1 февраля 2021, 00:00

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): тактика ведения у взрослых пациентов

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): тактика ведения у взрослых пациентов

Оригинал: UpToDate

Автор: A.Y. Kim et al.

Опубликовано: 01 февраля 2021, UpToDate

Перевод: Ирина Лагерь, Надежда Кнауэр, Гузель Рафикова, Олеся Кузнецова, Фонд “Не напрасно!”

Редакция: Елена Попова, Дарья Цыба, Фонд “Не напрасно!”

Обновление: Дарья Сидо, Фонд “Не напрасно!”

Краткое содержание

Какие лабораторные и инструментальные методы исследования могут быть использованы для выявления признаков, связанных с тяжелым течением COVID-19?

На первоначальном этапе ежедневно проводятся следующие лабораторные исследования:

- клинический анализ крови (КАК) с подсчетом лейкоцитарной формулы (особое внимание уделяется общему количеству лимфоцитов);

- развернутый биохимический анализ крови: креатинкиназа (КФК), С-реактивный белок (СРБ).

На первоначальном этапе мы также рекомендуем контролировать следующие лабораторные показатели через день (или ежедневно, если показатели повышены или пациент находится в отделении реанимации):

  • протромбиновое время (ПВ)/ частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/ фибриноген;
  • D-димер.

Для следующих лабораторных показателей мы рекомендуем оценивать исходный уровень и повторять исследование при отклонении от нормы или клиническом ухудшении:

  • лактатдегидрогеназа (контролируем ежедневно, если фермент повышен);
  • тропонин (контролируем каждые 2-3 дня, если повышен);
  • электрокардиограмма (ЭКГ) с повтором как минимум один раз при начале терапии любыми препаратами, способными удлинять интервал QT.

В каких случаях показано проведение рентгенографии ОГК и КТ ОГК?

Рентгенография органов грудной клетки (ОГК) проводится всем пациентам, госпитализированным с COVID-19; для большинства пациентов этого достаточно для первоначальной оценки легочных осложнений и степени поражения легких. Компьютерная томография (КТ) ОГК проводится лишь в тех случаях, когда результаты могут изменить тактику лечения; отчасти это сделано для минимизации риска распространения инфекции при транспортировке больного. Хотя у больных с COVID-19 на КТ находят специфические черты, характерные для данной инфекции, эти находки не позволяют достоверно отличить пневмонию при COVID-19 от других вирусных пневмоний.

Когда необходимо назначать противовирусные препараты против сезонного вируса гриппа?

Предлагается назначение эмпирической противовирусной терапии госпитализированным пациентам с документально подтвержденным COVID-19 или при подозрении на него в регионах, где циркулирует вирус гриппа. Противовирусную терапию против гриппа следует прекратить, если молекулярное тестирование на определение вируса показало отрицательный результат в образцах из верхних дыхательных путей у неинтубированных пациентов и в образцах как из верхних, так и из нижних дыхательных путей у интубированных пациентов.

В каких случаях следует подозревать присоединение бактериальной инфекции?

Данные ограничены, но бактериальная суперинфекция, по-видимому, не является характерной чертой COVID-19. При подозрении на возникновение бактериальной инфекции (например, появление лихорадки вновь после нормализации температуры с выявлением нового очага легочной консолидации при визуализации грудной клетки) возможно проведение лабораторного исследования на определения уровня прокальцитонина. Однако повышение прокальцитонина было описано при COVID-19, в частности, в поздние сроки заболевания, и не обязательно указывает на бактериальную инфекцию. При подозрении на присоединение бактериальной инфекции также исследуется два образца гемокультур, анализ мокроты с окраской по Граму и посев мокроты.

Что использовать в качестве жаропонижающего средства и следует ли прекращать прием назначенных ранее НПВС?

В качестве предпочтительного жаропонижающего средства следует использовать парацетамол (ацетаминофен). Если требуется назначение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), мы используем самую низкую эффективную дозу. Не следует отменять прием НПВС у пациентов, которые применяют их постоянно в связи с другими заболеваниями, только если нет других причин, чтобы прекратить их применение (например, повреждение почек, желудочно-кишечные кровотечения).

Можно ли использовать небулайзер при COVID-19?

Ингаляционные препараты следует вводить с помощью дозированного ингалятора, когда это возможно, а не через небулайзер, чтобы избежать риска аэрозолизации SARS-CoV-2 через распыление.

Следует ли прекращать прием ингибиторов АПФ/БРА при COVID-19?

Пациенты, получающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), должны продолжать лечение этими препаратами, если нет других причин для прекращения лечения (например, гипотензия, острое повреждение почек).

Следует ли прекращать прием статинов при COVID-19?

Необходимо продолжать прием статинов у госпитализированных пациентов с COVID-19, если они принимали их до болезни.

В каких случаях следует назначить дексаметазон или другие глюкокортикоиды?

Дексаметазон и другие глюкокортикоидырекомендуется назначатьтяжелобольным пациентам с COVID-19, которые находятся на дополнительной кислородной поддержке или на искусственной вентиляции легких (ИВЛ). Дексаметазон назначают в дозе 6 мг в день в течение 10 дней или до выписки. Если дексаметазон недоступен, целесообразно использовать другие глюкокортикоиды в эквивалентных дозах (например, общие суточные дозы гидрокортизона 150 мг, метилпреднизолона 32 мг или преднизона 40 мг). Не рекомендуется использовать дексаметазон (или другие глюкокортикоиды) для профилактики или лечения COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести (пациенты, не получающие кислородотерапию).

В каких случаях возможно назначение ремдесивира?

При наличии ремдесивира мы рекомендуем использовать его у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19, поскольку данные свидетельствуют о том, что ремдесивир сокращает продолжительность болезни, что можно рассматривать как клиническое преимущество. Среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 применение ремдесивира приоритетнее для тех, кто нуждается в дополнительной терапии низкопоточным кислородом, поскольку ремдесивир может снизить уровень смертности в этой группе больных. Однако роль ремдесивира остается неопределенной, и некоторые клинические руководства (включая руководства Всемирной организации здравоохранения) не рекомендуют использовать ремдесивир у госпитализированных пациентов, поскольку нет четких доказательств того, что он улучшает исходы госпитализации (например, смертность, потребность в искусственной вентиляции легких). Рекомендуемая доза ремдесивира для взрослых составляет 200 мг внутривенно в 1-й день, а затем 100 мг ежедневно в течение 5 дней (с продлением до 10 дней, если нет клинического улучшения и у пациентов на ИВЛ или ЭКМО). Если пациент готов к выписке до завершения курса, прием ремдесивира можно прекратить. Ремдесивир не следует использовать с гидроксихлорохиномили хлорохиномиз-за потенциальных лекарственных взаимодействий. Для редких пациентов, которым противопоказаны глюкокортикоиды, но которые начали принимать ремдесивир – возможно добавление барицитиниба к терапии. Барицитиниб без ремдесивира назначаться не должен.

Когда следует назначать ингибиторы пути IL-6?

