Статус витамина D во время лечения COVID-19

Специальность: Инфекционные болезни, Эндокринология

Автор: Mariam Ebadi, Aldo J. Montano-Loza

Опубликовано: European Journal of Clinical Nutrition, 12 мая 2020

Перевод: Александр Королёв, Фонд профилактики рака

Вступление

Новая вспышка коронавирусной инфекции 2019 года (COVID-19) — глобальная пандемия, сильно повлиявшая на мировое сообщество. Учитывая огромную нагрузку на здравоохранение и экономику, связанную с пандемией COVID-19, любые средства, которые могут улучшить состояние пациентов, рассматриваются как имеющие важное клиническое и экономическое значение.

У пациентов с COVID-19 вирус SARS-CoV-2 связывается с рецепторами ангиотензин превращающего фермента 2 (АПФ-2) в дыхательных путях и проникает в клетки [1]. На ранних стадиях заболевания защитный иммунный ответ помогает уничтожить вирус, поэтому стратегии улучшения иммунного ответа имеют большое значение. Пожилые пациенты и лица с ослабленным иммунитетом подвержены более высокому существенному риску [2,3]. К сожалению, существующий пробел в знаниях об иммунном ответе человека на SARS-CoV-2 является критическим барьером для лечения, однако кажется очевидным, что потенциальные иммуномодуляторы могут уменьшить тяжесть заболевания и улучшить вероятность позитивного исхода.

Витамин D — это секостероид, обладающий широким спектром иммуномодулирующего, противовоспалительного антифибротического и антиоксидантного действия. Экспрессия воспалительных цитокинов (IL-1α, IL-1β, фактор некроза опухоли-α) ингибируется витамином D, а его недостаточность связана с суперэкспрессией цитокинов Т-хелперов 1-го типа [4]. Недавно было обнаружено, что тяжелая недостаточность витамина D (<25 нмоль/л) у пациентов с аутоиммунными заболеваниями печени связана с прогрессированием заболевания и повышенной смертностью [5]. Это вызвало интерес к витамину D как к патогенному фактору, который можно измерять, мониторить и управлять [6].

Недостаток витамина D у пациентов с высоким риском COVID-19

Пациенты с иммунодефицитами и бронхоэктатической болезнью [7], а также пожилые люди [8], у которых обнаружен дефицит витамина D в диапазоне от легкой до тяжелой степени, входят в группы высокого риска COVID-19. Кроме того, витамин D играет важную роль при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете [9]. Дефицит витамина D также часто встречается при ожирении [10] и у курильщиков [11]. В Чикаго более половины случаев COVID-19 и около 70% случаев смерти от COVID-19 наблюдались у афроамериканцев [12], которые подвержены большему риску дефицита витамина D [13].

Сезонные колебания солнечного освещения, географическая широта, загрязнение воздуха и более темная кожа влияют на образование витамина D под воздействием солнечного света [14]. Необходимо учитывать, что концентрация витамина D в странах с высокими широтами, как правило, ниже [16]. Высокая распространенность дефицита и недостаточности витамина D ранее отмечалась в регионах, особенно пострадавших от COVID-19 (таблица 1. Уровень витамина Д в регионах, пострадавших от COVID-19).

Витамин D и заболевания дыхательной системы

Эпидемиологические исследования показали, что дефицит витамина D связан с вирусными инфекциями дыхательных путей и острым повреждением легких [17]. Агонист витамина D, кальцитриол, защищает легкие от острого повреждения, модулируя в тканях легких экспрессию ACE2, что подтверждает роль дефицита витамина D в качестве патогенного фактора в COVID-19 [18].

Рецепторы витамина D широко представлены в эпителиальных клетках дыхательных путей и иммунных клетках (В-клетки, Т-клетки, макрофаги и моноциты). 25-гидроксивитамин D, основная циркулирующая форма витамина D, может превращаться в активную форму (1,25-дигидроксивитамин D) в эпителии бронхов и иммунных клетках [19]. В дыхательных путях фермент 1α-гидроксилаза (CYP27B1), необходимый для активации витамина D, индуцируется различными стимулами, в том числе цитокинами и лигандами toll-подобных рецепторов. Однако для повышения уровня 1,25-дигидроксивитамина D и, следовательно, для улучшения иммунного ответа на респираторные вирусные инфекции требуется адекватный уровень 25-гидроксивитамина D в сыворотке [20].

