29 мая 2020, 00:00

Анакинра для лечения тяжёлых форм COVID-19: когортное исследование

Анакинра для лечения тяжёлых форм COVID-19: когортное исследование

Оригинал: thelancet.com doi.org

Тип: Статья

Автор: Huet T. et al.

Опубликовано: Lancet 29.05.2020

Перевод: Анна Селюта, Фонд профилактики рака

Редакция: Дмитрий Сергеев, Научный центр неврологии

Резюме

Вводная информация

Коронавирусы могут индуцировать выработку интерлейкинов (ИЛ)-1β, ИЛ-6, фактора некроза опухоли (ФНО) и других цитокинов, участвующих в развитии аутоиммунных заболеваний. Было высказано предположение, что анакинра, рекомбинантный антагонист рецепторов ИЛ-1, может способствовать нейтрализации чрезмерной воспалительной реакции при тяжелом остром респираторном синдроме, вызванном коронавирусом 2-го типа (SARS-CoV-2), который считается одной из причин развития острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у пациентов с COVID-19. Целью исследования было изучение применения анакинры вне зарегистрированных показаний (“off-label”) у госпитализированных пациентов с тяжелой формой COVID-19, у которых имели место симптомы нарастания дыхательной недостаточности.

Методы

В исследовании Ana-COVID использовались 2 группы пациентов: когорта проспективного лечения пациентов из клиники Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph (Париж, Франция) и группа ретроспективного контроля, отобранная из группы пациентов с COVID клиники Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph, начиная с 18 марта 2020 года. Критерии включения пациентов в группу проспективного лечения – возраст не менее 18 лет и поступление в клинику Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph с тяжелой двусторонней пневмонией, вызванной COVID-19, по данным рентгенографии или КТ легких. Другими критериями включения являлись лабораторно подтвержденная инфекция SARS-CoV-2, типичные инфильтративные изменения на КТ легких и либо SpO2 ≤93% при подаче кислорода >6 л/мин, либо ухудшение состояния (SpO2 ≤93% при подаче кислорода менее 3 л/мин) со снижением SpO2 на 3% при дыхании атмосферным воздухом в течение предыдущих 24 часов. Критерии включения пациентов в группу ретроспективного контроля были такими же. Пациенты в группе лечения анакинрой получали препарат п/к в дозе 100 мг 2 р/сут в течение 72 часов, затем по 100 мг 1 р/сут в течение 7 дней, а также стандартную терапию, принятую в учреждении на тот момент. Пациенты в группе ретроспективного контроля получали только стандартную и поддерживающую терапию. Для оценки исхода оценивалась комбинированная переменная, включавшая в себя или перевод в отделение интенсивной терапии (ОИТ) для проведения инвазивной ИВЛ, или смерть. Основной анализ проводился в популяции пациентов, получавших лечение, в которую входили все пациентов в группе анакинры, которые получили по крайней мере одну инъекцию анакинры.

Результаты

С 24 марта по 6 апреля 2020 года 52 пациента подряд были включены в группу анакинры и 44 пациента были отобраны для включения в группу ретроспективного контроля, отобранную из группы пациентов с COVID клиники Groupe Hospitalier Paris Saint-Joseph. Значимые различия между группами включали в себя более низкий ИМТ (средняя разница -3,5 кг/м2 [95%-й ДИ от -5,5 до -1,5]; р = 0,0009), более длительное существование симптомов до включения в исследование (2,2 дня [от 0,6 до 3,9]; р = 0,0088), более высокий уровень тромбоцитов (58 × 109/л [16–99]; р = 0,0071) и более высокая доля пациентов, получавших гидроксихлорохин (29% [12–45]; р = 0,0007) и азитромицин (17% [3–32] ]; p = 0,015) в группе анакинры про сравнению с группой ретроспективного контроля.

Потребность в инвазивной ИВЛ или смерть была зарегистрирована у 13 (25%) из 52 пациентов в группе анакинры в сравнении с 32 (73%) из 44 пациентов в контрольной группе (отношение рисков [ОР] 0,22 [95%-й ДИ 0,11–0,41; р <0001). Аналогичные результаты наблюдались и по отдельности при оценке частоты смерти (ОР 0,3 [95%-й ДИ 0,12–0,71; p = 0,0063) и потребности в инвазивной ИВЛ (ОР 0,22 [0,09–0,56]; р = 0,0015).