Национальная служба здравоохранения Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии рекомендует использование тоцилизумаба (или сарилумаба в качестве альтернативы) у пациентов с COVID-19, находящихся в отделении реанимации и требующих высокопоточного кислорода или более интенсивной респираторной поддержки. Национальные руководства Великобритании предлагают назначать тоцилизумаб (или сарилумаб) пациентам в критическом состоянии, которые находятся в отделении реанимации в течение 24 часов. Рутинно ингибиторы пути IL-6 не назначаются, однако возможно их применение с осторожностью у отдельных пациентов с критической формой COVID-19, у которых нет возможности участия в клинических исследованиях.

Возможно ли применение реконвалесцентной плазмы для лечения COVID-19?

Не рекомендуется применение реконвалесцентной плазмы вне клинических исследований, поскольку данный метод не показал явных преимуществ.

Какие препараты не должны использоваться для лечения COVID-19?

Не рекомендуется использовать гидроксихлорохин или хлорохин для лечения COVID-19, учитывая отсутствие явных преимуществ и их потенциальную токсичность. Азитромицин (отдельно или вместе с гидроксихлорохином) также не используется для лечения COVID-19. Как азитромицин, так и гидроксихлорохин связаны с удлинением интервала QT, и комбинированное применение может усиливать этот неблагоприятный эффект. Также не рекомендуется использовать комбинацию препаратов лопинавир-ритонавирдля лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов. Несколько клинических испытаний не смогли продемонстрировать их эффективность. Результаты клинических исследований также не показывают явных преимуществ применения интерферона бета у пациентов с тяжелой формой COVID-19.

Каковы особенности легкой формы COVID-19 и тактика ведения?

Легкая форма COVID-19 характеризуется появлением лихорадки, недомогания, кашля, симптомов со стороны верхних дыхательных путей и/или менее распространенными признаками COVID-19 при отсутствии одышки. Большинство таких пациентов не нуждаются в госпитализации. Рекомендуется только поддерживающая терапия и тщательный мониторинг клинического состояния на предмет ухудшения.

Каковы особенности средне-тяжелого течения COVID-19 и тактика ведения?

Появление одышки свидетельствует как минимум о средне-тяжелой форме COVID-19, и таким пациентам часто требуется госпитализация. При проведении визуализации органов грудной клетки у пациентов могут обнаруживаться инфильтраты в легких.

Каковы особенности тяжелой формы COVID-19?

Тяжелая форма предполагает: гипоксию (сатурация ≤94 % в помещении), необходимость в проведении оксигенотерапии или ИВЛ.

Возможно также наличие тахипноэ, респираторного дистресс-синдрома, объема поражения легочной паренхимы при визуализации органов грудной клетки > 50%.

Какова тактика ведения пациентов с тяжелой формой COVID-19?

При тяжелой форме COVID-19 (например, с гипоксией), но без потребности в кислороде предлагается назначение ремдесивира, однако, если его количество ограничено, мы отдаем приоритет назначению ремдесивира пациентам, получавшим низкопоточный кислород. Дексаметазон у такой группы пациентов не используется.

При тяжелой форме COVID-19, требующей назначения кислорода пациентам, включая тех, кто нуждается в высокопоточном кислороде и неинвазивной вентиляции, рекомендуется назначение дексаметазона в низких дозах. Для пациентов, получающих низкопоточный кислород, рекомендуется назначение ремдесивира.

При тяжелой форме COVID-19, требующей проведение ИВЛ или ЭКМО рекомендуется применение низких доз дексаметазона, поскольку данные исследований показывают, что дексаметазон снижает смертность в этой группе пациентов. Не рекомендуется рутинное назначение ремдесивира у этой группы пациентов. Возможно добавление ремдесивира к дексаметазону пациентам, которых интубировали только на короткое время (например, от 24 до 48 часов), но клиническая польза этого остается неясной.

Введение

Коронавирусы являются важными патогенами человека и животных. В конце 2019 года было установлено, что новый коронавирус SARS-CoV-2 стал причиной возникновения случаев пневмонии в г. Ухань, провинция Хубэй (Китай). Быстрое распространение вируса привело к глобальной пандемии. Болезни присвоили название COVID-19, что означает коронавирусное заболевание 2019 [1]. Вирус, который вызывает COVID-19, обозначен как SARS-CoV-2 (коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома‑2); до этого он назывался 2019-nCoV.

В данной статье будут обсуждаться вопросы, касающиеся тактики ведения госпитализированных взрослых пациентов с COVID-19. Наш подход основан на ограниченном объеме данных и изменяется по мере накопления клинических данных. Клиницисты должны руководствоваться принятыми протоколами ведения пациентов, которые могут отличаться от нашего подхода.

Временные руководства по лечению COVID-19 были выпущены Всемирной организацией здравоохранения, а в США - Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC) [2, 3] и Национальным институтом здравоохранения [4]. Ссылки на эти и другие методические рекомендации обществ находятся в соответствующем разделе (см. “Ссылки сообществ” ниже).

Тактика ведения амбулаторных пациентов с COVID-19 подробно обсуждается в другой публикации (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient evaluation and management in adults").

Эпидемиология, клинические особенности, диагностика и профилактика COVID-19 подробно обсуждаются в других статьях (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Epidemiology, virology, and prevention" и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis" и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features" и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings".).

Вопросы, связанные с течением COVID-19 среди определенных групп населения, подробно обсуждаются в других статьях:

Внебольничные коронавирусы, коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома (SARS) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS) обсуждаются отдельно (см. «Коронавирусы» и «Тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС)» и «Коронавирус ближневосточного респираторного синдрома: вирусология, патогенез и эпидемиология»).

Клиническая оценка

Наша цель при оценке госпитализированных пациентов с документально подтвержденным COVID-19 или подозрением на него - выявить признаки, которые связаны с тяжелым течением заболевания (таблица 1), и органную дисфункцию или другую сопутствующую патологию, которая может осложнить потенциальную терапию. Диагностика COVID-19 подробно обсуждается в другой статье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Diagnosis", раздел 'Diagnostic approach').

Хотя мы проводим некоторые лабораторные тесты для оценки пациентов с документально подтвержденным COVID-19 или подозрением на него, прогностическая ценность многих из них остается неясной, и данные тесты могут проводиться не во всех медицинских учреждениях.

На первоначальном этапе ежедневно проводятся следующие лабораторные исследования:

  • клинический анализ крови (КАК) с подсчетом лейкоцитарной формулы (особое внимание уделяется общему количеству лимфоцитов);
  • развернутый биохимический анализ крови: креатинкиназа (КФК), С-реактивный белок (СРБ).

На первоначальном этапе мы также рекомендуем контролировать следующие лабораторные показатели через день (или ежедневно, если показатели повышены или пациент находится в отделении реанимации):

  • протромбиновое время (ПВ)/ частичное тромбопластиновое время (АЧТВ)/ фибриноген;
  • D-димер.

