Нейробиология COVID-19: аносмия, энцефалопатия, нарушение работы периферической нервной системы

Нейробиология COVID-19: аносмия, энцефалопатия, нарушение работы периферической нервной системы.

Автор: Majid Fotuhi et al

Перевод: Снежанна Генинг, Фонд профилактики рака

Резюме

Аносмия, инсульт, парезы, нарушение функций черепных нервов, энцефалопатия, делирий, менингит и судороги - не полный перечень неврологических осложнений, развивающихся у пациентов с COVID-19. До сих пор неясно, в какой степени неврологические нарушения вызваны самим SARS-CoV-2, а в какой - избыточным цитокиновым ответом и/или системной гиперкоагуляцией и тромбозами. В этой статье мы рассмотрим неврологические проявления у пациентов с COVID-19, в том числе манифестацию в виде острых неврологических состояний (например, инсульта) в отсутствие лихорадки, кашля или одышки. Далее мы обсудим нейробиологические механизмы, которые могут лежать в основе поражений головного мозга, черепных и спинномозговых нервов и мышц при COVID-19. Наконец, мы предлагаем базовую классификационную схему «NeuroCovid», которая выделяет как острые неврологические проблемы, так и отдаленные последствия COVID-19: депрессию, ОКР, бессонницу, снижение когнитивных функций, ускоренное старение, болезнь Паркинсона или болезнь Альцгеймера в будущем. Мы намерены предоставить основу для будущих гипотез и исследований в отношении SARS-Co-2-поражений нервной системы.

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ У ПАЦИЕНТОВ С COVID-19

Исследования об аносмии и агевзии

В клиническом случае COVID-19 из Ирана, манифестировавшем внезапно возникшей аносмией, сообщается о нормальном состоянии слизистой оболочки носа (без застойных явлений) и нормальном объеме обонятельных луковиц с двух сторон по данным МРТ [16]. Нарушения обоняния и вкуса широко распространены у пациентов с COVID-19 в Европе [17–19]. Lechien и коллеги обнаружили, что среди 417 пациентов с легкой и средней тяжестью COVID-19, 85.6% сообщили о наличии обонятельной дисфункции, и 88.0% - о вкусовой [19]. Среди 59 пациентов, госпитализированных с COVID-19 в Италии, 33.9% сообщили о нарушении обонятельной либо вкусовой чувствительности, и 18.6% отметили нарушение обеих из них [20]. Среди 202 пациентов с легкими симптомами COVID-19 в другой больнице Италии 64.4% имели нарушения обоняния или вкуса [18]. Однако среди 214 пациентов, госпитализированных в Китае (г. Ухань), с тяжелыми или нетяжелыми симптомами COVID-19, только 5.1% и 5.6% имели ухудшение обоняния или вкуса, соответственно; эти нарушения были более распространены среди пациентов с легкой формой COVID-19, нежели с тяжелой (6-7% против 3.0%) [6].

Судороги и энцефалопатия

Опубликовано несколько клинических случаев, когда пациенты с COVID-19 поступали в стационар с лихорадкой, ригидностью затылочных мышц, нарушением сознания, изменениями психического статуса и/или судорогами. Например, Filtov и соавт. сообщили о 74-летней женщине, которая поступила в больницу с лихорадкой, кашлем и спутанностью сознания [23]. На компьютерной томограмме головы был обнаружен очаг перенесенного ранее обширного инсульта в левой височной доле, но новые очаги отсутствовали. Moriguchi и соавт. сообщили о 24-летнем мужчине, который поступил в приемный покой с головной болью, ригидностью затылочных мышц, судорогами и эпизодами потери сознания [24]. МРТ головного мозга показала гиперинтенсивный сигнал в медиальной части височной доли и гиппокампе справа, а также в стенке нижнего рога правого желудочка. У данного пациента мазок из носа и образец спинномозговой жидкости (СМЖ) были положительными на SARS-Co2 по данным ПЦР. Он получал симптоматическое лечение в отделении интенсивной терапии со значительной положительной динамикой. Отмечено, что у него развилась ретроградная амнезия и он не помнил события, произошедшие в начале пандемии COVID-19 (личное общение с доктором). Poyiadji и соавт. сообщили о 58-летней женщине, поступившей в больницу в Детройте с кашлем, лихорадкой и спутанностью сознания. МРТ-картина соответствовала диагнозу острого некротического (геморрагического) энцефалита [25]. Duong и коллеги сообщили о случае 41-летней женщины с COVID-19, которая поступила с головной болью, лихорадкой, дезориентацией в пространстве, судорогами и галлюцинациями [26]. КТ головного мозга и анализ СМЖ не выявили патологии. Yin и соавт. описали случай 64-летнего мужчины с COVID-19, который поступил с внезапно начавшейся летаргией, раздражительностью, диссоциированной речью и спутанным сознанием. КТ и анализ СМЖ также не показали изменений [27]. Мао и соавт. сообщили, что среди 214 пациентов, госпитализированных с тяжелой формой COVID-19, 14.8% имели нарушения сознания и у одного пациента были судороги [6].

