Ремдесивир в лечении взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19

Ремдесивир в лечении взрослых пациентов с тяжелой формой COVID-19

Автор: Yeming Wang et al.

Перевод: Анна Шестакова, Фонд профилактики рака

Аннотация

Актуальность исследования. Ни один специфический противовирусный препарат не доказал свою эффективность для пациентов с тяжелой формой коронавирусной болезни 2019 (COVID-19). Ремдесивир (GS-5734), пролекарство класса нуклеотидных аналогов, оказывает ингибирующее действие на патогенные для человека и животных коронавирусы, включая коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV-2) in vitro, а также коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (SARS-CoV-1) и SARS-CoV-2, реплицируемого на животных моделях.

Методы исследования. Мы провели рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое исследование в десяти больницах провинции Хубэй, Китай. Выбранными пациентами были взрослые (в возрасте ≥18 лет), госпитализированные с лабораторно подтвержденной инфекцией SARS-CoV-2, с интервалом от появления симптомов до регистрации от 12 дней или менее, с сатурацией кислорода от 94% или менее на воздухе помещения, или отношение парциального давления артериального кислорода к фракционному вдыхаемому кислороду от 300 мм рт.ст. или менее, и рентгенологически подтвержденная пневмония. Пациенты были случайным образом распределены в соотношении 2:1 к ремдесивиру внутривенно (200 мг в первый день, затем по 100 мг со 2-го по 10-й дни в виде однократных ежедневных инфузий) или тот же объем внутривенных введений плацебо в течение 10 дней. Пациентам было разрешено одновременное применение лопинавир-ритонавир, интерферонов и кортикостероидов. Основной конечной точкой было время клинического улучшения до 28 дня, определяемое как время (в днях) от рандомизации до точки снижения двух уровней по шестибалльной порядковой шкале клинического статуса (от 1=выписан до 6=смерть) или выписан живым из больницы, в зависимости от того, что наступит раньше. Первичный анализ проводился в популяции с намерением лечить (intention-to-treat; ITT), и анализ безопасности проводился у всех пациентов, которые начали назначенное им лечение. Это испытание зарегистрировано на ClinicalTrials.gov, NCT04257656.

Результаты исследования. В период с 6 февраля 2020 года по 12 марта 2020 года 237 пациентов были включены в исследование и случайным образом распределены в группу лечения (158 для ремдесивира и 79 для плацебо); один пациент из группы плацебо, который вышел после рандомизации, не был включен в группу с намерением лечить (ITT). Использование ремдесивира не было связано с разницей во времени до клинического улучшения (отношение рисков 1,23 [95% доверительный интервал 0,87–1,75]). Несмотря на то, что они не были статистически значимыми, пациенты, получавшие ремдесивир, имели значительно более быстрое клиническое улучшение, чем те, кто получал плацебо среди пациентов с длительностью симптомов от 10 дней или менее (отношение рисков 1,52 [0,95–2,43]). Неблагоприятные события были зарегистрированы у 102 (66%) из 155 получавших ремдесивир против 50 (64%) из 78 получавших плацебо. Ремдесивир был остановлен на ранней стадии из-за нежелательных явлений у 18 (12%) пациентов по сравнению с четырьмя (5%) пациентами, которые рано прекратили прием плацебо.

Интерпретация результатов. В этом исследовании взрослых пациентов, поступивших в больницу с тяжелой формой COVID-19, ремдесивир не был связан со статистически значимыми клиническими преимуществами. Тем не менее, численное сокращение времени до клинического улучшения у ранее леченных требует подтверждения в более крупных исследованиях.

Результаты исследования

В период с 6 февраля 2020 года по 12 марта 2020 года было обследовано 255 пациентов, из которых 237 соответствовали критериям. 158 пациентов были назначены для получения ремдесивира и 79 для приема плацебо; один пациент в группе плацебо отозвал свое ранее написанное информированное согласие после рандомизации, поэтому 158 и 78 пациентов были включены в группу с намерением лечить (ITT). После 12 марта ни один пациент не был зачислен из-за контроля над вспышкой в Ухане и на основании критериев прекращения, указанных в протоколе, комиссия по безопасности и мониторингу данных рекомендовала прекратить исследование и проанализировать данные 29 марта. На данном этапе промежуточный анализ был прекращен. Когда все остальные предположения остались прежними, с фактической численностью 236 участников, статистическая мощность была снижена с 80% до 58%.

