Блокада интерлейкина-1 с помощью высоких доз анакинры у пациентов с COVID-19, острым респираторным дистресс-синдромом и системным воспалением: ретроспективное когортное исследование

Оригинал: The Lancet

Автор: Giulio Cavalli et al

Опубликовано: 07 мая 2020, The Lancet

Перевод: Маргарита Фоминых, Фонд профилактики рака

Обоснование

Смертность у пациентов с коронавирусной инфекцией 2019 (COVID-19), острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) и системным воспалением остается высокой. В регионах, где произошли вспышки заболевания, количество пациентов может превышать мощность отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ). Таким образом, часто этим пациентам проводится неинвазивная вентиляция легких вне ОРИТ. Существует острая потребность в эффективной терапии для этой популяции больных. У таких пациентов может быть эффективен препарат анакинра — рекомбинантный антагонист рецепторов интерлейкина-1.

Анакинра блокирует активность провоспалительных цитокинов IL-1α и IL-1β и применяется для лечения аутовоспалительных заболеваний (например, болезни Стилла у взрослых, системного ювенильного идиопатического артрита и семейной средиземноморской лихорадки) в дозе 100 мг в сутки подкожно у взрослых [1]. Однако при состояниях, сопровождающихся выраженным воспалением, например, при синдроме активации макрофагов, анакинра применяется off-label в более высоких дозах [2]. В подгруппе пациентов с COVID-19 отмечаются симптомы избыточного воспаления с выделением интерлейкинов IL-1, IL-6, IL-18 и интерферона-γ [3, 4], подобные цитокиновому шторму у пациентов с синдромом активации макрофагов. При таких состояниях эффективны препараты, блокирующие цитокины, в том числе анакинра в высоких дозах [2,5,6]. По сравнению с другими препаратами, блокирующими цитокины, анакинра отличается хорошей безопасностью и коротким периодом полувыведения, который обеспечивает быструю элиминацию препарата из крови после его отмены. Следовательно, этот препарат особенно подходит пациентам в критическом состоянии [1,7,8].Повторный анализ данных рандомизированного контролируемого исследования 3 фазы показал статистически значимое улучшение выживаемости у пациентов с сепсисом и системным воспалением, получавших анакинру [9].

Методы

Мы провели ретроспективное когортное исследование в больнице San Raffaele в Милане, Италия. В исследование включили всех пациентов (в возрасте ≥18 лет) с COVID-19, ОРДС средней и выраженной степени тяжести и системным воспалением (его наличие определялось по сывороточной концентрации С-реактивного белка ≥100 мг/л и/или ферритина ≥900 нг/мл), которым проводилась неинвазивная вентиляция легких вне ОРИТ (режим CPAP, ПДКВ 10 мм H2O) и стандартная пероральная терапия гидроксихлорохином 200 мг 2 раза в сутки и лопинавиром 400 мг + ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки. Пациенты не получали другую противовоспалительную терапию или глюкокортикостероиды. Мы сравнили выживаемость, выживаемость без проведения искусственной вентиляции легких, изменение концентрации С-реактивного белка, респираторную функцию и клинический статус в когорте пациентов, получавших дополнительную терапию анакинрой (в дозе 5 мг/кг 2 раза в сутки внутривенно [высокая доза] или 100 мг 2 раза в сутки подкожно [низкая доза]) и в ретроспективной когорте пациентов, не получавших анакинру (группа стандартной терапии). Все исходы оценивали через 21 день. Это исследование входит в биобанк данных по COVID-19, зарегистрированный на сайте клинических исследований ClinicalTrials.gov под номером NCT04318366.

Результаты

В период с 17 по 27 марта 2020 года 29 пациентов получали анакинру внутривенно в высокой дозе, неинвазивную вентиляцию и стандартную терапию. В период с 10 по 17 марта 2020 года 16 пациентов получали только неинвазивную вентиляцию и стандартную терапию, они составляют группу сравнения в этом исследовании. Еще 7 пациентов получили анакинру в низкой дозе подкожно в дополнение к неинвазивной вентиляции и стандартной терапии; однако у этих пациентов введение анакинры прекратили через 7 дней из-за слишком малого влияния на сывороточную концентрацию С-реактивного белка и клинический статус. Терапия анакинрой в высокой дозе проводилась в среднем 9 дней (медиана; межквартильный диапазон 7–11 дней).

Через 21 день терапия анакинрой в высоких дозах была связана со снижением концентрации С-реактивного белка и улучшением респираторной функции у 21 (72%) из 29 пациентов; пять (17%) пациентов были на искусственной вентиляции легких, 3 пациента (10%) умерли. В группе стандартной терапии через 21 день улучшение респираторной функции отмечалось у 8 (50%) из 16 пациентов, один пациент (6%) был на искусственной вентиляции легких и семь пациентов (44%) умерли. Через 21 день выживаемость в группе высоких доз анакинры была 90%, а в группе стандартной терапии — 56% (p=0,009). Выживаемость без проведения искусственной вентиляции легких была 72% в группе анакинры по сравнению с 50% в группе стандартной терапии (p=0,15). Бактериемия была выявлена у четырех (14%) из 29 пациентов в группе высокой дозы анакинры и двух (13%) из 16 пациентов, получавших стандартную терапию. Отмена анакинры не сопровождалась реактивацией воспалительного синдрома.

Интерпретация результатов

В этом ретроспективном когортном исследовании у пациентов с COVID-19 и ОРДС, которым проводилась неинвазивная вентиляция легких вне ОРИТ, терапия препаратом анакинра в высокой дозе была безопасной и привела к клиническому улучшению у 72% пациентов. Для подтверждения эффективности требуются контролируемые исследования.

Ссылки

1. Cavalli G, Dinarello CA. Treating rheumatological diseases and co-morbidities with interleukin-1 blocking therapies. Rheumatology. 2015; 54: 2134-2144

2. Grom AA, Horne A, De Benedetti F. Macrophage activation syndrome in the era of biologic therapy. Nat Rev Rheumatol. 2016; 12: 259-268

3. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive Care Med. 2020; (published online March 3.)

4. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet. 2020; 395: 1033-1034

5. Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, Hamieh M, Piersigilli A, Sadelain M. CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by IL-1 blockade. Nat Med. 2018; 24: 731-738

6. Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB, et al. Benefit of anakinra in treating pediatric secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis. Arthritis Rheumatol. 2020; 72: 326-334

7. Cavalli G, Fallanca F, Dinarello CA, Dagna L. Treating pulmonary silicosis by blocking interleukin 1. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 191: 596-598

8. Cavalli G, Pappalardo F, Mangieri A, Dinarello CA, Dagna L, Tresoldi M. Treating life-threatening myocarditis by blocking interleukin-1. Crit Care Med. 2016; 44: e751-e754

9. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW, et al. Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial. Crit Care Med. 2016; 44: 275-281