Мы исследуем лабораторные показатели на исходном уровне и повторяем исследование при отклонении от нормы или клиническом ухудшении:

Мы также проводим серологическую диагностику гепатита B, антител к вирусу гепатита C и тесты на антигены/антитела к ВИЧ, если они ранее не проводились. Наличие хронических вирусных гепатитов может оказать влияние на интерпретацию повышения уровней трансаминаз и усугубить гепатотоксичность определенных методов лечения; наличие ВИЧ-инфекции может изменить оценку риска для пациента и потребовать назначения антиретровирусной терапии.

Мы проводим рентгенографию органов грудной клетки (ОГК) всем пациентам, госпитализированным с COVID-19; для большинства пациентов этого достаточно для первоначальной оценки легочных осложнений и степени поражения легких. Хотя компьютерная томография (КТ) часто проводилась в Китае для оценки состояния пациентов с COVID-19, мы проводим КТ лишь в тех случаях, когда результаты могут изменить тактику лечения; отчасти это сделано для минимизации риска распространения инфекции при транспортировке больного. Такая тактика соответствует рекомендациям Американского колледжа радиологов [5]. Хотя у больных с COVID-19 на КТ находят специфические черты, характерные для данной инфекции, эти находки не позволяют достоверно отличить пневмонию при COVID-19 от других вирусных пневмоний. (См. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features", раздел 'Imaging findings'.)

Эхокардиография пациентам с COVID-19 рутинно не назначается; показания для проведения ЭХО-КГ включают в себя повышение уровня тропонина с изменением гемодинамических показателей или наличие других сердечно-сосудистых нарушений, указывающих на кардиомиопатию. Инфарктмиокардаявляетсяосложнением COVID-19. (См. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evaluation and management of cardiac disease in adults", раздел 'Targeted cardiac evaluation'.)

Присоединение вторичной бактериальной инфекции встречается при COVID-19 редко; при подозрении на нее (например, по результатам рентгенографии ОГК или внезапном ухудшении состояния), мы исследуем два образца гемокультур, анализ мокроты с окраской по Граму и посев мокроты. Анализ крови на прокальцитонин может назначаться для оценки риска присоединения вторичной бактериальной инфекции. Однако по мере прогрессирования COVID-19 также сообщалось о повышении уровня прокальцитонина, поэтому данный анализ может быть менее специфичным для оценки наличия бактериальной инфекции на более поздних стадиях заболевания [6, 7, 8, 9].

Как сообщалось выше, прогностическая ценность результатов некоторых лабораторных и инструментальных исследований при оценке состояния пациентов с COVID-19 остается неопределенной. Например, некоторые клиницисты отмечают потенциальную пользу при определении уровня тропонина для объяснения риска тяжелого течения заболевания и сравнивают исходные данные пациентов с данными тех, у кого развилось повреждение миокарда [10], другие определяют уровень тропонина только у пациентов с подозрением на острый коронарный синдром [11]. Одна из проблем заключается в том, что результаты исследований могут привести к ненужному использованию медицинских ресурсов (например, исследования уровня тропонина, электрокардиограммы и консультации кардиолога по поводу повышенного уровня тропонина). Если тропонин исследуется у пациентов с COVID-19, клиницисты должны знать, что его повышенный уровень не всегда свидетельствует об остром коронарном синдроме. Эти вопросы обсуждаются в другой статье. (См. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Evaluation and management of cardiac disease in adults", раздел 'Troponin'.)

Общие вопросы терапии

Эмпирическое лечение сезонного вируса гриппа

Клинические особенности сезонного гриппа и COVID-19 совпадают и отличить их можно только при помощи микробиологических исследований. Кроме того, возможно одновременное заражение обеими инфекциями, поэтому диагноз COVID-19 не исключает заражение вирусом гриппа. Мы согласны с рекомендациями Национального института здравоохранения США (NIH) по лечению COVID-19, которые предлагают назначение эмпирической противовирусной терапии госпитализированным пациентам с документально подтвержденным COVID-19 или при подозрении на него в регионах, где циркулирует вирус гриппа [4]. Противовирусную терапию против гриппа следует прекратить, если молекулярное тестирование на определение вируса показало отрицательный результат в образцах из верхних дыхательных путей у неинтубированных пациентов и в образцах как из верхних, так и из нижних дыхательных путей у интубированных пациентов. Применение противовирусной терапии при гриппе обсуждается подробно в другой статье. (См. "Treatment of seasonal influenza in adults", раздел 'Antiviral therapy'.)

Выбор препаратов для эмпирического лечения бактериальной пневмонии

Для пациентов с подтвержденным COVID-19 мы обычно не назначаем эмпирическую терапию бактериальной пневмонии. Данные ограничены, но бактериальная суперинфекция, по-видимому, не является характерной чертой COVID-19.

Однако поскольку клинические признаки COVID-19 трудно отличить от бактериальной пневмонии, эмпирическое лечение внебольничной пневмонии является разумным, когда диагноз не подтвержден. Эмпирическое лечение бактериальной пневмонии также может быть целесообразным для пациентов с подтвержденным COVID-19, если есть подозрение на нее (например, появление лихорадки вновь после нормализации температуры с выявлением нового очага легочной консолидации при визуализации грудной клетки). Если начата эмпирическая антибактериальная терапия, мы делаем попытку установить возбудителя инфекции (например, с помощью окрашивания мокроты по Граму и ее посева, теста на бактериальные антигены в моче) и оцениваем необходимость продолжения антибактериальной терапии ежедневно. В таких условиях низкий уровень прокальцитонина может быть полезен при диагностике бактериальной пневмонии; однако повышение прокальцитонина было описано при COVID-19, в частности, в поздние сроки заболевания, и не обязательно указывает на бактериальную инфекцию [6, 7, 8, 9] (см. "Procalcitonin use in lower respiratory tract infections", раздел 'Guiding antibiotic therapy'). Диагностика и эмпирические схемы лечения антибиотиками при внебольничной и нозокомиальной пневмонии обсуждаются в другом источнике (См. "Overview of community-acquired pneumonia in adults" и "Epidemiology, pathogenesis, microbiology, and diagnosis of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia in adults" и "Treatment of hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia in adults").

Профилактика венозной тромбоэмболии

Мы выступаем за фармакологическую профилактику венозной тромбоэмболии у всех госпитализированных пациентов с COVID-19 в соответствии с рекомендациями ряда экспертных сообществ [12, 13, 14]. Дозировки и выбор фармакологических препаратов для предотвращения венозной тромбоэмболии у госпитализированных пациентов с COVID-19 подробно обсуждаются в других публикациях (см. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): особенности ведения пациентов с признаками гиперкоагуляции, раздел «Венозный тромбоэмболизм»).

Несколько исследований указывают на высокий уровень тромбоэмболических осложнений среди госпитализированных пациентов с COVID-19, особенно среди тех, кто находится в критическом состоянии. Тромбоэмболический риск при COVID-19, а также оценка и лечение этих осложнений подробно обсуждаются в других публикациях (см. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): особенности ведения пациентов с признаками гиперкоагуляции, разделы «Венозный тромбоэмболизм» и «Показания к назначению терапевтических доз антикоагулянтов»).

