Повреждение печени при тяжелом течении коронавирусной болезни COVID-19: систематический обзор и метаанализ ретроспективных исследований

Оригинал: Hepatology Research

Автор: Mohammad Parohan et al.

Опубликовано: 09 мая 2020, Hepatology Research

Перевод: Анна Шестакова, Фонд профилактики рака

Аннотация

Цель исследования

Вспышка коронавирусной болезни COVID-19 представляет собой серьезную угрозу для здоровья и жизни людей. Установлено, что повреждение легких является основным последствием инфекции COVID-19. Помимо этого в тяжелых случаях также происходит повреждение печени. Данный метаанализ ретроспективных исследований был проведен для обобщения имеющихся данных о связи между повреждением печени и тяжестью протекания инфекции COVID-19.

Методы исследования

В электронных базах данных онлайн, таких как PubMed, Scopus, Web of Science и Кокрейновская библиотека по ключевым словам проводился поиск материалов, опубликованных до 1 апреля 2020 года. Для отбора данных использовалась модель с фиксированными или случайными эффектами в зависимости от того, насколько исследования отличались друг от друга. Кроме того, был проведен тест систематической ошибки публикации и анализ чувствительности.

Результаты исследования

Всего данный метаанализ охватывает 20 ретроспективных исследований, 3,428 больных, инфицированных COVID-19 (из них тяжелые случаи = 1,455 и легкие случаи = 1,973). Было отмечено, что существенному ухудшению протекания COVID-19 соответствовали высокий сывороточный уровень аспартатаминотрансферазы (средневзвешенная разница = 8,84 Ед/л, 95% ДИ = 5,97–11,71, P <0,001), аланинаминотрансферазы (средневзвешенная разница = 7,35 Ед/л, 95% CI = 4,77–9,93, P <0,001), общий билирубин (средневзвешенная разница = 2,30 ммоль/л, 95% ДИ = 1,24–3,36, P <0,001) и более низкие сывороточные уровни альбумина (средневзвешенная разница = –4,24 г/л, 95% ДИ = - 6,20-2,28, P <0,001).

Заключение

Частота повреждения печени, как показал анализ сыворотки крови (АСТ, АЛТ, уровни общего билирубина и альбумина), по-видимому, выше у пациентов с тяжелой инфекцией COVID-19.

Обсуждение результатов

Результаты этого метаанализа подтвердили гипотезу о том, что повреждение печени связано с тяжелым исходом у пациентов с инфекцией COVID-19. Насколько нам известно, это исследование является первым систематическим обзором и метаанализом, позволяющим оценить связь между уровнями АСТ, АЛТ, общего билирубина и альбумина в сыворотке и степенью тяжести инфекции COVID-19.

Наши результаты согласуются с предыдущим описательным обзором. [32] Ранее уже сообщалось, что повреждение печени является важным фактором риска, сопряженного с тяжелым исходом и смертью при SARS и MERS. [33-36]

В легких случаях COVID-19 наблюдались такие симптомы, как сухой кашель, лихорадка, общая слабость, миалгия и диарея. В тяжелых случаях вирусная пневмония, одышка и гипоксемия возникали через 1 неделю после начала заболевания, которое затем могло прогрессировать до развития острого респираторного дистресс-синдрома, метаболического ацидоза, септического шока и закончиться летальным исходом. [12] Предыдущие исследования показали, что частота повреждения печени у пациентов с тяжелой формой COVID-19 варьировалась от 58% до 78% [37, 38], на что, главным образом, указывали повышенные уровни АСТ, АЛТ и общего билирубина при слегка сниженных уровнях альбумина. [12, 21, 24, 39] В настоящее время исследования механизмов дисфункции пече ни, связанных с COVID-19, недостаточны. COVID-19 использует ангиотензинпревращающий фермент 2 (АПФ-2) в качестве центра связывания для проникновения в клетку-хозяина в легких, почках и сердце. [40] Предыдущее исследование показало, что клетки печени и желчных протоков экспрессируют АПФ-2. [41] Кроме того, экспрессия АПФ-2 в клетках желчных протоков значительно выше, чем в клетках печени. Известно, что эпителиальные клетки желчных протоков играют важную роль в инициации и регуляции иммунного ответа организма и регенерации печени. [42] Тем не менее не ясно, является ли повреждение печени следствием прямого поражения вирусом печени и желчных путей или полиорганной недостаточностью у пациентов с инфекцией COVID-19.