Рецепторы ACE2 экспрессируются в большом количестве на пневмоцитах 2 типа и являются основной мишенью для коронавирусов. Нарушение функции пневмоцитов 2 типа снижает уровень поверхностно-активных веществ и увеличивает поверхностное натяжение в мембранах клеток при COVID-19 [21]. Сообщалось, что метаболиты 1,25-дигидроксивитамина D стимулируют синтез сурфактанта в альвеолярных клетках 2 типа [22]. Культивирование человеческих фетальных и взрослых альвеолярных клеток 2 типа с 1,25-дигидроксивитамином D увеличивало количество рецепторов витамина D и экспрессию ассоциированного с сурфактантом белка B, липид-ассоциированного белка легочного сурфактанта [23], что подчеркивает потенциал витамина D для уменьшения поверхностного натяжения при COVID-19.

Лечение высокими дозами 250 000–500 000 МЕ витамина D было безопасно для пациентов на вентиляции легких в критическом состоянии и привело к снижению длительности пребывания в стационаре, улучшению способности крови переносить кислород и повышению уровня гемоглобина [24, 25]. Риск острых вирусных инфекций дыхательных путей в два раза ниже при уровне витамина D в сыворотке ≥95 нмоль / л, а процент больничных дней в пять раз меньше по сравнению с пациентами с уровнем <95 нмоль / л [26].

Предполагаемый план действий

На настоящий момент нет исследований, изучающих уровень витамина D и лечение витамином D в высоких дозах у пациентов с COVID-19. Высокая распространенность дефицита витамина D у пожилых людей, курильщиков, пациентов с хроническими заболеваниями делают возможным исследование его роли в качестве терапевтического агента при лечении COVID-19. Соответственно, необходимо измерить уровни 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке во всех стационарных и амбулаторных популяциях с COVID-19 и на разных стадиях заболевания, чтобы оценить важность поддержания уровня 1,25-дигидроксивитамина D в крови в рамках оптимального диапазона 40–60 нг / мл (100–150 нмоль / л) [27]. В связи с этим, необходимо установить взаимосвязь между исходным статусом витамина D и тяжестью заболевания, уровнем лейкоцитов, С-реактивного белка, количества лимфоцитов, лактатдегидрогеназы, ИЛ-6, количества тромбоцитов, альбумина и ферритина в сыворотке, госпитализацией пациентов и необходимости интенсивной терапии.

Основным этапом лечения дефицита витамина D является измерение базовых уровней 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке, а затем его коррекция при помощи назначения лечебных доз витамина D. Мы рекомендуем дозу витамина D 50000 IU дважды в неделю (всего 100000 IU) для достижения быстрого и безопасного увеличения уровня витамина D у пациентов с его низким уровнем (меньше 50 нмоль/л) [28]. В целом, для достижения концентрации 1,25-дигидроксивитамина D в сыворотке выше 100 нмоль / л необходимы дозы выше 6000 МЕ / сутки, и потребление витамина D до 15 000 МЕ / сутки было признано безопасным [29]. Необходимо изучить связь между первоначальной реакцией пациентов на прием витамина D с прогрессированием заболевания, выздоровлением и различными клиническими исходами. После 100 000 МЕ стартовой дозы мы предлагаем пациентам продолжить прием дозы 50000 МЕ, принимаемой один раз в неделю в течение второй и третьей недель. Предполагается, что последующие дозы 50000 МЕ приводят к оптимальному уровню 1,25-дигидроксивитамина D у пациентов с его недостаточностью.

Заключение

Учитывая ряд полезных свойств витамина D, такие как безопасность и простота употребления, а также прямое воздействие витамина D на пролиферацию и активность иммунных клеток, экспрессию легочного ACE2 и снижение поверхностного натяжения, использование витамина D в качестве дополнительного терапевтического средства может иметь решающее клиническое и экономическое значение. Использование витамина D является клиническим решением, которое может быть оправдано его низким уровнем в сыворотке и риском иммунодефицита. Важно отметить, что оптимизация концентрации циркулирующего 1,25-дигидроксивитамина D открывает возможности для замедления прогрессирования заболевания или даже улучшения выживаемости пациентов.