Неопределенность в отношении использования НПВС

Есть очень мало данных, свидетельствующих о риске применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в условиях COVID-19. Мы используем парацетамол (ацетаминофен) в качестве предпочтительного жаропонижающего средства, если это возможно и если требуются НПВС, мы используем самую низкую эффективную дозу; это согласуется с общим подходом к снижению температуры у взрослых (см. "Pathophysiology and treatment of fever in adults", раздел 'Treating fever'). Мы не отменяем прием НПВС у пациентов, которые применяют их постоянно в связи с другими заболеваниями, только если нет других причин, чтобы прекратить их применение (например, повреждение почек, желудочно-кишечные кровотечения).

Озабоченность возможными негативными эффектами НПВС была вызвана очень редкими сообщениями о нескольких молодых пациентах, которые получали НПВС на ранних стадиях инфекции: течение болезни у этих пациентов было значительно более тяжелым [15, 16]. Клинические или популяционные данные о риске приема НПВС ограничены. В обсервационном исследовании пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19 в Южной Корее, использование НПВС за семь дней до госпитализации было связано с худшими результатами лечения по сравнению с неиспользованием; однако пациенты, принимавшие НПВС, были старше и с большей вероятностью имели сопутствующие заболевания, а другие причины использования НПВС могли искажать результаты [17]. Однако другие обсервационные исследования не обнаружили связи между применением НПВС и ухудшением исходов по сравнению с применением парацетамола или отсутствием приема жаропонижающих средств [18, 19].

Европейское агентство по лекарственным средствам, ВОЗ и Комиссия по лечению COVID-19 Национального института здравоохранения США не рекомендуют избегать приема НПВС при наличии клинических показаний [4, 20, 21].

Избегание применения небулайзеров

Ингаляционные препараты следует вводить с помощью дозированного ингалятора, когда это возможно, а не через небулайзер, чтобы избежать риска аэрозолизации SARS-CoV-2 через распыление.Если необходимо использовать небулайзер, нужно принять соответствующие меры предосторожности. Это подробно обсуждается в другом источнике (см. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): вопросы интенсивной терапии и обеспечения проходимости дыхательных путей, раздел «Подача медикаментов через небулайзер у пациентов на самостоятельном дыхании»).

Особенности терапии хронических заболеваний на фоне COVID-19

Ингибиторы АПФ/БРА

Пациенты, получающие ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА), должны продолжать лечение этими препаратами, если нет других причин для прекращения лечения (например, гипотензия, острая почечная недостаточность). Этот подход поддерживается несколькими группами авторов клинических рекомендаций [22, 23, 24, 25, 26].Были предположения, что у пациентов с COVID-19, получающих эти препараты, может увеличиваться риск неблагоприятных исходов, но эти предположения не подтвердились клиническими данными. Это подробно обсуждается в другой публикации (см. Коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19): вопросы, связанные с почечной недостаточностью и гипертонией, раздел «Ингибиторы ренин-ангиотензиновой системы»).

Статины

Мы считаем необходимым продолжать прием статинов у госпитализированных пациентов с COVID-19, которые принимали их до болезни. Большая часть пациентов с тяжелой формой COVID-19 имеют сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и другие показания к применению статинов. Кроме того, острый коронарный синдром является осложнением COVID-19. Хотя клиницисты могут быть обеспокоены гепатотоксичностью статинов, так как повышение уровня трансаминаз часто встречается при COVID-19, большинство доказательств указывает на то, что повреждение печени статинами встречается редко (см. "Statins: Actions, side effects, and administration", раздел 'Hepatic dysfunction').

Могут ли статины влиять на естественное течение инфекции, вызванной вирусом SARS-CoV-2, неясно. Ретроспективные исследования показали, что использование статинов связано с более низкой частотой поступления в отделение интенсивной терапии или смертей пациентов с COVID-19 [27, 28, 29].Статины являются ингибиторами пути MYD88: его активация приводит к выраженному воспалению, а статины, как сообщается, стабилизируют уровень белка MYD88 в условиях внешнего стресса in vitro и в исследованиях на животных [30]. Нарушение регуляции пути MYD88 было отмечено и ассоциировано с неблагоприятными исходами при инфекциях SARS-CoV и MERS-CoV, но это не было описано при SARS-CoV-2. Хотя статины теоретически могут быть полезны для пациентов с COVID-19, необходимы дополнительные данные.

Иммуномодулирующие препараты

Использование иммунодепрессантов было связано с повышенным риском развития тяжелых заболеваний, вызванных другими респираторными вирусами, и решение о прекращении применения преднизолона, терапии с использованием модификаторов биологического ответа или других иммунодепрессантов в условиях применения COVID-19 должно приниматься в каждом конкретном случае. Подробнее проблема изучается в других источниках:

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): оказание онкологической помощи в период пандемии;

Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): ведение системных ревматических заболеваний в период пандемии, раздел «Лечение при вероятном и подтвержденном контакте с SARS-CoV-2 или инфекции»;

Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): кожные проявления и вопросы, связанные с дерматологической помощью, раздел «Продолжение иммуносупрессивной терапии»;

"Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Risks for infection, clinical presentation, testing, and management in patients with cancer", раздел 'Management of cancer therapy';

"Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Issues related to solid organ transplantation", раздел 'Adjusting immunosuppression';

"Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Issues related to gastrointestinal disease in adults", раздел 'Adjusting IBD medications'.

Борьба с внутрибольничной инфекцией

Борьба с внутрибольничной инфекцией является важным компонентом ведения пациентов с подозреваемым или подтвержденным COVID-19. Это подробно обсуждается в других источниках (см. Коронавирусная инфекция 2019 (COVID-19): Инфекционный контроль в медицинских учреждениях и домашних условиях, раздел «Пациенты с предполагаемой или подтвержденной COVID-19»).

Специфическое лечение COVID-19

Варианты специфической терапии, проходящие апробацию

Дексаметазон и другие глюкокортикоиды

Мы рекомендуем дексаметазон тяжелобольным пациентам с COVID-19, которые находятся на дополнительной кислородной поддержке или на ИВЛ. Мы используем дексаметазон в дозе 6 мг в день в течение 10 дней или до выписки. Если дексаметазон недоступен, целесообразно использовать другие глюкокортикоиды в эквивалентных дозах (например, общие суточные дозы гидрокортизона 150 мг, метилпреднизолона 32 мг илипреднизона40 мг), хотя данные по использованию этих альтернатив ограничены. Напротив, мы не рекомендуем использовать дексаметазон (или другие глюкокортикоиды) для профилактики или лечения COVID-19 от легкой до умеренной степени тяжести (пациенты, не получающие кислород). Эти рекомендации во многом согласуются с рекомендациями других экспертных и правительственных групп [4, 31, 32, 33, 34] (см. Раздел «Тяжелые формы заболевания (включая критические)» ниже).