Три пациента в группе ремдесивира не начали назначенное им лечение, поэтому не были включены в анализ безопасности. Средний возраст исследуемых пациентов составлял 65 лет (межквартильный размах 56–71); распределение по полу составило 89 мужчин (56%) против 69 женщин (44%) в группе ремдесивира и 51 (65%) против 27 (35%) в группе плацебо. Наиболее распространенной сопутствующей патологией была гипертония, за которой следовали диабет и ишемическая болезнь сердца. Лопинавир-ритонавир был назначен одновременно 42 пациентам (18%) в начале исследования. Большинство пациентов были в категории 3 из шести пунктов порядковой шкалы клинического статуса на исходном уровне.

Некоторые несоответствия существовали между группами при регистрации, включая большее количество пациентов с гипертонией, диабетом и ишемической болезнью сердца в группе ремдесивира, чем в группе плацебо. На момент начала лечения ремдесивиром или плацебо у пациентов с контрольной группой было больше симптомов в течение 10 дней или меньше, чем в группе ремдесивира, а у большей части получавших ремдесивир частота дыхания составляла более 24 вдохов в минуту. Никаких других существенных различий в симптомах, признаках, лабораторных результатах, тяжести заболевания или методах лечения между группами на исходном уровне не наблюдалось.

Среднее время от появления симптомов до начала исследуемого лечения составляло 10 дней (межквартильный размах 9–12). Не было выявлено важных различий между группами, получавшими другие виды лечения (включая лопинавир-ритонавир или кортикостероиды). Во время пребывания в стационаре 155 пациентов (66%) получали кортикостероиды с медианой времени от появления симптомов до терапии кортикостероидами 8,0 дней (6,0–11,0); 91 пациент (39%) получал кортикостероиды до включения в исследование.

Окончательное наблюдение состоялось 10 апреля 2020 года. В популяции с намерением лечить время клинического улучшения в группе ремдесивира существенно не отличалось от контрольной группы (медиана 21,0 дней [межквартильный размах 13,0–28,0] в группе ремдесивира – 23,0 дня [15,0–28,0], коэффициент опасности 1,23 [95% ДИ 0,87–1,75]).

Результаты по времени до клинического улучшения были сходными в популяции по протоколу (медиана 21,0 дней [межквартильный размах 13,0–28,0] в группе ремдесивира против 23,0 дней [15,0–28,0] в группа плацебо, коэффициент опасности 1,27 [95% ДИ 0,89–1,80]. Несмотря на то, что они не были статистически значимыми, у пациентов, получавших ремдесивир или плацебо в течение 10 дней после появления симптомов в популяции с намерением лечить, пациенты, получавшие ремдесивир, имели численное сокращение времени до клинического улучшения, чем те, кто получал плацебо (в среднем 18,0 дней [межквартильный размах 12,0–28,0] против 23,0 дней [15,0–28,0], коэффициент опасности 1,52 [0,95–2,43]). Если клиническое улучшение было определено как снижение на одну категорию, а не две, то коэффициент опасности был 1,34 с 95% ДИ 0,96–1,86. В течение времени до клинического ухудшения, определяемого как увеличение одной категории или смерть, коэффициент опасности составлял 0,95 с 95% ДИ 0,55–1,64.

28-дневная смертность была одинаковой в обеих группах (22 [14%] умерли в группе ремдесивира против 10 (13%) в группе плацебо; разница 1,1% [95% ДИ – 8,1–10,3]). У пациентов, принимавших ремдесивир в течение 10 дней после появления симптомов, 28-дневная смертность достоверно не различалась между группами, хотя численно выше в группе плацебо; напротив, в группе пациентов с поздним применением, у получавших ремдесивир, смертность в течение 28 дней была численно выше, хотя существенных различий не было. Частота клинического улучшения на 14-й и 28-й день также значительно не отличалась между группами, но численно выше в группе ремдесивира, чем в группе плацебо. Для пациентов, отнесенных к группе ремдесивира, продолжительность инвазивной искусственной вентиляции легких существенно не отличалась, но численно короче, чем у пациентов, отнесенных к контрольной группе; однако число пациентов с инвазивной искусственной вентиляцией легких было небольшим. Никаких существенных различий между двумя группами не наблюдалось по продолжительности кислородной поддержки, продолжительности пребывания в больнице, дням от рандомизации до выписки, дням от рандомизации до смерти и распределению по шкале из шести категорий на 7, 14 и 28 день.