Эффект от лечения анакинрой по сравнению с группой ретроспективного контроля в отношении комбинированной переменной (потребность в инвазивной ИВЛ или смерть) оставался значимым при проведении многофакторного анализа, в котором учитывались факторы, различающиеся между двумя группами (ОР 0,22 [95%-й ДИ 0, 10–0,49]; р = 0,0002).

Из 39 пациентов в группе анакинры, которые выжили и которым не потребовалась ИВЛ, средняя потребность в О2 снизилась с 7 л/мин (медиана; диапазон 6–9) в 0-й день до 2 л/мин (медиана; диапазон 0–4) на 7-й день (2 значения отсутствовали). Медиана различия оставила -4 л/мин (диапазон 0–4; p <0,0001; критерий знаковых рангов).

С 0-го по 4-й день наблюдалось резкое увеличение концентрации СРБ с последующим снижением уже на 4 день лечения в группе анакинры. Этот результат контрастирует с относительной стабильностью концентрации СРБ за тот же период времени в группе ретроспективного контроля. Различие между двумя группами было значимым (р <0,010; тест взаимодействия, смешанная модель). В 0-й день у 45 (87%) пациентов в группе анакинры и у 36 (82%) пациентов в ретроспективной контрольной группе концентрация СРБ превышала 100 мг/л. У всех пациентов в обеих группах концентрация СРБ превышала 50 мг/л.

У 7 (13%) пациентов в группе анакинры и у 4 (9%) пациентов в группе ретроспективного контроля было отмечено увеличение уровня аминотрансфераз печени (превышение верхних границ нормы [ВГН] более чем в 3 раза). У 10 (19%) пациентов в группе анакинры и у 5 (11%) пациентов в группе ретроспективного контроля во время пребывания в стационаре развилась тромбоэмболия. В группе анакинры у 7 (13%) пациентов развилась ТЭЛА, у 3 (6%) пациентов развился тромбоз глубоких вен нижних конечностей, и у 1 (2%) пациента развился артериальный тромбоз. В группе анакинры во время пребывания в стационаре инфекция не развилась ни у одного из пациентов.

Обсуждение

В этом когортном исследовании лечение анакинрой приводило к значимому снижению как потребности в инвазивной ИВЛ в ОИТ, так и летальности у пациентов с тяжелым течением COVID-19. Серьезных побочных эффектов при применении анакинры не отмечалось. В настоящее время отсутствует специфическое лечение, позволяющее снизить потребность в инвазивной ИВЛ и интенсивной терапии у пациентов, госпитализированных с пневмонией, связанной с COVID-19, и требующих кислородной терапии. Различные фармакологические подходы в настоящее время изучаются в ряде текущих исследований.

Рандомизированное контролируемое открытое исследование лопинавира-ритонавира у взрослых с подтвержденным COVID-19 не продемонстрировало какого-либо положительного эффекта препарата ни с точки зрения клинического улучшения, ни с точки зрения снижения летальности [13]. Ремдесивир, новый нуклеозидный аналог, ингибитор РНК-полимеразы, представляющий собой пролекарство, применялся у 61 пациента в качестве «терапии отчаяния»; при этом у 36 (68%) из 53 пациентов, для которых были получены данные, отмечалось клиническое улучшение, однако в двойном слепом, рандомизированном, плацебо-контролируемом исследовании с участие 237 пациентов, клинической пользы ремдесивира в сравнении с плацебо выявлено не было [14, 15].

Отсутствие на данный момент доказательств эффективности противовирусных препаратов наряду с высокой летальностью пациентов с тяжелым течением COVID-19 ставит вопрос о роли самого вируса и последующем развитии чрезмерной воспалительной реакции, так называемого «цитокинового шторма». В исследовании 150 подтвержденных случаев COVID-19 прогностическими факторами летального исхода являлись повышенные концентрации ферритина и ИЛ-6, что свидетельствует о развитии чрезмерной воспалительной реакции, вызванном вирусами [16]. Она имеет общие черты с другими аутоиммунными заболеваниями, как наследственными, так и приобретенными (такие как болезнь Стилла у взрослых, синдром активации макрофагов, гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз или синдром высвобождения цитокинов, опосредованный T-клетками с химерными антигенным рецептором [CAR]). Кроме того, поражение легких (включая ОРДС) было описано при вторичном гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе и при синдроме высвобождения цитокинов, опосредованном T-клетками с CAR [17, 18]. Несмотря на отсутствие данных рандомизированных контролируемых исследований, использование анакинры, ингибитора ИЛ-1, по-видимому является перспективным как при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе, так и при синдроме высвобождения цитокинов, опосредованном Т-клетками с CAR [9, 19, 20, 21].

