассмотренном здесь (Manjili и соавт., 2020). Некоторые исследователи даже смогли сравнить эти случаи с другими формами сепсиса или ОРДС. Наличие повышенного уровня цитокинов у любого пациента с клинически диагностированным COVID-19 не должно вызывать удивления, но неясно, пересекают ли эти уровни порог между защитными и патологическими. Поскольку сопутствующие сосудистые заболевания, такие, как диабет, гипертония, по-видимому, являются значительными факторами патогенеза COVID-19, возможно, что эти заболевания снижают устойчивость организма к системному действию цитокинов. Важно, чтобы в будущих работах измерения цитокинов были стандартизированы и позволяли провести сравнения между когортами для оценки прогностической значимости цитокинового шторма. Применение подходов системной биологии, которые уже были разработаны для других форм сепсиса, поможет в разработке дизайна клинических исследований антагонистов IL-1, TNF, IL-6, IL-12, IL-17, GM-CSF и IFNg при тяжелой COVID-19. Стоит отметить, что антицитокиновая терапия с использованием нейтрализующих антител или фильтрации для удаления циркулирующих белков, не улучшает выживаемость при сепсисе, и на данном этапе неясно, будет ли COVID-19 исключением. Существует также значительная группа пациентов с иммуноопосредованными состояниями, которые в настоящее время лечатся антагонистами TNF, IL-1, IL-12/IL-23 и IL-17, и стоит исследовать, влияют ли эти вмешательства на исход SARS-CoV-2. Есть серьезные опасения, что нейтрализация цитокинов может помешать противовирусным реакциям или привести к увеличению числа вторичных инфекционных осложнений. Сложные методы выявления эндотипов заболевания (подтипа болезни, определяемого отличительным патофизиологическим механизмом) могут быть полезны для изучения иммуномодулирующей терапии, как это было сделано ретроспективно в отношении применения IL-1RA при сепсисе (Shakoory и соавт., 2016). Может оказаться полезной разработка стратегий снижения цитокинового повреждения сосудов при одновременной поддержке передачи сигнала от цитокинов в тканях. Непонятно, будут ли развиваться отдаленные последствия, которые имеются после сепсиса, для тяжелых форм COVID-19. В пользу важности этого аспекта говорят сообщения о педиатрических пациентах с мультисистемным воспалительным синдромом после SARS-CoV-2.

Резюме

Существует естественная кривая индукции и разрешения иммунного ответа, и его величина и продолжительность координируются рядом контрольных точек и антагонистов. Нарушение в этой кривой может привести к гиперреакции; задержка в фазе разрешения и повышенная или устойчивая продукция цитокинов могут быть патологией. Однако не все цитокиновые штормы одинаковы, и существует множество факторов — этиология, иммунный статус хозяина, специфика пораженных тканей, иммунные тромбозы и активация комплемента — которые влияют на их величину, скорость развития и проявления. Тем не менее, множество механизмов позволяют хозяину переносить, выживать и даже процветать перед лицом иммунных стрессоров. Понимание физиологии этих процессов может быть полезным для разработки терапии форм СВЦ. На момент написания статьи мы все еще не знаем, лежит ли истинный цитокиновый шторм в основе осложнений COVID-19, но иммунофенотипирование у этих пациентов поможет научному сообществу понять это. Возможно, исследования COVID-19 послужат для понимания последствий дисрегуляции иммунитета в сосудистой системе и разработки лечения других форм сепсиса, нацеленных на цитокины, комплемент и коагуляцию.

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