Из 236 пациентов (158 в группе ремдесивира и 78 в группе плацебо), которые были ПЦР-положительными при регистрации, у 37 (19%) из 196 с имеющимися данными была обнаружена вирусная РНК на мазке из носоглотки и ротоглотки, взятая в начале исследования. Средняя исходная вирусная нагрузка на носоглоточные и ротоглоточные мазки составила 4,7 log10 копий на мл (среднее значение 0,3) в группе ремдесивира и 4,7 log10 копий на мл (0,4) в контрольной группе. Со временем вирусная нагрузка снижалась одинаково в обеих группах. Никаких различий в вирусной нагрузке не наблюдалось при стратификации по интервалу от появления симптомов до начала лечения. В подгруппе пациентов, у которых можно было получить отхаркивающуюся мокроту (103 пациента), средняя вирусная нагрузка РНК при регистрации была почти на 1-log выше в группе ремдесивира, чем в группе плацебо при регистрации. При корректировке на исходную вирусную нагрузку мокроты при регистрации, группа ремдесивира не показала значительных различий от плацебо на 5-й день, но отметилась несколько более быстрым снижением нагрузки (p = 0,0672).

Совокупный показатель неопределяемой вирусной РНК из носоглоточных и ротоглоточных мазков на 28-й день составил 153 (78%) из 196 пациентов, и отрицательная доля была одинаковой среди пациентов, получавших ремдесивир, и пациентов, получавших плацебо.

Неблагоприятные события были зарегистрированы у 102 (66%) из 155 пациентов в группе ремдесивира и 50 (64%) из 78 в контрольной группе. Наиболее частыми нежелательными явлениями в группе ремдесивира были запор, гипоальбуминемия, гипокалиемия, анемия, тромбоцитопения и повышение общего билирубина; и в группе плацебо наиболее распространенными были гипоальбуминемия, запор, анемия, гипокалиемия, повышение содержания аспартатаминотрансферазы, повышение уровня липидов в крови и увеличение общего билирубина. В группе ремдесивира было зарегистрировано 28 (18%) серьезных побочных эффектов, а в контрольной группе – 20 (26%). Больше пациентов в группе ремдесивира, чем в группе плацебо, прекратили прием исследуемого препарата из-за нежелательных явлений или серьезных нежелательных явлений (18 [12%] в группе ремдесивира против четырех [5%] в группе плацебо), среди которых семь (5%) были вызваны дыхательной недостаточностью или острым респираторным дистресс-синдромом в группе ремдесивира. Все смертельные случаи в течение периода наблюдения были оценены исследователями участка как не связанные с вмешательством.

Обсуждение результатов

Наше исследование показало, что внутривенное введение ремдесивира не улучшило значительно время до клинического улучшения, смертности или времени до выведения вируса у пациентов с серьезным COVID-19 по сравнению с плацебо. По сравнению с предыдущим исследованием сострадательного применения ремдесивира [21] наша исследуемая популяция была менее больной (например, на момент включения в исследование, 0,4% были на инвазивной искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации против 64% в предыдущем исследовании) и лечение было проведено несколько раньше в течение их заболевания (в среднем 10 дней против 12 дней). Можно было ожидать, что такие различия пойдут на пользу ремдесивиру, который сможет оказать большее влияние в нашем исследовании населения, но наши результаты не оправдали это ожидание. Тем не менее, наше исследование не достигло своего целевого числа, поскольку строгие меры общественного здравоохранения, использованные в Ухани, привели к заметному сокращению числа новых пациентов в середине марта, а ограничения на доступность больничной койки привели к тому, что большинство пациентов были зачислены позднее в ходе заболевания. Следовательно, мы не могли адекватно оценить, могло ли ранее лечение ремдесивиром обеспечить клиническую пользу. Тем не менее, среди пациентов, которых лечили в течение 10 дней после появления симптомов, хотя ремдесивир не оказался значимым фактором, но был связан с численным сокращением медианного времени на 5 дней до клинического улучшения. Ожидается, что текущие контролируемые клинические испытания подтвердят или опровергнут наши результаты. На одной мышиной модели SARS, лечение ремдесивиром, начинающееся через 2 дня после заражения, после того, как репликация вируса и повреждение эпителия дыхательных путей уже достигло пика, значительно уменьшило титры легких SARS-CoV-1, но не уменьшило тяжесть заболевания или смертность [13]. Потребность в раннем лечении была обнаружена в моделях SARS и MERS приматов, отличных от человека, в которых репликация вируса очень коротка и патология легких, по-видимому, развивается быстрее, чем при человеческих инфекциях [17,19].Такие результаты приводят доводы в пользу тестирования ремдесивира ранее в COVID-19.