В связи с эти мы предполагаем, что анакинра может быть эффективным препаратом для лечения тяжелых форм COVID-19. В зависимости от исследования, доза анакинры, которая применялась у пациентов с синдромом активации макрофагов, гемофагоцитарным лимфогистиоцитозом или синдромом выброса цитокинов, опосредованным Е-клетками с CAR, варьировала от 100 мг до 400 мг в сутки. [9, 19, 22, 23]. В отношении нового показания, при условии, что нельзя исключить персистирование SARS-CoV-2, для лечения наших пациентов мы решили выбрать промежуточную дозу анакинры. Доза, которую мы выбрали, не зависела от массы тела или ИМТ, поскольку при исследовании фармакокинетического (ФК) профиля у здоровых людей с различной массой тела изменения ФК были умеренными [24]. Кроме того, учитывая высокий терапевтический индекс анакинры, мы считаем, что преимущества фиксированной дозы (за исключением пациентов, находящихся на гемодиализе), применение которой снижает риск ошибки, превосходят потенциальное снижение ФК вариабельности у пациентов с более высокой массой тела.

Учитывая снижение как потребности в инвазивной ИВЛ, так и летальности, результаты нашего исследования позволяют предположить, что анакинра может представлять собой эффективный препарат для лечения чрезмерной воспалительной реакции при COVID-19. Эффективность ингибирования ИЛ-1 у пациентов, получавших анакинру, отражается в значимом снижении концентрации СРБ в группе анакинры по сравнению с группой ретроспективного контроля. Сочетание клинического улучшения и улучшения результатов дополнительных исследованийможет являться косвенным подтверждением наличия причинно-следственной связи между терапией анакинрой и снижением летальности и потребностью в пребывании ОИТ с целью проведения инвазивной ИВЛ.

Примечательно, что в предыдущем итальянском исследовании, в котором оценивалось внутривенное введение анакинры в высоких дозах у пациентов с тяжелым течением COVID-19, ОРДС и чрезмерной воспалительной реакцией, также сообщалось о значимых, сопоставимых преимуществах в плане выживаемости и клинических исходов.

Очевидно, что обе группы не являются репрезентативными для всех пациентов с COVID-19, однако они соответствуют субпопуляции пациентов со сниженной функцией легких и чрезмерной воспалительной реакцией, поскольку у большинства наших пациентов концентрация СРБ превышала 100 мг/л. Мы считаем, что анакинру следует пробно применять у госпитализированных пациентов, когда клинические показатели и результаты дополнительных исследований свидетельствуют о развитиичрезмерной воспалительной реакции. Однако остаются некоторые вопросы, в частности, об оптимальной ситуации и времени назначения этого биологического препарата, поскольку он потенциально бесполезен у подавляющего большинства пациентов с легким течением COVID-19, у которых имеются только доброкачественные гриппоподобные симптомы. Быстрое и существенное увеличение концентрации СРБ могло бы стать лучшим предиктором прогрессирования заболевания от обычной вирусной инфекции до системного, угрожающего жизни состояния.

Оценка побочных эффектов специфического лечения остается сложной, когда речь идёт о системном заболевания, особенно при одновременном применении у одного и того же пациента большого количества препаратов. В данном случае мы заметили только повышение уровня аминотрансфераз печени ≥3 × ВГН у 7 (13%) пациентов в группе анакинры и у 4 (9%) пациентов в группе ретроспективного контроля. Кратковременное увеличение уровня ферментов печени упоминается в Кратком обзоре характеристик препарата для анакинры, и при применении этого препарата сообщалось о нескольких случаях обратимого лекарственно-индуцированного гепатита [26]. Однако частота повышения уровня ферментов печени в этом исследовании была одинаковой у пациентов обеих групп. Аналогичные результаты, полученные в итальянском исследовании, указывают на малую вероятность того, развитие этих нарушений у пациентов связано с применением анакинры.