Сывороточные концентрации провоспалительных цитокинов, в том числе IL-1β, IL-6 и TNF-α, повышались в большинстве тяжелых случаев. Это позволяет предположить, что синдром цитокинового шторма может быть связан с тяжестью заболевания. [43] Аналогичным образом SARS и MERS также характеризовались обильными воспалительными реакциями и повреждением органов-мишеней. [44, 45] Кроме того, синдром цитокинового шторма наблюдался в тяжелых случаях COVID-19 [43], однако приводит ли он к повреждению печени у пациентов, еще предстоит выяснить.

В образцах биопсии печени наблюдалась слабовыраженная дольковая и портальная активность, а также умеренный микрососудистый стеатоз, что могло быть вызвано как инфекцией COVID-19, так и лекарственным повреждением печени. [46] Подобно ситуации с SARS и MERS, стероиды, противовирусные препараты и антибиотики широко используются для лечения пациентов с COVID-19. [47-49] Хотя эти лекарственные средства являются потенциальными факторами, приводящими к дисфункции печени, имеется мало доказательств того, что доступные в настоящее время комбинации медикаментов ухудшают функцию печени у пациентов с инфекцией COVID-19. [24] Так, недавнее исследование показало, что дисфункция печени может быть вызвана лопинавиром/литонавиром, который используется в качестве противовирусного средства для лечения пациентов с COVID-19. [50]

Настоящее исследование не претендует на всеохватность. Во-первых, интерпретация результатов нашего метаанализа может быть ограничена небольшим размером выборки. Во-вторых, недостаточно данных о том, что у инфицированных COVID-19 пациентов с хронической патологией печени возникает печеночная недостаточность. Также, наш метаанализ не включал данные о хроническом гепатите В или С.

Заключение

На основе данного метаанализа 3,428 пациентов с подтвержденным COVID-19 в Китае можно сделать вывод, что нарушение функции печени, выявленное анализом сыворотки крови (АЛТ, АСТ, уровень общего билирубина и альбумина), действительно связано с тяжелым исходом от инфекции COVID-19. С клинической точки зрения, следует уделять особое внимание мониторингу возникновения дисфункции печени у пациентов с инфекцией COVID-19.