Среди пациентов отделения интенсивной терапии с тяжелым течением COVID-19 и острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) (N = 58) 65% имели спутанность сознания, а 69% - психомоторное возбуждение [28]. Из 13 пациентов в этом исследовании, которым была сделана МРТ по поводу энцефалопатии неясного генеза, у 62% (8/13) было лептоменингеальное усиление сигнала, у 23% (3/13) был ишемический инсульт; у всех 11 пациентов, которым проводили МРТ с введением контраста, была двусторонняя лобно-височная гипоперфузия. Интересно, среди пациентов, которым была проведена диффузно-взвешенная МРТ, у двоих были обнаружены острые небольшие инсульты, не соответствующие неврологической симптоматике. У одного пациента был бессимптомный острый ишемический инсульт в мозжечке [28].

Исследования, касающиеся периферической нервной системы

SARS-CoV-2, подобно SARS-CoV-1, может вызвать серьезные повреждения черепных нервов, периферических нервов и мышц. Слабость мышц лица, затрудненное дыхание, неспособность стоять или ходить или трудности с прекращением ИВЛ могут быть частично обусловлены синдромом Гийена-Барре (GBS), вызванным COVID-19. Gutierrez-Ortiz и соавт. сообщают о лечении двух пациентов с аномалиями движений глаз, соответствовавшими синдрому Миллера-Фишера и краниальному полиневриту. Их симптомы включали аносмию, агевзию, арефлексию, атаксию, межъядерную офтальмоплегию и парез глазодвигательного нерва [29]. Анализ крови на GD1b у одного из пациентов был положительным. Больные получали внутривенный иммуноглобулин (IVIg) и быстро выздоровели. Другой пациент с COVID-19, о котором сообщили Toscano и соавт., имел выраженную слабость мышц лица и сенсорную атаксию [30]. МРТ головного мозга показала усиление сигнала в области лицевого нерва. Он также хорошо ответил на лечение IVIg и выздоровел в течение недели [30]. Другие четыре пациента из этого отчета имели более типичный GBS и симптомы COVID-19 различной степени выраженности. В целом, у пациентов с COVID-19, которые имели нарушения функции черепных нервов и слабость в конечностях различной степени и которым быстро диагностировали GBS, прогноз был благоприятным.

В наблюдательном исследовании, проведенном Mao и соавт., пациенты с COVID-19 в отделении интенсивной терапии имели летаргию, мышечную атрофию и слабость различной этиологии [6]. Тем не менее, выраженность симптомов не соответствовала ожидаемой. Авторы сообщили, что у 19.3% пациентов с тяжелой формой COVID-19 были отмечены выраженные повреждения мышц [6]. Аналогичные проявления были зарегистрированы у пациентов с COVID-19 и в других отделениях интенсивной терапии [31].

Патофизиология неврологических нарушений при COVID-19

Связывание SARS-CoV-2 с ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2) является критическим этапом в развитии клинических проявлений у пациентов с COVID-19 [32]. В норме функция ACE2 заключается в регуляции артериального давления путём ингибирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [33]. ACE2 конвертирует ангиотензин II в ангиотензин(1-7) [33]. Высокие уровни ангиотензина II связаны с вазоконстрикцией, почечной недостаточностью, болезнями сердца, апоптозом и окислительными процессами, которые ускоряют старение и способствуют дегенерации мозга [33]. Эффект таких препаратов, как статины и блокаторы рецепторов ангиотензина, частично осуществляется через ACE2 [34]. В клеточных мембранах многих органов данный фермент также служит рецептором для SARS-CoV-2 [32]. Дефицит ACE2 снижает агрессивность инфекции SARS-CoV-2 [32]. Таким образом, ACE2 может служить мишенью для препаратов против SARS-Co2 [35].