Развитие коагулопатии у пациентов с COVID-19 усиливает важность выявления и лечения тромбоэмболических осложнений [27]. Несмотря на то, что такие нарушения систематически не исследовались в нашем исследовании, у 10 (19%) пациентов в группе анакинры и у 5 (11%) пациентов в группе ретроспективного контроля во время пребывания в стационаре развилось это осложнение. Наши данные не позволяют определить, оказывало ли ингибирование ИЛ-1 благоприятный или неблагоприятный эффект в отношении связанной с COVID-19 коагулопатии. Несмотря на то, что было выявлено связанное с ИЛ-1 повышение уровня тканевого фактора, одного из основных активаторов коагуляции, опубликованные данные несколько противоречивы в отношении влияния блокирования ИЛ-1 на свертываемость [28, 29].

Наше исследование сопряжено с рядом ограничений. Принимая во внимание неблагоприятный прогноз ОРДС, связанного с COVID-19, и разрушительное развитие пандемии, мы решили использовать анакинру вне зарегистрированных показаний у всех пациентов с тяжелыми формами COVID-19. Поэтому когорта пациентов, получавших анакинру, сравнивалась с группой ретроспективного контроля. Следовательно, может иметь место необъективность в оценке результатов, связанной с кривой обучения врача. Тем не менее, включение в группу ретроспективного контроля пациентов из того же медицинского учреждения в течение очень короткого 2-недельного периода, вероятно, уменьшит эту необъективность. Во-вторых, группа ретроспективного контроля значительно отличалась от группы анакинры по нескольким переменным, потенциально влияющим на оценку результатов. Ожирение чаще встречалось в группе ретроспективного контроля и могло ухудшить эффекты SARS-CoV-2 [30]. В результате многофакторного анализа наших данных было показано, что наличие этого сопутствующего состояния, как и других различий между группами, не влияло на рассчитанное влияние применения анакинры на исход лечения. Тем не менее, мы не можем исключить, что выявленная связь может по крайней мере частично быть обусловлена этими факторами.

В заключение, при тяжелых формах пневмонии, связанной с COVID-19, при которой пациенты нуждаются кислородная терапия, п/к применение анакинры в течение 10 дней сопровождалось с уменьшением как потребности в ИВЛ, так и летальности по сравнению с группой ретроспективного контроля, в которую входили пациенты с аналогичными характеристиками. В контексте этой пандемии, когда кривые поступления в ОИТ имеют экспоненциальный характер, применение анакинры должно быть изучено более широко, предпочтительно в рамках рандомизированных исследований у пациентов с COVID-19 с симптомами «цитокинового шторма».

Литература:

1. Huang C, Wang Y, Li X et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China.
Lancet. 2020; 395: 497-506
View in Article

2. Wang D, Hu B, Hu C et al.

Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirus-infected pneumonia in Wuhan, China.
JAMA. 2020; 323: 1061-1069 View in Article

3. Chen N, Zhou M, Dong X et al.

Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study.
Lancet. 2020; 395: 507-513
View in Article

4. Mehta P, McAuley DF, Brown M et al.

COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression.
Lancet. 2020; 395: 1033-1034
View in Article

5. Shrivastava G, León-Juárez M, García-Cordero J et al.

Inflammasomes and its importance in viral infections.
Immunol Res. 2016; 64: 1101-1117
View in Article

6. Castaño-Rodriguez C, Honrubia JM, Gutiérrez-Álvarez J et al.

Role of severe acute respiratory syndrome coronavirus viroporins E, 3a, and 8a in replication and pathogenesis.
MBio. 2018; 9: e02325-e02417
View in Article

7. Siu KL, Yuen KS, Castaño-Rodriguez C et al.

Severe acute respiratory syndrome coronavirus ORF3a protein activates the NLRP3 inflammasome by promoting TRAF3-dependent ubiquitination of ASC.
FASEB J. 2019; 33: 8865-8877
View in Article

8. Shakoory B, Carcillo JA, Chatham WW et al.

Interleukin-1 receptor blockade is associated with reduced mortality in sepsis patients with features of macrophage activation syndrome: reanalysis of a prior phase III trial.
Crit Care Med. 2016; 44: 275-281
View in Article

9. Eloseily EM, Weiser P, Crayne CB et al.

Benefit of anakinra in treating pediatric secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Arthritis Rheumatol. 2020; 72: 326-334
View in Article

10. Mehta P, Cron RC, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS

Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome.
Lancet Rheumatol. 2020; (published online May 4.)
doi.org
View in Article