Ремдесивир не привел к значительному снижению нагрузок РНК SARS-CoV-2 или обнаружению в верхних дыхательных путях или образцах мокроты в этом исследовании, несмотря на сильные противовирусные эффекты на доклинических моделях коронавирусной инфекции. В клетках почек африканской зеленой мартышки Vero E6 ремдесивир ингибировал SARS-CoV-2 с эффективной концентрацией 50% (EC 50), равной 0,46 мкг/мл, и EC 90, равной 1,06 мкг/мл [6]. В эпителиальных клетках носа и бронхов дыхательных путей человека фиксированная концентрация 20 мкМ (12,1 мкг/мл) снижала расчетные внутриклеточные вирусные титры более чем на 7,0 log10 50% инфекционной дозы для культуры ткани на мл в течение 48 ч [18].В эпителиальных клетках дыхательных путей человека ЕС 50 для ремдесивира составляла 0,042 мкг/мл для SARS-CoV и 0,045 мкг/мл для MERS-CoV [13].В мышиной модели MERS, подкожный ремдесивир продемонстрировал значительные противовирусные и клинические эффекты при режиме дозирования, который поддерживал концентрации в плазме более 1 мкМ (0,60 мкг/мл) в течение интервала дозирования [13].У макак-резус доза в 5 мг/кг, которая, как сообщалось, приблизительно эквивалентна суточной дозе 100 мг у людей, была эффективной для лечения инфекции MERS-CoV и снижала репликацию легочного вируса, когда начиналась через 12 ч после заражения [18].Здоровые взрослые добровольцы, получившие дозы, аналогичные нашим испытаниям (200 мг в первый день, по 100 мг во 2–4 дни), имели средние пиковые концентрации в плазме 5,4 мкг/мл (процентный коэффициент вариации 20,3) на первый день и 2,6 мкг/мл (12,7) на пятый день [24].У здоровых взрослых адекватно переносились дозы 150 мг/день в течение 14 дней, а режим суточной дозы 150 мг в течение 3 дней, а затем 225 мг в течение 11 дней, как правило, хорошо переносится у одного пациента с менингоэнцефалитом Эбола [25].Однако фармакокинетика ремдесивира у тяжело больных пациентов и, в частности, концентрации трифосфата активного нуклеотидного метаболита (GS-441524) в клетках дыхательных путей у пациентов, которых лечили, неизвестны. Исследования схем с более высокими дозами, для которых имеются данные о безопасности (например, суточные дозы 150–200 мг), заслуживают рассмотрения при тяжелом течении COVID-19. Наше исследование показало, что ремдесивир был адекватно переносим и не было выявлено никаких новых проблем безопасности. Общая доля пациентов с серьезными нежелательными явлениями, как правило, была ниже у получателей ремдесивира, чем у получателей плацебо. Однако большая доля получавших ремдесивир, чем получавших плацебо, преждевременно прекратили исследуемую дозировку из-за побочных эффектов, включая желудочно-кишечные симптомы (анорексия, тошнота и рвота), повышение аминотрансфераз или билирубина, и ухудшение сердечно-легочного статуса.

Ограничения нашего исследования включают недостаточную мощность для выявления предполагаемых различий в клинических исходах, позднее начало лечения в отношении COVID-19 и отсутствие данных о восстановлении контагиозности вируса или о возможном появлении сниженной восприимчивости к ремдесивиру. Следует отметить, что у приматов, не являющихся человеком, ингибирующее действие ремдесивира на инфекционное восстановление SARS-CoV-2 в бронхоальвеолярных лавазах было намного выше, чем в контроле, но обнаружение вирусной РНК в образцах верхних и нижних дыхательных путей не было последовательно снижено по сравнению с контролем [19].Коронавирусы, частично резистентные к ингибированию ремдесивиром (примерно в шесть раз повышенное значение ЕС 50), были получены после серийного пассажа in vitro, но эти вирусы остаются чувствительными к более высоким концентрациям ремдесивира и проявляют нарушенную приспособленность [26].Частое использование кортикостероидов в нашей группе пациентов могло способствовать репликации вируса, как это наблюдалось при SARS [27] и MERS [28], хотя в этих исследованиях сообщалось только о продлении срока обнаружения вирусной РНК, а не инфекционного вируса. Кроме того, у нас нет ответа на вопрос, будут ли полезны более длительный курс лечения и более высокая доза ремдесивира у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

Таким образом, мы обнаружили, что этот режим дозирования внутривенного введения ремдесивира адекватно переносился, но не давал значительных клинических или противовирусных эффектов у тяжелобольных пациентов с COVID-19. Тем не менее, мы не могли исключить клинически значимые различия и увидели численное снижение некоторых клинических параметров. Текущие исследования с большими объемами выборки будут продолжать информировать нас о влиянии ремдесивира на COVID-19. Кроме того, стратегии по усилению противовирусной активности ремдесивира (например, схемы с более высокими дозами, комбинация с другими противовирусными средствами или нейтрализующими антителами к SARS-CoV-2) и ослабление иммунопатологических ответов хозяина, способствующих тяжести COVID-19 (например, ингибиторов IL-6, IL-1 или TNF-α) требуют тщательного изучения у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