Таким образом, учитывая высокую распространенность дефицита витамина D, а также для быстрого, безопасного и значительного повышения концентрации в сыворотке, предложена терапия витамином D в высоких дозах с потенциальным преимуществом в снижении риска тяжести и смертности от COVID-19. Пациенты должны принимать большие дозы витамина D в течение недели, а затем несколько тысяч МЕ / сутки витамина D в течение 2 недель. Это обеспечит быстрое и устойчивое восстановление уровней витамина D в сыворотке, что потенциально может привести к улучшению клинического статуса и прогноза. Тем не менее, дальнейшие клинические исследования необходимы для того, чтобы оценить это предположение и преодолеть препятствия в нашем современном понимании роли витамина D в качестве вспомогательной терапии у пациентов с COVID-19.

Ссылки

1. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Kruger N, Herrler T, Erichsen S, et al. SARS-CoV-2 Cell entry depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell. 2020. Статья
2. Conti P, Ronconi G, Caraffa A, Gallenga CE, Ross R, Frydas I, et al. Induction of pro-inflammatory cytokines (IL-1 and IL-6) and lung inflammation by Coronavirus-19 (COVI-19 or SARS-CoV-2): anti-inflammatory strategies. J Biol Regul Homeost Agents. 2020;34. Статья.
3. Cascella M, Rajnik M, Cuomo A, Dulebohn SC, Di Napoli R. Features, evaluation and treatment coronavirus (COVID-19). Treasure Island, FL: StatPearls; 2020.
4. Hughes DA, Norton R. Vitamin D and respiratory health. Clin Exp Immunol. 2009;158:20–5. Статья.
5. Ebadi M, Bhanji RA, Mazurak VC, Lytvyak E, Mason A, Czaja AJ, et al. Severe vitamin D deficiency is a prognostic biomarker in autoimmune hepatitis. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49:173–82. Статья
6. Czaja AJ, Montano-Loza AJ. Evolving role of vitamin D in immune-mediated disease and its implications in autoimmune hepatitis. Dig Dis Sci. 2019;64:324–44. Статья
7. Amaya-Mejia AS, O’Farrill-Romanillos PM, Galindo-Pacheco LV, Vargas-Ortega G, Mendoza-Zubieta V, Del Rivero-Hernandez LG, et al. Vitamin D deficiency in patients with common variable immunodeficiency, with autoimmune diseases and bronchiectasis. Rev Alerg Mex. 2013;60:110–6. Статья
8. Meehan M, Penckofer S. The role of vitamin D in the aging adult. J Aging Gerontol. 2014;2:60–71. Статья
9. Peterlik M, Cross HS. Vitamin D and calcium deficits predispose for multiple chronic diseases. Eur J Clin Invest. 2005;35:290–304. Статья
10. Dhaliwal R, Mikhail M, Feuerman M, Aloia JF. The vitamin D dose response in obesity. Endocr Pract. 2014;20:1258–64. Статья
11. Kassi EN, Stavropoulos S, Kokkoris P, Galanos A, Moutsatsou P, Dimas C, et al. Smoking is a significant determinant of low serum vitamin D in young and middle-aged healthy males. Hormones. 2015;14:245–50.Статья
12. Yancy CW. COVID-19 and African Americans. JAMA. 2020. Статья
13. Alzaman NS, Dawson-Hughes B, Nelson J, D’Alessio D, Pittas AG. Vitamin D status of black and white Americans and changes in vitamin D metabolites after varied doses of vitamin D supplementation. Am J Clin Nutr. 2016;104:205–14. Статья
14. Wacker M, Holick MF. Sunlight and vitamin D: a global perspective for health. Dermatoendocrinol. 2013;5:51–108. Статья
15. Sajadi MM, Habibzadeh P, Vintzileos A, Shokouhi S, Miralles-Wilhelm F, Amoroso A. Temperature, humidity and latitude analysis to predict potential spread and seasonality for COVID-19. SSRN. 2020. Статья
16. Cannell JJ, Vieth R, Umhau JC, Holick MF, Grant WB, Madronich S, et al. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect. 2006;134:1129–40. Статья
17. Hansdottir S, Monick MM. Vitamin D effects on lung immunity and respiratory diseases. Vitam Horm. 2011;86:217–37. Статья