Пациенты, получающие глюкокортикоиды, должны находиться под наблюдением на предмет побочных эффектов. У тяжелобольных пациентов к ним относятся гипергликемия и повышенный риск инфекций (включая бактериальные, грибковые и стронгилоидоз); частота этих инфекций у пациентов с COVID-19 неизвестна. Тем не менее, превентивное лечение стронгилоидоза до введения глюкокортикоидов целесообразно для пациентов из эндемичных регионов (например, тропических и субтропических регионов). Это обсуждается в другом источнике (см. "Strongyloidiasis", раздел 'Preventive treatment'). Основные побочные эффекты глюкокортикоидов также подробно обсуждаются в другой статье (см. "Major side effects of systemic glucocorticoids").

Данные рандомизированных исследований в целом подтверждают положительную роль глюкокортикоидов при лечении тяжелой формы COVID-19. В метаанализе семи исследований, в которых участвовали 1703 тяжелобольных пациента с COVID-19, прием глюкокортикоидов снижал 28-дневную смертность по сравнению со стандартной терапией или плацебо (32 % против 40 %, отношение шансов [ОШ] 0,66, 95 % доверительный интервал [ДИ] 0,53–0,82) и не был связан с повышенным риском серьезных побочных эффектов [35]. В другом систематическом обзоре и сетевом метаанализе рандомизированных исследований, которые оценивали терапию COVID-19 и были доступны до середины августа 2020 года, глюкокортикоиды были единственным видом терапии, для которого была, по крайней мере, умеренная уверенность в снижении смертности (ОШ 0,87, 95 % ДИ 0,77–0,98) или риска перехода на ИВЛ (ОШ 0,74, 95 % ДИ 0,58–0,92) по сравнению со стандартным лечением [36].

Большинство данных об эффективности глюкокортикоидов в этих метаанализах получено в результате крупного рандомизированного открытого исследования в Великобритании: использование дексаметазона перорально или внутривенно снизило 28-дневную смертность среди госпитализированных пациентов по сравнению с обычным лечением [37]. В это исследование были включены пациенты с подтвержденным или подозреваемым COVID-19, у которых не было конкретных показаний или противопоказаний к применению дексаметазона; 2104 и 4321 пациентов были случайным образом распределены для получения дексаметазона или обычного лечения, соответственно. Исходные сопутствующие заболевания и потребность в кислородной или вентиляционной поддержке были сопоставимы между двумя группами. Снижение 28-дневной смертности при приеме дексаметазона в общей популяции исследования и в заранее определенных подгруппах было следующим:

  • в целом относительное снижение на 17% (22,9% против 25,7%, отношение рисков [ОР] 0,83, 95 % ДИ 0,75–0,93);
  • пациенты, находящиеся на инвазивной искусственной вентиляции легких или экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО) на момент включения в исследование: относительное снижение на 36 % (29,3% против 41,4%, ОР 0,64, 95% ДИ 0,51–0,81); анализ с поправкой на возраст показал снижение абсолютной смертности на 12,3 %;
  • пациенты, изначально получавшие неинвазивную кислородную терапию (включая неинвазивную вентиляцию легких): относительное снижение на 18% (23,3% против 26,2%, ОР 0,82, 95% ДИ 0,72–0,94); анализ с поправкой на возраст показал снижение абсолютной смертности на 4,1%.

Напротив, у пациентов, которым не требовалась кислородная или искусственная вентиляция легких, улучшений не наблюдалось; имела место статистически незначимая тенденция к более высокой смертности (17,8 против 14%, ОР 1,19, 95% ДИ 0,91–1,55). Результаты оказались аналогичными, когда данные были проанализированы только для пациентов с лабораторно подтвержденным COVID-19 (89 % от общего количества).

Так как это предварительный отчет об исследовании, некоторые сомнения сохраняются. Исходный уровень смертности в данном исследовании был выше, чем в некоторых других исследованиях, и снижение абсолютной смертности в других условиях может быть не таким высоким. О побочных эффектах (включая вторичные инфекции) не сообщалось. Пациенты, получающие неинвазивную кислородную терапию, составляют разнородную группу, и необходимы дополнительные сведения, чтобы определить, есть ли в этой группе подгруппы пациентов, которым терапия глюкокортикостероидами подойдет лучше всего. Таким образом, общая уверенность в снижении смертности низкая для пациентов с COVID-19, которым требуется кислородная поддержка, и умеренная для тех, кто находится на ИВЛ. Дополнительные подробности исследования могут помочь повысить уверенность в результатах.

Данные об эффективности других глюкокортикоидов представлены небольшими исследованиями, некоторые из которых были прекращены досрочно из-за результатов, приведенных выше [38, 39, 40]. Отдельные испытания гидрокортизона на пациентах в критическом состоянии не продемонстрировали явных преимуществ [38, 39]; в метаанализе, включающем три исследования по оценке гидрокортизона, была выявлена ​​статистически незначимая тенденция к снижению 28-дневной смертности по сравнению с обычным лечением или плацебо (ОШ 0,69, 95% ДИ 0,43–1,12) [35]. Испытания метилпреднизона не продемонстрировали явных преимуществ. В рандомизированном исследовании из Бразилии, которое включало 393 пациента с подозрением или подтверждением тяжелой формы COVID-19 (77% из которых получали кислородную поддержку или были на ИВЛ), не было различий в 28-дневных показателях смертности при приеме метилпреднизолона по сравнению с плацебо (37 против 38%) [41]. Неясно, связана ли очевидная разница в результатах по сравнению с более крупным исследованием дексаметазона с составом и дозой глюкокортикоидов, другими различиями между исследуемыми популяциями или проблемами, связанными со статистической мощностью исследования.

Глюкокортикоиды также могут играть роль в лечении рефрактерного шока у тяжелобольных пациентов с COVID-19. Эти вопросы обсуждаются в другой статье(см. Коронавирусное заболевание 2019 (COVID-19): вопросы интенсивной терапии и обеспечения проходимости дыхательных путей, раздел «Кортикостероиды при COVID-19»).

Монотерапия ремдесивиром

Ремдесивир — новый нуклеотидный аналог, обладающий активностью против SARS-CoV-2 in vitro [42].

При наличии ремдесивира мы рекомендуем использовать его у госпитализированных пациентов с тяжелым течением COVID-19, поскольку данные свидетельствуют о том, что ремдесивир сокращает продолжительность болезни, что можно рассматривать как клиническое преимущество. Среди пациентов с тяжелым течением COVID-19 применение ремдесивира приоритетнее для тех, кто нуждается в дополнительной терапии низкопоточным кислородом, поскольку ремдесивир может снизить уровень смертности в этой группе больных. Однако роль ремдесивира остается неопределенной, и некоторые клинические руководства (включая руководства Всемирной организации здравоохранения) не рекомендуют использовать ремдесивир у госпитализированных пациентов, поскольку нет четких доказательств того, что он улучшает исходы госпитализации (например, смертность, потребность в искусственной вентиляции легких) [34, 43]. Согласно другим руководствам, включая Американское общество инфекционных болезней и Национальный институт здравоохранения США, предлагается использовать ремдесивир у госпитализированных пациентов, нуждающихся в дополнительной оксигенотерапии [4, 32] (см. “Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая)”ниже).