ACE2 широко распространен во многих органах, включая носовую полость, легкие, почки, печень, кровеносные сосуды, иммунную систему и мозг [36, 37]. После связывания с ACE2 в клетках эпителия дыхательной системы, а затем в эндотелии кровеносных сосудов, SARS-CoV-2 запускает цитокиновый шторм с заметным повышением уровней интерлейкина-1, интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли [38, 39]. Высокий уровень этих цитокинов увеличивает проницаемость сосудов, создает отек и системное воспаление с последующим повреждением многих органов [40]. Цитокиновый шторм также запускает каскад гиперкоагуляции, вызывая образование мелких и крупных тромбов [39]. Комбинированная гиперактивация маркеров воспаления, повреждения сосудов и факторов свертывания способствует возникновению ОРДС, почечной, печеночной и сердечной недостаточности, инфаркта миокарда, а также множества неврологических патологий. Прямое проникновение в головной мозг было описано для других коронавирусов и может играть роль в демиелинизации или нейродегенерации [2, 12].

Пациенты, которые страдают от последствий COVID-19, включая госпитализацию и изоляцию от членов своей семьи, испытывают большой психологический стресс [41]. Изоляция схожа со стрессом физической иммобилизации, когда резко повышаются уровни кортизола и стероидов [41]. Стресс повышает уровни цитокинов и способствует развитию осложнений у пациентов, которые уже испытывают повреждение органов из-за цитокинового шторма [42]. Продолжительное воздействие стресса и высоких уровней цитокинов могут способствовать развитию психоневрологических и нейрокогнитивных симптомов в долгосрочной перспективе [43] (обсуждается ниже).

Аносмия и агевзия

В некоторых случаях аносмия у пациентов с COVID-19 связана с неспецифическими симптомами инфекции верхних дыхательных путей. Тем не менее, классические симптомы ОРВИ часто отсутствуют у пациентов с COVID-19 [44]. У них не возникает значительной заложенности носа или ринореи [44, 45]. Более того, пациенты с аносмией иногда сообщают об извращении или потере вкусовой чувствительности [46]. Возможно, пациенты путают потерю вкуса с потерей обоняния, так как эти функции тесно взаимосвязаны [46]. Однако несколько исследований показали, что нарушения вкуса у пациентов с COVID-19 встречаются чаще, чем обонятельная дисфункция, и что 10.2–22.5% пациентов с COVID-19 имеют вкусовую дисфункцию в отсутствие обонятельной [17, 19, 45, 47, 48 ]. Таким образом, агевзия - специфический симптом COVID-19, который отличается от заложенности носа при гриппе и не является неправильной интерпретацией нарушения обоняния [47].

Нарушение обонятельных и вкусовых функций, вероятно, связано с SARS-CoV-2-инфицированием эпителиальных клеток слизистой оболочки носа и рта [17, 47]. В обонятельном эпителии, носоглотке и слизистой оболочке полости рта наблюдается высокая плотность ACE2 [49, 50]. Связываясь с ним, SARS-CoV-2 может ингибировать функцию рецепторов обоняния и вкуса.

Для SARS-CoV-1 был описан феномен ретроградного транспорта из слизистой оболочки носа в мозг [51, 52]. Вполне возможно, что SARS-CoV-2 также может пересекать решетчатую пластинку и связываться с нейронами в обонятельной луковице, тем самым снижая обоняние путём воздействия на его центральные механизмы [53]. Ретроградный транспорт вируса из вкусовых рецепторов языка в нейроны ядра солитарного тракта может объяснить агевзию при COVID-19 [54]. Посмертное иммуногистохимическое исследование с электронной микроскопией обнаружило SARS-CoV-1 в некоторых нейронах, но не в обонятельной луковице [55]. В одном сообщении об аносмии у пациента с COVID-19 МРТ головного мозга показала нормальный объем обонятельной луковицы [16]. Требуются дальнейшие нейропатологические и визуализирующие исследования с особым акцентом на ствол мозга и обонятельную луковицу, чтобы узнать, действительно ли SARS-Co2 способен достичь этих структур мозга [52]. Учитывая, что дисфункция обоняния и вкуса распространена среди пациентов с COVID-19 и часто исчезает в течение нескольких недель, ее центральная этиология остается маловероятной.