18. Xu J, Yang J, Chen J, Luo Q, Zhang Q, Zhang H. Vitamin D alleviates lipopolysaccharideinduced acute lung injury via regulation of the reninangiotensin system. Mol Med Rep. 2017;16:7432–8. Статья
19. Pfeffer PE, Hawrylowicz CM. Vitamin D and lung disease. Thorax. 2012;67:1018–20. Статья
20. Greiller CL, Martineau AR. Modulation of the immune response to respiratory viruses by vitamin D. Nutrients. 2015;7:4240–70. Статья
21. Bombardini T, Picano E. Angiotensin converting enzyme 2 as the molecular bridge between epidemiologic and clinical features of COVID-19. Can J Cardiol. 2020. Статья
22. Rehan VK, Torday JS, Peleg S, Gennaro L, Vouros P, Padbury J, et al. 1Alpha,25-dihydroxy-3-epi-vitamin D3, a natural metabolite of 1alpha,25-dihydroxy vitamin D3: production and biological activity studies in pulmonary alveolar type II cells. Mol Genet Metab. 2002;76:46–56. Статья
23. Phokela SS, Peleg S, Moya FR, Alcorn JL. Regulation of human pulmonary surfactant protein gene expression by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2005;289:617–26. Статья
24. Han JE, Jones JL, Tangpricha V, Brown MA, Brown LAS, Hao L, et al. High dose vitamin D administration in ventilated intensive care unit patients: a pilot double blind randomized controlled Trial. J Clin Transl Endocrinol. 2016;4:59–65.Статья
25. Smith EM, Jones JL, Han JE, Alvarez JA, Sloan JH, Konrad RJ, et al. High-dose vitamin D3 administration is associated with increases in hemoglobin concentrations in mechanically ventilated critically Ill adults: a pilot double-blind, randomized, placebo-controlled trial. JPEN J Parenter Enter Nutr. 2018;42:87–94. Статья
26. Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ, Smardin J, Burns LA, Landry ML. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS ONE. 2010;5:e11088. Статья
27. Ekwaru JP, Zwicker JD, Holick MF, Giovannucci E, Veugelers PJ. The importance of body weight for the dose response relationship of oral vitamin D supplementation and serum 25-hydroxyvitamin D in healthy volunteers. PLoS ONE. 2014;9:e111265.Статья
28. Martineau AR, Nanzer AM, Satkunam KR, Packe GE, Rainbow SJ, Maunsell ZJ, et al. Influence of a single oral dose of vitamin D(2) on serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in tuberculosis patients. Int J Tuberc Lung Dis. 2009;13:119–25. Статья
29. Kimball SM, Mirhosseini N, Holick MF. Evaluation of vitamin D3 intakes up to 15,000 international units/day and serum 25-hydroxyvitamin D concentrations up to 300 nmol/L on calcium metabolism in a community setting. Dermatoendocrinol. 2017;9:e1300213. Статья
30. Zhang W, Zheng X, Wang Y, Xiao H. Vitamin D deficiency as a potential marker of benign prostatic hyperplasia. Urology. 2016;97:212–8. Статья
31. Tabrizi R, Moosazadeh M, Akbari M, Dabbaghmanesh MH, Mohamadkhani M, Asemi Z, et al. High prevalence of vitamin D deficiency among iranian population: a systematic review and meta-analysis. Iran J Med Sci. 2018;43:125–39. Статья
32. Lelli D, Perez Bazan LM, Calle Egusquiza A, Onder G, Morandi A, Ortolani E, et al. 25(OH) vitamin D and functional outcomes in older adults admitted to rehabilitation units: the safari study. Osteoporos Int. 2019;30:887–95. Статья
33. Liu X, Baylin A, Levy PD. Vitamin D deficiency and insufficiency among US adults: prevalence, predictors and clinical implications. Br J Nutr. 2018;119:928–36.Статья
34. Deplanque X, Wullens A, Norberciak L. Prevalence and risk factors of vitamin D deficiency in healthy adults aged 18–65 years in northern France. Rev Med Interne. 2017;38:368–73. Статья
35. Jolliffe DA, James WY, Hooper RL, Barnes NC, Greiller CL, Islam K, et al. Prevalence, determinants and clinical correlates of vitamin D deficiency in patients with chronic obstructive pulmonary disease in London, UK. J Steroid Biochem Mol Biol. 2018;175:138–45. Статья