Ссылки

1. Lu H, Stratton CW, Tang YW. Outbreak of pneumonia of unknown etiology in Wuhan, China: The mystery and the miracle. Journal of medical virology. 2020 Apr;92: 401-2.
2. Hui DS, E IA, Madani TA, et al. The continuing 2019-nCoV epidemic threat of novel coronaviruses to global health - The latest 2019 novel coronavirus outbreak in Wuhan, China. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. 2020 Feb;91: 264-6.
3. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus Infections-More Than Just the Common Cold. Jama. 2020 Jan 23.
4. World Health Organization. Coronavirus disease 2019 (COVID-19): situation report-88. April 17, 2020.
5. Zhu N, Zhang D, Wang W, et al. A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019. The New England journal of medicine. 2020 Feb 20;382: 727-33.
6. Peiris JS, Lai ST, Poon LL, et al. Coronavirus as a possible cause of severe acute respiratory syndrome. Lancet (London, England). 2003 Apr 19;361: 1319-25.
7. Kupferschmidt K. Emerging diseases. Researchers scramble to understand camel connection to MERS. Science (New York, NY). 2013 Aug 16;341: 702.
8. Chen G, Wu D, Guo W, et al. Clinical and immunologic features in severe and moderate Coronavirus Disease 2019. The Journal of clinical investigation. 2020 Mar 27.
9. Chen T, Wu D, Chen H, et al. Clinical characteristics of 113 deceased patients with coronavirus disease 2019: retrospective study. Bmj. 2020 Mar 26;368: m1091.
10. Deng Y, Liu W, Liu K, et al. Clinical characteristics of fatal and recovered cases of coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Wuhan, China: a retrospective study. Chinese medical journal. 2020 Mar 20.
11. Gao Y, Li T, Han M, et al. Diagnostic Utility of Clinical Laboratory Data Determinations for Patients with the Severe COVID-19. Journal of medical virology. 2020 Mar 17.
12. Huang C, Wang Y, Li X, et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet (London, England). 2020 Feb 15;395: 497-506.
13. Jin X, Lian JS, Hu JH, et al. Epidemiological, clinical and virological characteristics of 74 cases of coronavirus-infected disease 2019 (COVID-19) with gastrointestinal symptoms. Gut. 2020 Mar 24.
14. Liu W, Tao ZW, Lei W, et al. Analysis of factors associated with disease outcomes in hospitalized patients with 2019 novel coronavirus disease. Chinese medical journal. 2020 Feb 28.
15. Mo P, Xing Y, Xiao Y, et al. Clinical characteristics of refractory COVID-19 pneumonia in Wuhan, China. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020 Mar 16.
16. Pan L, Mu M, Ren HG, Yang P, Sun Y, Wang R. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am J Gastroenterol. 2020;20.
17. Qian GQ, Yang NB, Ding F, et al. Epidemiologic and Clinical Characteristics of 91 Hospitalized Patients with COVID-19 in Zhejiang, China: A retrospective, multi-centre case series. QJM : monthly journal of the Association of Physicians. 2020 Mar 17.
18. Qu R, Ling Y, Zhang YH, et al. Platelet-to-lymphocyte ratio is associated with prognosis in patients with coronavirus disease-19. Journal of medical virology. 2020 Mar 17.
19. Ruan Q, Yang K, Wang W, Jiang L, Song J. Clinical predictors of mortality due to COVID-19 based on an analysis of data of 150 patients from Wuhan, China. Intensive care medicine. 2020 Mar 3.
20. Wan S, Xiang Y, Fang W, et al. Clinical features and treatment of COVID-19 patients in northeast Chongqing. Journal of medical virology. 2020 Mar 21.
21. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. Jama. 2020 Feb 7.
22. Wang Z, Yang B, Li Q, Wen L, Zhang R. Clinical Features of 69 Cases with Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. 2020 Mar 16.
23. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA internal medicine. 2020 Mar 13.
24. Yang X, Yu Y, Xu J, et al. Clinical course and outcomes of critically ill patients with SARS-CoV-2 pneumonia in Wuhan, China: a single-centered, retrospective, observational study. The Lancet Respiratory medicine. 2020 Feb 24.
25. Zhang X, Cai H, Hu J, et al. Epidemiological, clinical characteristics of cases of SARS-CoV-2 infection with abnormal imaging findings. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. 2020 Mar 20.
26. Zhou B, She J, Wang Y, Ma X. The Clinical Characteristics of Myocardial injury 1 in Severe and Very Severe Patients with 2019 Novel Coronavirus Disease. The Journal of infection. 2020 Mar 21.
27. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet (London, England). 2020 Mar 11.
28. Moher D, Liberati A, Tetzlaff J, Altman DG. Preferred reporting items for systematic reviews and meta-analyses: the PRISMA statement. Annals of internal medicine. 2009;151: 264-9.
29. Stang A. Critical evaluation of the Newcastle-Ottawa scale for the assessment of the quality of nonrandomized studies in meta-analyses. European journal of epidemiology. 2010 Sep;25: 603-5.
30. Higgins JP, Thompson SG, Deeks JJ, Altman DG. Measuring inconsistency in meta-analyses. BMJ: British Medical Journal. 2003;327: 557.
31. Egger M, Smith GD, Schneider M, Minder C. Bias in meta-analysis detected by a simple, graphical test. Bmj. 1997;315: 629-34.
32. Xu L, Liu J, Lu M, Yang D, Zheng X. Liver injury during highly pathogenic human coronavirus infections. Liver international : official journal of the International Association for the Study of the Liver. 2020 Mar 14.
33. Chang HL, Chen KT, Lai SK, et al. Hematological and biochemical factors predicting SARS fatality in Taiwan. Journal of the Formosan Medical Association = Taiwan yi zhi. 2006 Jun;105: 439-50.
34. Saad M, Omrani AS, Baig K, et al. Clinical aspects and outcomes of 70 patients with Middle East respiratory syndrome coronavirus infection: a single-center experience in Saudi Arabia. International journal of infectious diseases : IJID : official publication of the International Society for Infectious Diseases. 2014 Dec;29: 301-6.
35. Al-Hameed F, Wahla AS, Siddiqui S, et al. Characteristics and Outcomes of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Patients Admitted to an Intensive Care Unit in Jeddah, Saudi Arabia. Journal of intensive care medicine. 2016 Jun;31: 344-8.
36. Assiri A, Al-Tawfiq JA, Al-Rabeeah AA, et al. Epidemiological, demographic, and clinical characteristics of 47 cases of Middle East respiratory syndrome coronavirus disease from Saudi Arabia: a descriptive study. The Lancet Infectious diseases. 2013 Sep;13: 752-61.
37. Huang Y, Zhou H, Yang R, Xu Y, Feng X, Gong P. Clinical characteristics of 36 non-survivors with COVID-19 in Wuhan, China. medRxiv. 2020.
38. Zhang B, Zhou X, Qiu Y, et al. Clinical characteristics of 82 death cases with COVID-19. medRxiv. 2020.
39. Chen N, Zhou M, Dong X, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. Lancet (London, England). 2020 Feb 15;395: 507-13.
40. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Krüger N, Mueller MA, Drosten C, Pöhlmann S. The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. BioRxiv. 2020.
41. Chai X, Hu L, Zhang Y, et al. Specific ACE2 expression in cholangiocytes may cause liver damage after 2019-nCoV infection. bioRxiv. 2020.
42. Banales JM, Huebert RC, Karlsen T, Strazzabosco M, LaRusso NF, Gores GJ. Cholangiocyte pathobiology. Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology. 2019;16: 269-81.
43. Liu J, Li S, Liu J, et al. Longitudinal characteristics of lymphocyte responses and cytokine profiles in the peripheral blood of SARS-CoV-2 infected patients. 2020.
44. Channappanavar R, Fehr AR, Vijay R, et al. Dysregulated type I interferon and inflammatory monocyte-macrophage responses cause lethal pneumonia in SARS-CoV-infected mice. Cell host & microbe. 2016;19: 181-93.
45. Channappanavar R, Perlman S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Seminars in immunopathology. 2017 Jul;39: 529-39.
46. Xu Z, Shi L, Wang Y, et al. Pathological findings of COVID-19 associated with acute respiratory distress syndrome. The Lancet respiratory medicine. 2020.
47. Stebbing J, Phelan A, Griffin I, et al. COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments. The Lancet Infectious diseases. 2020 Apr;20: 400-2.
48. Little P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and covid-19. Bmj. 2020 Mar 27;368: m1185.
49. Gordon CJ, Tchesnokov EP, Feng JY, Porter DP, Gotte M. The antiviral compound remdesivir potently inhibits RNA-dependent RNA polymerase from Middle East respiratory syndrome coronavirus. The Journal of biological chemistry. 2020 Feb 24.
50. Fan Z, Chen L, Li J, et al. Clinical Features of COVID-19-Related Liver Damage. Available at SSRN 3546077. 2020