Заметное различие в доле пациентов, которые страдают от аносмии или агевзии по данным отчетов из Азии и Европы, нуждается в дальнейшей оценке [6, 17]. Исследование госпитализированных больных COVID-19 в Китае (г. Ухань) показало, что только 5% пациентов страдали нарушениями обоняния и вкуса [6]. В трех европейских исследованиях, напротив, частота достигала от 33.9% до 88.0% [9, 17, 18]. Полиморфизм ACE2 может быть причиной этой разницы, однако утверждать это будет уместно лишь после подтверждения объективными данными. Предварительные исследования показывают, что популяции Восточной Азии могут иметь разные частоты аллелей ACE2 [56] и что некоторые варианты ACE2 имеют пониженную способность связывать SARS-Co1 [57]. Таким образом, симптомы и исходы у пациентов с COVID-19 могут сильно различаться в зависимости от того, какой вариант ACE2 представлен в разных тканях. Данное предположение имеет большое клиническое значение и нуждается в дальнейшем изучении.

Цереброваскулярные заболевания

У пациентов с COVID-19, страдающих цереброваскулярными заболеваниями, часто наблюдается артериальная гипертензия [58]. Инсульты, как и другие неврологические нарушения, также чаще встречаются у пациентов с COVID-19, страдающих диабетом [12, 21, 58, 59]. Появляется все больше свидетельств связи между высоким индексом массы тела и заболеваемостью СOVID-19, тяжелым течением инфекции и смертностью от нее [60, 61]. Таким образом, артериальная гипертензия, предиабет и ожирение являются большими факторами риска сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений у пациентов с COVID-19 [62]. Мы должны напоминать пациентам с данными нарушениями о необходимости особых профилактических мер в отношении SARS-Co2.

В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что пациенты с COVID-19 имеют повышенный риск гиперкоагуляции [40]. Данные церебральной ангиографии и венографии позволяют предположить, что тромбы при ишемическом инсульте у пациентов с COVID-19 могут возникать как в церебральных артериях, так и в венах [21, 63]. Тромбозы у этих пациентов также приводят к инфаркту миокарда, тромбоэмболии легочной артерии и почечной недостаточности [40, 64]. Иногда ишемический инсульт случается одновременно с тромбозом глубоких вен [59]. Состояние гиперкоагуляции, в свою очередь, объясняется высокими уровнями воспалительных маркеров, таких, как C-реактивный белок, ферритин, интерлейкин-1, интерлейкин-6, ФНО-альфа и D-димер [65]. Необходимы дополнительные исследования, чтобы определить, как именно связывание SARS-Co2 с ACE2 запускает цитокиновый шторм и вторичную гиперкоагуляцию - основные факторы заболеваемости и смертности при COVID-19.

Хотя большинство зарегистрированных инсультов у пациентов с COVID-19 были ишемическими, сообщалось и о нескольких случаях геморрагии [12, 21, 66]. Как именно SARS-CoV-2 вызывает внутричерепное кровоизлияние, остается непонятным. Возможно, связывая и подавляя ACE2, SARS-Cov2 замедляет превращение ангиотензина II в ангиотензин(1-7) [33], а высокие уровни ангиотензина II связаны с вазоконстрикцией и увеличением общего периферического сопротивления сосудов. Сужение мозговых сосудов может способствовать их разрыву. Другая возможная причина - полиморфизм АПФ и, как следствие, повышенный риск внутричерепного кровоизлияния, особенно в азиатской популяции [67].

Судороги и энцефалопатия

У пациентов с коморбидностью и применением большого количества препаратов в условиях интенсивной терапии может развиться потеря памяти, снижение скорости обработки информации, бред или даже кома [68]. Снижение мыслительных функций у пациентов с тяжелым COVID-19 не обязательно представляет собой прямое повреждение головного мозга. Однако эти пациенты испытывают энцефалопатию и делирий с большей частотой, чем можно было бы ожидать [6, 69].