В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выдало разрешение на использование ремдесивира для госпитализированных детей старше 12 лет и взрослых с COVID-19, независимо от тяжести заболевания [44]. Рекомендуемая доза для взрослых составляет 200 мг внутривенно в 1-й день, а затем 100 мг ежедневно в течение 5 дней (с продлением до 10 дней, если нет клинического улучшения и у пациентов на ИВЛ или ЭКМО). Если пациент готов к выписке до завершения курса, прием ремдесивира можно отменить. Фармакокинетика ремдесивира при почечной недостаточности неясна, он готовится на циклодекстриновом носителе, который накапливается при почечной недостаточности и может быть токсичным; таким образом, ремдесивир не рекомендуется пациентам с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) < 30 мл/мин/1,73 м2, если потенциальная польза не превышает потенциальный риск. Учитывая короткую продолжительность терапии и низкую концентрацию циклодекстринового носителя, риски у пациентов с почечной недостаточностью могут быть относительно низкими [45]. Ремдесивир не следует использовать с гидроксихлорохином или хлорохином из-за потенциальных лекарственных взаимодействий.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) также выдало экстренное разрешение на применение (EUA) ингибитора янус-киназ барицитиниба в комбинации с ремдесивиром для пациентов с COVID-19, которым требуется кислородная поддержка или ИВЛ [46]. Однако рутинно комбинация барицитиниба с ремдесивиром не применяется. Это в подробностях обсуждается в соответствующем разделе (см.”Терапия ремдесивиром с барицитинибом” ниже).

Ремдесивир исследовался среди госпитализированных пациентов с тяжелой и нетяжелой формой COVID-19.

Тяжелая форма COVID-19

В целом данные рандомизированных исследований не показывают значительного преимущества применения ремдесивира среди госпитализированных пациентов [36, 47, 48, 49, 50, 51]. Метаанализ четырех клинических исследований, включавших свыше 7000 пациентов с COVID-19, показал, что ремдесивир не снизил смертность (ОШ 0,9; 95% ДИ 0,7-1,12) или потребность в ИВЛ (ОШ 0,90; 95% ДИ 0,76-1,03) по сравнению со стандартной терапией или плацебо [36, 43]. Однако в этом анализе сгруппированы пациенты с COVID-19 всех степеней тяжести, и он основан на результатах одного плацебо-контролируемого исследования, согласно которому возможно снижение смертности в группе пациентов с тяжелой формой заболевания, кому требуется только дополнительная низкопоточная оксигенотерапия. Результаты этого исследования также показывают, что ремдесивир сокращает продолжительность заболевания при тяжелой форме COVID-19; в меньшем по размеру исследовании, прекращенном досрочно из-за недостаточного количества участников, наблюдалась статистически незначимая тенденция к сокращению времени заболевания при приеме ремдесивира. Результаты этих исследований подробно представлены ниже:

  1. В промежуточном отчете международного исследования пациентов, госпитализированных с COVID-19 (SOLIDARITY), спонсируемом ВОЗ, не было выявлено различий в показателях 28-дневной смертности между 2750 пациентами, которым случайным образом назначили ремдесвир, и 2708 пациентами, которым была назначена стандартная терапия (ОШ 0,95, 95 % ДИ 0,81–1,11) [49]. В метаанализе, включающем данные исследования SOLIDARITY и исследований, рассмотренных ниже, наметилась тенденция к снижению смертности при применении ремдесвира у пациентов, не находившихся на ИВЛ, но различия не были статистически значимыми (ОШ 0,8, 95 % ДИ 0,63–1,01). У тех пациентов, которые находились на ИВЛ, смертность не снизилась (ОШ 1,16, 95 % ДИ 0,85–1,60).
  2. ACTT-1, многонациональное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование ремдесивира (проводившееся до 10 дней заболевания или до смерти или выписки) включало 1062 пациента с подтвержденным COVID-19 и доказанными поражениями легких; 85% имели тяжелую форму заболевания и 27% находились на ИВЛ или ЭКМО в начале исследования [47]. Ремдесивир привел к более быстрому выздоровлению, определяемому как выписка из больницы или продолжение госпитализации без потребности в дополнительной кислородной поддержке или постоянной медицинской помощи (медиана 10 против 15 дней с плацебо; коэффициент выздоровления 1,29, 95% ДИ 1,12–1,49). Ремдесивир сокращал время до выздоровления независимо от того, были ли пациенты рандомизированы в течение или после 10 дней от появления симптомов. Однако при анализе подгрупп сокращение времени до выздоровления было статистически значимым только среди пациентов, которые исходно получали низкопоточный кислород. В подгруппе пациентов, изначально получавших ИВЛ или ЭКМО, время до выздоровления было схожим для ремдесивира и плацебо (соотношение частоты выздоровления 0,98, 95% ДИ 0,70–1,36), хотя возможно, что время последующего наблюдения было слишком коротким для обнаружения разницы. В целом наблюдалась тенденция к снижению 29-дневной смертности, которая не была статистически значимой (11,4% против 15,2% в группе плацебо, ОР 0,73, 95 % ДИ 0,52–1,03). Среди подгруппы пациентов, которые получали кислородную терапию, но не нуждались в высокопоточной кислородной или вентиляционной поддержке (неинвазивной или инвазивной), на тот момент наблюдалось статистически значимое снижение смертности (4,0 против 12,7%, ОР 0,30, 95% ДИ 0,14-0,64).
  3. Напротив, в двойном слепом рандомизированном исследовании, проведенном в Китае с участием 237 пациентов с тяжелой формой COVID-19 (гипоксия и рентгенологически подтвержденная пневмония), время наступления клинического улучшения статистически значимо не отличалось по сравнению с плацебо в течение 10 дней (медиана 21 против 23 дней; ОШ для улучшения 1,23 [95% ДИ 0,87–1,75]) [48]. Клиническое улучшение определялось как выписка из больницы или улучшение на два балла по шестибалльной клинической шкале, которая варьирует от смерти и ИВЛ до снижения уровня кислородной поддержки и выписки. В это исследование был включен только один пациент, который изначально находился на ИВЛ. Смертность на 28-й день также была аналогичной в группе ремдесивира и плацебо (14 против 13%); также не было разницы во времени элиминации вируса. Среди пациентов, которые получали лечение в течение 10 дней с момента появления симптомов, наблюдались тенденции к снижению смертности и более быстрому клиническому улучшению при приеме ремдесивира, но эти различия не были статистически значимыми. Некоторые факторы снижают уверенность в отсутствии эффекта: сопутствующая терапия (лопинавир-ритонавир, интерферон альфа-2b и/или кортикостероиды) использовались большинством участников исследования, пациенты в группе ремдесивира имели более высокую долю сопутствующих заболеваний (гипертония, сахарный диабет и ишемическая болезнь сердца), и исследование было преждевременно прекращено из-за недостаточного количества участников (предварительно определенная целевая группа для демонстрации эффекта составляла 435 пациентов).