Ссылки

1. Johns Hopkins University and Medicine. COVID-19 map. Johns Hopkins Coronavirus Resource Centre. https://coronavirus. jhu.edu/map.html (accessed April 25, 2020).
2. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and important lessons from the coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak in China: summary of a report of 72 314 cases from the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; published online Feb 24. DOI:10.1001/jama.2020.2648.
3. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet 2020; 395: 507–13.
4. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395: 1054–62.
5. Bhatraju PK, Ghassemieh BJ, Nichols M, et al. Covid-19 in critically ill patients in the Seattle region–case series. N Engl J Med 2020; published online March 30. DOI:10.1056/NEJMoa2004500.
6. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30: 2–71.
7. Liu J, Cao R, Xu M, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discov 2020; 6: 16.
8. Tang W, Cao Zhu, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with COVID-19: an open-label, randomized, controlled trial. medRxiv 2020; published online April 14. DOI:10.1101/ 2020.04.10.20060558 (preprint).
9. Chen C, Huang J, Cheng Z, et al. Favipiravir versus arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial. medRxiv 2020; published online April 15. DOI:10.1101/2020.03.17.20037432 (preprint).
10. Shen C, Wang Z, Zhao F, et al. Treatment of 5 critically ill patients with COVID-19 with convalescent plasma. JAMA 2020; published online March 27. DOI:10.1001/jama.2020.4783.
11. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A trial of lopinavir–ritonavir in adults hospitalized with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; published online March 18. DOI:10.1056/NEJMoa2001282.
12. Lo MK, Jordan R, Arvey A, et al. GS-5734 and its parent nucleoside analog inhibit filo-, pneumo-, and paramyxoviruses. Sci Rep 2017; 7: 43395.
13. Sheahan TP, Sims AC, Graham RL, et al. Broad-spectrum antiviral GS-5734 inhibits both epidemic and zoonotic coronaviruses. Sci Transl Med 2017; 9: eaal3653.
14. Warren TK, Jordan R, Lo MK, et al. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature 2016; 531: 381–85.
15. Brown AJ, Won JJ, Graham RL, et al. Broad spectrum antiviral remdesivir inhibits human endemic and zoonotic deltacoronaviruses with a highly divergent RNA dependent RNA polymerase. Antiviral Res 2019; 169: 104541.
16. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun 2020; 11: 222.
17. de Wit E, Feldmann F, Cronin J, et al. Prophylactic and therapeutic remdesivir (GS-5734) treatment in the rhesus macaque model of MERS-CoV infection. Proc Natl Acad Sci USA 2020; 117: 6771–76.
18. Pizzorno A, Padey B, Julien T, et al. Characterization and treatment of SARS-CoV-2 in nasal and bronchial human airway epithelia. bioRxiv 2020; published online April 2. DOI:10.1101/2020.03.31.017889 (preprint).
19. Williamson BN, Feldmann F, Schwarz B, et al. Clinical benefit of remdesivir in rhesus macaques infected with SARS-CoV-2. bioRxiv 2020; published online April 22. DOI:10.1101/2020.04.15.043166 (preprint).
20. Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A randomized, controlled trial of Ebola virus disease therapeutics. N Engl J Med 2019; 381: 2293–303.
21. Grein J, Ohmagari N, Shin D, et al. Compassionate use of remdesivir for patients with severe Covid-19. N Engl J Med 2020; published online April 10. DOI:10.1056/NEJMoa2007016.
22. Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First case of 2019 novel coronavirus in the United States. N Engl J Med 2020; 382: 929–36.
23. Whitehead J, Stratton I. Group sequential clinical trials with triangular continuation regions. Biometrics 1983; 39: 227–36.
24. Gilead Sciences. Investigator’s brochure of remdesivir, 5th edition. Feb 21, 2020.
25. Jacobs M, Rodger A, Bell DJ, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report. Lancet 2016; 388: 498–503.
26. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus susceptibility to the antiviral remdesivir (GS-5734) is mediated by the viral polymerase and the proofreading exoribonuclease. MBio 2018; 9: e00221–18.
27. Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol 2004; 31: 304–09.
28. Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid therapy for critically ill patients with Middle East respiratory syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2018; 197: 757–67.