Анализ литературы по COVID-19 подтверждает, что SARS-CoV-2 вызывает иммунно-опосредованную энцефалопатию в большей степени, чем прямую вирусную энцефалопатию [12]. SARS-CoV-2-активация цитокинов, таких, как интерлейкин-1, интерлейкин-16 и ФНО-альфа, вызывает повреждение гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) ​​[12]. С нарастанием повреждения ГЭБ цитокины проникают в паренхиму головного мозга, особенно в височные доли, где ГЭБ слабее [70, 71]. Сильный воспалительный ответ приводит к судорогам и энцефалопатии [12]. Также судороги может вызвать прямое инфицирование нейронов при проникновении элементов крови в мозг. Нейроны действительно экспрессируют ACE2, а посмертные патологические исследования выявили SARS-CoV-1 (с помощью электронной микроскопии) в некоторых нейронах пациентов с SARS-ОРДС [72]. Однако о положительной ПЦР на SARS-CoV-2 в СМЖ сообщено лишь у двух пациентов с менингитом/энцефалитом [24, 73], в других случаях по данным ПЦР вирус не был обнаружен [23, 27, 28, 74]. Неспособность обнаружить SARS-Co2 в большинстве исследований пациентов с COVID-19-энцефалопатией может быть связана с отсутствием оптимальных методов тестирования или, скорее, с меньшей ролью вирусной нагрузки в СМЖ/мозге [75].

У пациентов с COVID-19, имеющих острую головную боль, ригидность затылочных мышц, судороги и спутанность сознания, следует подозревать менингит [24]. Мозговые оболочки богаты кровеносными сосудами и имеют высокий уровень экспрессии ACE2 [37]. Повреждение этих кровеносных сосудов и воспаление мозговых оболочек могут, в свою очередь, привести к симптомам менингита [12].

Отдаленные осложнения: нейрокогнитивные и психиатрические

Нейроны содержат значительные уровни ACE2, и, таким образом, SARS-CoV-2 может проникать в них и нарушать производство энергии (в митохондриях) и фолдинг белка [83]. SARS-CoV-2, как и другие коронавирусы, может оставаться внутри нейронов, не проявляя острой токсичности [11]. Таким образом, аномальный фолдинг и агрегация белков у пациентов, перенесших острую инфекцию SARS-CoV-2, теоретически может привести к дегенерации мозга спустя десятилетия [83]. Поскольку некоторые из эффектов SARS-CoV-V-2 могут проявляться через месяцы или годы после заражения, таким пациентам необходимо наблюдение. Ведение точного реестра больных COVID-19 с неврологическими нарушениями в будущем позволит нам оценить вероятные связи с ассоциированными со старением расстройствами и нейродегенеративными нарушениями, такими как болезнь Паркинсона. Ранее была показана связь между инфицированием SARS-Co1 и повышенным риском развития болезни Паркинсона [84] и рассеянного склероза [85].

Мы все еще находимся на ранней стадии пандемии, и основное внимание уделяется лечению жизнеугрожающих последствий COVID-19: легочной эмболии, ОРДС, инфаркта миокарда, энцефалита, почечной недостаточности, парезов и комы. Однако вполне вероятно, что цитокиновый шторм и ишемические повреждения мозга, повреждение ГЭБ и воспаление мозговой паренхимы будут иметь долгосрочные психоневрологические последствия. Таким образом, системы здравоохранения во всем мире могут столкнуться в ближайшие годы с волной пациентов с депрессией, посттравматическим стрессовым расстройством, беспокойством, бессонницей или психозом, а также с когнитивными нарушениями. Как и при SARS-CoV-1 и MERS, не все пациенты с SARS-CoV-2 полностью восстановят свои исходные эмоциональные и нейрокогнитивные функции после выписки. Исследование нервно-психических последствий SARS-Co1 через 31-50 месяцев после острой инфекции выявило признаки посттравматического стрессового расстройства (39%), депрессии (36,4%), обсессивно-компульсивного расстройства (15,6%) и панических расстройств (15,6%) [10].