Хотя в этих исследованиях оценивали 10-дневныйприем ремдесивира, пятидневная терапия может привести к аналогичным результатам у пациентов, которым не требуется ИВЛ или ЭКМО. В открытом рандомизированном исследовании среди почти 400 пациентов, у которых была гипоксия или которые получали неинвазивную кислородную поддержку, показатели клинического улучшения и срока выписки к 14-му дню были выше, когда ремдесивир давали в течение пяти дней (65 и 60%, соответственно) против 10 дней (54 и 52%, соответственно) [52]. Однако пациенты в 10-дневной группе имели более высокую частоту инвазивной или неинвазивной вентиляции легких и получали высокопоточный кислород во время начала лечения ремдесивиром, и при скорректированном анализе различия в результатах не были статистически значимыми. Смертность на 14-й день составила 8 и 11% при пяти и 10 днях лечения, соответственно, и различалась в зависимости от географического положения. При псевдорандомизации одной из подгрупп участников этого исследования скорректированный показатель клинического улучшения был выше, а скорректированный уровень смертности был ниже, чем в группе пациентов с тяжелым COVID-19, которые не получали ремдесивир [53]. Тем не менее, это сравнение пациентов из двух отдельных исследований следует интерпретировать с осторожностью из-за возможных искажающих факторов в характеристиках пациентов и подходах к лечению, которые не могут быть полностью устранены с помощью псевдорандомизации.

Нетяжелая форма COVID-19

Среди госпитализированных пациентов с нетяжелой формой заболевания ремдесивир может иметь умеренную пользу, но клиническая значимость этой пользы остается неопределенной. В открытом рандомизированном исследовании 584 пациентам с COVID-19 средней степени тяжести (легочные инфильтраты при визуализации, но сатурация кислорода > 94%) были назначены прием ремдесивира в течение пяти дней, приём ремдесивира в течение 10 дней или стандарт лечения [54]. К 11-му дню у группы с пятидневным приемом ремдесивира был лучший клинический статус по семибалльной шкале по сравнению с группой, которым оказывалась стандартная медицинская помощь (ОШ 1,65, 95% ДИ 1,09–2,48). Не было статистически значимой разницы в клиническом статусе на 11-й день между 10-дневной группой ремдесивира и группой стандартного лечения. Хотя частота выписок к 14-му дню была выше при приеме ремдесивира (76% в каждой из групп, получавших ремдесивир, против 67% при стандартной терапии), эти различия не были статистически значимыми. Интерпретация этого исследования ограничена открытым дизайном и несбалансированностью комбинированной терапии.

В крупном исследовании ACTT-1, описанном выше, ремдесивир (назначенный на срок до 10 дней), по-видимому, не сокращал время до выздоровления среди 119 пациентов с заболеванием легкой и средней степени тяжести (т.е. без гипоксии или тахипноэ; пять против шести дней, коэффициент выздоровления 1,29, 95% ДИ 0,91–1,83), хотя количество пациентов в этой подгруппе было недостаточным, чтобы продемонстрировать статистически значимый эффект [47].

В исследованиях описываются побочные эффекты: тошнота, рвота и повышение уровня трансаминаз. В одном из исследований наиболее частыми побочными эффектами были анемия, острое почечное повреждение, лихорадка, гипергликемия и повышение уровня трансаминаз; частота их была в целом схожей между ремдесивиром и плацебо [47]. Однако в другом исследовании терапия ремдесивиром была прекращена раньше из-за побочных эффектов (включая симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, повышение уровней аминотрансферазы или билирубина и нарушения со стороны кардиореспираторной системы) чаще, чем в группе плацебо (12% против 5%) [48].

Терапия ремдесивиром с барицитинибом

Барицитиниб является ингибитором янус-киназ и используется для лечения ревматоидного артрита. Считается, что помимо иммуномодулирующих эффектов, он обладает потенциальным антивирусным эффектом, мешая внедрению вируса в клетку. В США FDA выдало экстренное разрешение на применение барицитиниба (4 мг внутрь 1 раз в день сроком до 14 дней) в комбинации с ремдесивиром у пациентов с COVID-19, которым требуется оксигенотерапия или ИВЛ [46]. Однако рутинно барицитиниб с ремдесивиром таким пациентам не назначается. Хотя комбинация барицитиниб+ремдесивир может незначительно сокращать время болезни, имеется больше доказательств пользы дексаметазона для таких пациентов, а безопасность и эффективность применения барицитиниба с глюкокортикоидами у пациентов с COVID-19 остаётся неясной. Для тех редких пациентов, которым противопоказаны глюкокортикоиды, но которые начали принимать ремдесивир, добавление барицитиниба к терапии является разумным подходом. Барицитиниб без ремдесивира назначать не следует (см. “Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая)” ниже).

По результатам рандомизированного исследования, включавшего 1033 госпитализированных пациента с COVID-19, комбинация барицитиниб+ремдесивир сокращала время болезни (время выписки из больницы или продолжение госпитализации, но без потребности в кислородотерапии или медицинской помощи) по сравнению с терапией плацебо+ремдесивир (7 дней против 8, ОР до выздоровления 1,16, 95% ДИ 1,01-1,32) [46,55]. Среди 216 пациентов, которым требовался высокопоточный кислород или неинвазивная вентиляция легких, среднее время выздоровления при приеме барицитиниба составило 10 дней против 18 дней при приеме плацебо (ОР 1,51, 95% ДИ 1,10-2,08). Однако среди 223 пациентов, которые также получали глюкокортикоиды во время исследования, не было обнаружено различий во времени выздоровления при добавлении к терапии барицитиниба. Также наблюдалась тенденция к снижению 29-дневной смертности при добавлении барицитиниба к ремдесивиру (4,7 против 7,1%), но эти данные не были статистически значимыми. По результатам обсервационного исследования, включавшего 83 пациентов с COVID-19 (которые получали барицитиниб) и 83 пациентов контрольной группы (исходно уравненные по степени риска), применение барицитиниба было связано с более низким уровнем смертности или необходимости ИВЛ, но искажающие факторы снижают достоверность полученных результатов [56].

При приеме барицитиниба в данных исследованиях не отмечалось увеличения частоты побочных эффектов, включая темпы распространения заболевания и возникновения венозной тромбоэмболии.

Ингибиторы пути IL-6. Заметно повышенные маркеры воспаления (например, D-димер, ферритин) и повышенные провоспалительные цитокины (включая интерлейкин 6 [IL-6]) ассоциированы с критическим и фатальным течением COVID-19. Была выдвинута гипотеза о предотвращении прогрессирования заболевания через блокирование пути IL-6 [57]. Несколько препаратов, действующих на путь IL-6, были оценены в рандомизированных испытаниях для лечения COVID-19; к ним относятся блокаторы рецепторов IL-6 тоцилизумаб и сарилумаб, и прямой ингибитор IL-6 силтуксимаб.