11. Chang YC, Yu CJ, Chang SC et al.

Pulmonary sequelae in convalescent patients after severe acute respiratory syndrome: evaluation with thin-section CT.
Radiology. 2005; 236: 1067-1075
View in Article

12. Thorlund K, Dron L, Park J, Hsu G, Forrest J, Mills E

A real-time dashboard of clinical trials for COVID-19.
Lancet Digital Health. 2020; (published online April 24.)
doi.org
View in Article

13. Cao B, Wang Y, Wen D et al.

A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19.
N Engl J Med. 2020; 382: 1787-1799
View in Article

14. Wang Y, Zhang D, Du G et al.

Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial.
Lancet. 2020; 395: 1569-1578
View in Article

15. Grein J, Ohmagari N, Shin D et al.

Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19.
N Engl J Med. 2020; (published online April 10.)
DOI:10.1056/NEJMoa2007016
View in Article

16. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J

Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China.
Intensive Care Med. 2020; 46: 846-848
View in Article

17. Seguin A, Galicier L, Boutboul D, Lemiale V, Azoulay E

Pulmonary involvement in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis.
Chest. 2016; 149: 1294-1301
View in Article

18. Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M et al.

Cytokine release syndrome.
J Immunother Cancer. 2018; 6: 56
View in Article

19. Rajasekaran S, Kruse K, Kovey K et al.

Therapeutic role of anakinra, an interleukin-1 receptor antagonist, in the management of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis/sepsis/multiple organ dysfunction/macrophage activating syndrome in critically ill children.
Pediatr Crit Care Med. 2014; 15: 401-408
View in Article

20. Norelli M, Camisa B, Barbiera G et al.

Monocyte-derived ИЛ-1 and ИЛ-6 are differentially required for cytokine-release syndrome and neurotoxicity due to CAR T cells.
Nat Med. 2018; 24: 739-748
View in Article

21. Giavridis T, van der Stegen SJC, Eyquem J, Hamieh M, Piersigilli A, Sadelain M

CAR T cell-induced cytokine release syndrome is mediated by macrophages and abated by ИЛ-1 blockade.
Nat Med. 2018; 24: 731-738
View in Article

22. Shah NN, Highfill SL, Shalabi H et al.

CD4/CD8 T-cell selection affects chimeric antigen receptor (CAR) T-cell potency and toxicity: updated results from a phase I anti-CD22 CAR T-cell trial.
J Clin Oncol. 2020; (published online April 14.)
DOI:10.1200/JCO.19.03279
View in Article

23. Divithotawela C, Garrett P, Westall G, Bhaskar B, Tol M, Chambers DC

Successful treatment of cytomegalovirus associated hemophagocytic lymphohistiocytosis with the interleukin 1 inhibitor—anakinra.
Respirol Case Rep. 2015; 4: 4-6
View in Article

24. Yang BB, Gozzi P, Sullivan JT

Pharmacokinetics of anakinra in subjects of heavier vs. lighter body weights.
Clin Transl Sci. 2019; 12: 371-378
View in Article

25. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C et al.

Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study.
Lancet Rheumatol. 2020; (published online May 7.)
doi.org
View in Article

26. Canna S, Frankovich J, Higgins G et al.

Acute hepatitis in three patients with systemic juvenile idiopathic arthritis taking interleukin-1 receptor antagonist.
Pediatr Rheumatol Online J. 2009; 7: 21
View in Article

27. Tang N, Bai H, Chen X, Gong J, Li D, Sun Z

Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy.
J Thromb Haemost. 2020; 18: 1094-1099
View in Article

28. Osnes LT, Westvik AB, Joø G, Okkenhaug C, Kierulf P

Inhibition of ИЛ-1 induced tissue factor (TF) synthesis and procoagulant activity (PCA) in purified human monocytes by ИЛ-4, ИЛ-10 and ИЛ-13.
Cytokine. 1996; 8: 822-827
View in Article

29. Liberale L, Holy EW, Akhmedov A, et al.

Interleukin-1β mediates arterial thrombus formation via NET-associated tissue factor.
J Clin Med. 2019; 8E2072
View in Article

30. Simonnet A, Chetboun M, Poissy J et al.

High prevalence of obesity in severe acute respiratory syndrome coronavirus-2(SARS-CoV-2) requiring invasive mechanical ventilation.
Obesity. 2020; (published online April 9.)
DOI:10.1002/oby.22831

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