Цитокиновый шторм при COVID-19 может привести к серии небольших инсультов, не вызывая заметных неврологических нарушений [28]. При выписке после острой инфекции SARS-CoV-2 эти пациенты могут иметь нарушения памяти, внимания и скорости обработки информации. Для них было бы полезно обратиться к неврологу или пройти нейрокогнитивное тестирование через 6-8 месяцев после выписки при сохранении жалоб. Для пациентов с низкими показателями когнитивных тестов можно рассмотреть возможность нейрореабилитации. Тем самым может быть снижен риск развития возрастного снижения когнитивных функций в дальнейшем [86, 87].

Очевидно, что больные COVID-19 с сосудистыми факторами риска, такими как ожирение, артериальная гипертензия и диабет, имеют более тяжелый исход по сравнению с практически здоровыми людьми, заразившимися SARS-CoV-2. Регулярные физические упражнения, здоровое питание, снижение уровня стресса, улучшение сна и другие рекомендации по снижению сердечно-сосудистого риска в настоящее время актуальны, как никогда [86, 87]. Делая свой организм более устойчивым к действию SARS-CoV-2, пациенты с COVID-19 могут улучшить свои шансы на быстрое и успешное выздоровление.

Внедрение в неврологическую практику в будущем

Учитывая значительную встречаемость и смертность от цитокин-индуцированной гиперкоагуляции и тромбообразования в легких, сердце, почках и мозге при COVID-19, необходимо изучать лечение антиагрегантными и антикоагулянтными препаратами, такими как аспирин или гепарин. Их профилактическое применение может привести к снижению частоты легочной эмболии, ишемии миокарда, почечной недостаточности и ишемических инсультов. Клинические испытания для проверки этой гипотезы должны начаться незамедлительно. Также существует необходимость в клинических испытаниях, которые зарегистрируют острые неврологические симптомы, подробные результаты неврологических тестов, прогрессирование и восстановление в долгосрочной перспективе у пациентов с COVID-19.

Медицинским работникам нужно помнить, что неврологические нарушения могут быть единственными симптомами COVID-19 и при госпитализации таких пациентов существует риск распространения инфекции в больничной среде [2]. В будущем может быть полезно анкетирование по поводу аносмии, агевзии, лихорадки, кашля, затрудненного дыхания или проживания с лицами, инфицированными SARS-CoV-2, при записи на прием. Также можно сделать обязательным измерение температуры, артериального давления, частоты сердечных сокращений и сатурации кислорода у всех пациентов, которые посещают невролога.

Наконец, хотя у пациентов с COVID-19 может наблюдаться широкий спектр неврологических симптомов, начиная от аносмии, парезов черепных нервов, слабости, инсультов и до судорог или энцефалопатии, все эти состояния могут быть вызваны и сопутствующей патологией. Пациент с впервые возникшей односторонней слабостью, судорогами или диплопией может страдать другим заболеванием, даже если у него обнаружена инфекция SARS-CoV-V-2. Мы должны добавить COVID-19 в список для дифференциальной диагностики в неврологическом отделении и помнить, что пациентам необходимо пройти полное стандартное обследование для оценки их состояния и назначения терапии. Неврологам необходимо рассмотреть вопрос о назначении анализов крови на уровни цитокинов, D-димера, СРБ, ферритина и лимфоцитов, а также ПЦР и/или серологических тестов на SARS-Co2 [7].

Выводы

COVID-19 имеет широкий спектр неврологических проявлений, связанных с повреждением центральной и периферической нервной системы цитокиновым штормом, тромбозами, прямой токсичностью SARS-CoV-2 и/или молекулярной мимикрией. Данный обзор актуальной литературы представляет собой лишь основу того, что в конечном итоге станет отдельной активной областью исследований. Потребуется много работ, чтобы понять основы нейробиологии COVID-19, в том числе подробное описание когорт больных с продольным наблюдением. Стандартизированные методы, такие как количественная ЭЭГ, жидкостные биомаркеры, когнитивные тесты и мультимодальная нейровизуализация, также могут принести вклад в изучение отдаленных последствий COVID-19, таких как депрессия, потеря памяти, легкие когнитивные расстройства или болезнь Альцгеймера.