Ложноотрицательные тесты на SARS-CoV-2: проблемы и последствия

Оригинал: The New England Journal of Medicine

Автор: Steven Woloshin et al.

Опубликовано: 05 июня 2020, New England Journal of Medicine

Перевод: Гузель Рафикова, Фонд профилактики рака

Большое беспокойство вызывает доступность тестов на SARS-CoV-2, но точность теста может оказаться более серьезной проблемой в долгосрочной перспективе.

Неточные диагностические тесты подрывают усилия по сдерживанию пандемии.

Диагностические тесты (обычно с использованием мазка из носоглотки) могут быть ложноположительными или ложноотрицательными. Ложноположительный результат приводит к ненужному карантину и отслеживанию контактов. Ложноотрицательные результаты более важны, потому что инфицированные лица, которые могут быть бессимптомными носителями вируса, не будут изолированы и могут заразить других.

Учитывая необходимость знания того, насколько хорошо диагностические тесты исключают инфекцию, важно проанализировать оценки точности тестов Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (Food and Drug Administration, FDA) и клиническими исследователями, а также интерпретацию результатов теста в условиях пандемии.

FDA предоставило разрешения на использование в чрезвычайных ситуациях (Emergency Use Authorizations, EUAs) для производителей коммерческих тестов и выпустило руководство по валидации тестов. Управление требует измерения эффективности аналитических и клинических тестов.

Клинические оценки, анализирующие эффективность теста на образцах пациентов, различаются у разных производителей. FDA предпочитает использовать «естественные клинические образцы», но разрешает использование «искусственных образцов», полученных путем добавления вирусной РНК или инактивированного вируса к оставшемуся клиническому материалу. Как правило, исследования эффективности тестов подразумевают, что пациенты проходят индексный тест и тест «эталонного стандарта», определяющий их истинное состояние. Клиническая чувствительность — это доля положительных показателей индексного теста у пациентов, которые на самом деле имеют данное заболевание. Чувствительность и ее измерение могут варьироваться в зависимости от клинических условий. Для пациента эталонным стандартным тестом, скорее всего, будет клинический диагноз, в идеале установленный независимой комиссией, члены которой не знают о результатах индексного теста. Для SARS-CoV-2 неясно, была ли таким образом оценена чувствительность какого-либо разрешенного FDA коммерческого теста.

Разработка эталонного стандарта для измерения чувствительности тестов SARS-CoV-2 у бессимптомных лиц является нерешенной проблемой. Оценка клинической чувствительности у людей без симптомов не была представлена ​​ни для одного коммерческого теста по состоянию на 1 июня 2020 года.

В препринте исследования Yang и соавт. описали 213 пациентов, госпитализированных с COVID-19, из которых 37 были в критическом состоянии. Они собрали 205 мазков из горла, 490 мазков из носа и 142 образца мокроты (в среднем по три на пациента) и использовали тест ПЦР, одобренный китайским регулятором. В дни с первого по седьмой после начала заболевания ложноотрицательными были признаны 11 % образцов мокроты, 27 % носа и 40 % образцов горла. Zhao и соавт. обследовали 173 госпитализированных пациента с острыми респираторными симптомами и «типичными» для COVID-19 результатами КТ грудной клетки. Сероконверсия антител наблюдалась у 93 %. ПЦР-тестирование образцов, взятых в дни с первого по седьмой после госпитализации, было положительным на SARS-CoV-2, по крайней мере, в одной выборке у 67 % пациентов.

В препринте систематического обзора пяти исследований, в которых участвовало 957 пациентов («с подозрением на COVID-19» или с «подтвержденными случаями»), ложноотрицательные результаты варьировались от 2 до 29 %. Однако, достоверность данных была признана очень низкой из-за неоднородности оценок чувствительности, отсутствия ослепления к результатам индексного теста при постановке диагнозов и неспособности сообщить основныехарактеристики ПЦР.

Если бы диагностические тесты на SARS-CoV-2 были идеальными, положительный тест означал бы, что человек переносит вирус, а отрицательный — что человек не является переносчиком вируса. При несовершенных тестах отрицательный результат означает только то, что заражение человека менее вероятно. Чтобы рассчитать эту вероятность, можно использовать теорему Байеса, которая включает в себя информацию как о человеке, так и о точности теста. Для отрицательного теста есть два ключевых параметра: вероятность до тестирования — оценка вероятности заражения человека до тестирования и чувствительность теста. Вероятность предварительного тестирования может зависеть от локальной распространенности COVID-19, истории взаимодействия с зараженными SARS-CoV-2 и симптомов. В идеале клиническая чувствительность и специфичность каждого теста должны измеряться в различных клинически значимых реальных ситуациях (например, различные источники образцов, сроки и тяжесть заболевания).

Диагностическое тестирование поможет безопасно открыть границы страны, но только в том случае, если тесты очень чувствительны и проверены в реальных условиях в сравнении с клинически значимым эталоном.

FDA должно обеспечить, чтобы производители предоставляли подробную информацию о клинической чувствительности и специфичности тестов; тесты без такой информации будут иметь меньшее значение.

Измерение чувствительности теста у людей без симптомов является неотложным приоритетом. Также будет важно разработать методы (например, правила прогнозирования) для оценки вероятности заражения до тестирования (для бессимптомных и симптоматических людей), чтобы позволить вычисление вероятностей после теста после положительных или отрицательных результатов.

Отрицательные результаты даже высокочувствительного теста не могут исключать инфекцию, если вероятность заражения высока, поэтому врачи не должны доверять неожиданным отрицательным результатам. Возможно, что выполнение нескольких одновременных или повторных тестов может преодолеть ограниченную чувствительность отдельного теста; однако такие стратегии нуждаются в проверке.

Наконец, пороги для исключения инфекции должны быть разработаны для различных клинических ситуаций, поскольку определение этих пороговых значений является оценочным суждением.