Опубликованные рандомизированные исследования в основном показали отрицательные результаты [4]. Однако основываясь на предварительных результатах последующего исследования, которое продемонстрировало клиническое преимущество у определенных пациентов, Национальная служба здравоохранения Соединенного Королевства Великобритании и Северной Ирландии рекомендует использование тоцилизумаба (или сарилумаба в качестве альтернативы) у пациентов с COVID-19, находящихся в отделении реанимации и требующих высокопоточного кислорода или более интенсивной респираторной поддержки [58]. Тоцилизумаб можно назначать с глюкокортикоидами, но не следует назначать его через 24 часа после поступления пациента в отделение реанимации или начала респираторной поддержки. Учитывая противоречивые данные других клинических исследований, необходимо получение дополнительных данных (например, рецензируемых отчетов или обзоров результатов) перед рутинным применением тоцилизумба (или сарилумаба) в этой группе вне клинических исследований; однако возможно назначение данных препаратов с осторожностью для отдельных пациентов, у которых болезнь достигла критического течения и нет возможности участия в клинических исследованиях.

Однако результаты некоторых из этих испытаний, доступные только из пресс-релизов, не указывают на снижение смертности или на явное клиническое преимущество применения данной терапии [59, 60, 61, 62, 63, 64, 65]. Например, в двойном слепом рандомизированном исследовании у 243 пациентов с тяжелой формой COVID-19, которые не были интубированы, но имели признаки провоспалительного состояния (с повышением С-реактивного белка [СРБ], ферритина, D-димера или лактатдегидрогеназы), не было выявлено статистически значимой разницы в числе интубаций или смертности при однократной дозе тоцилизумаба по сравнению с плацебо (10,6 против 12,5%, ОР 0,83, 95% ДИ 0,38–1,81) [62]. Несмотря на то, что в группе тоцилизумаба было больше испытуемых старше 65 лет, отношение рисков после поправки по возрасту и другим клиническим признакам не было статистически значимым. Тоцилизумаб также не снижал риск прогрессирования заболевания (например, увеличение потребности в кислороде). В другом исследовании, которое включало 389 госпитализированных пациентов с COVID-19, не находившихся на ИВЛ, тоцилизумаб снизил риск перехода на инвазивную вентиляцию легких или смерти в течение 28 дней, но не снизил общую 28-дневную смертность [65].

Большинство обсервационных исследований выявили связь между тоцилизумабом и снижением риска интубации и/или смерти, но данные результатыследует интерпретировать с осторожностью из-за возможных искажающих факторов [67, 68].

Использование ингибиторов пути IL-6 может быть связано с повышенным риском вторичных инфекций [69, 70],и этот факт не изучался в некоторых рандомизированных испытаниях [62, 63, 64] (см. "Secondary immunodeficiency induced by biologic therapies", 'Tocilizumab').

Продолжаются дополнительные испытания тоцилизумаба и других ингибиторов пути IL-6, в том числе в комбинации с другими методами лечения.

Реконвалесцентная плазма и другие методы лечения на основе антител

Реконвалесцентная плазма

Плазма, полученная от людей, вылечившихся от COVID-19, обеспечивает пассивный иммунитет с помощью антител. Считается, что нейтрализующие антитела являются основным активным компонентом; другие иммунные медиаторы в плазме также могут вносить свой вклад.

Возможно, реконвалесцентная плазма способствует клиническому улучшению, если она содержит высокие титры нейтрализующих антител и вводится на ранней стадии заболевания. Введение плазмы может представлять особый интерес для людей с дефицитом продукции антител (например, для пациентов, получающих моноклональные антитела анти-СD20) [71]. Однако имеющиеся данные не подтверждают явное преимущество использования реконвалесцентной плазмы у пациентов с тяжелой формой COVID-19. В США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) выдало экстренное разрешение на использование реконвалесцентной плазмы у госпитализированных пациентов с COVID-19 [72]. Тем не менее, ввиду отсутствия явных преимуществ мы предлагаем не использовать реконвалесцентную плазму у госпитализированных пациентов вне клинических исследований. Использование реконвалесцентной плазмы также оценивалось в амбулаторных условиях и в качестве постконтактной профилактики (см. раздел 'Severe (including critical) disease' ниже и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient evaluation and management in adults", section on 'Monoclonal antibody treatment' и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Convalescent plasma and hyperimmune globulin").

На международном уровне продолжаются клинические испытания реконвалесцентной плазмы (см. раздел «Тяжелые формы заболевания (включая критические)» ниже и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Convalescent plasma and hyperimmune globulin").

Результаты рандомизированных исследований не показали явного клинического преимущества использования реконвалесцентной плазмы [73, 74, 75, 76]. Например, плацебо-контролируемое исследование в Аргентине, включавшее 333 пациента с тяжелой формой COVID-19, не выявило различий в клиническом состоянии пациентов через 30 дней (скорректированное отношение шансов 0,92, 95% ДИ 0,59-1,42) или в 30-дневной смертности (10,96 против 11,43%, разница рисков -0.46%, 95% ДИ 7,8-6,8) при использовании реконвалесцентной плазмы (со средним общим титром антител 1:3200) и плацебо [76]. Среднее время от момента появления симптомов до включения в исследование составило 8 дней, и у 46% из 218 пациентов антитела не обнаруживалисьна момент включения в исследование.

В открытом исследовании, проведенном в Китае, 103 пациента с тяжелым или опасным для жизни течением COVID-19 были случайным образом распределены для получения стандартного лечения с использованием реконвалесцентной плазмы или без нее [74]. Вводилась только плазма с высоким титром связывающих антител. Хотя плазма улучшила скорость клиренса носоглоточной вирусной РНК через 72 часа по сравнению со стандартным лечением, не было статистически значимых различий в клинических исходах через 28 дней. Среди подгруппы пациентов, у которых было тяжелое, но не опасное для жизни заболевание, время достижения клинического улучшения было меньше при использовании реконвалесцентной плазмы (91 против 68%, ОР 2,15, 95% ДИ 1,07–4,32). Наблюдалась тенденция к снижению смертности среди получавших реконвалесцентную плазму, но результаты не были статистически значимыми. Исследование было прекращено досрочно из-за недостаточного количества участников, что могло ограничить возможность обнаружения статистически значимой разницы в клинических исходах в группе в целом. Кроме того, плазма вводилась довольно поздно в ходе болезни. Среднее время от появления симптомов до рандомизации составило 30 дней.

В другом открытом исследовании, проведенном в Индии и включавшем 464 пациента с гипоксией, но не требующих оксигенотерапии, использование реконвалесцентной плазмы не снижало смертность или прогрессирование заболевания по сравнению со стандартным лечением [75]. Однако предварительный скрининг плазмы на нейтрализующие титры не проводился, а при апостериорном тестировании средний титр в плазме составлял только 1:40, что было ниже, чем средний титр антител среди испытуемых.

Применение реконвалесцентной плазмы при тяжелой форме COVID-19 также описывалось в обсервационных исследованиях, некоторые из них предполагают, что более раннее введение плазмы с более высокими титрами антител связано с лучшим клиническим эффектом [73, 77, 78, 79, 80, 81]. Например, в неопубликованном отчете с участием более 35000 пациентов, которые имели тяжелую форму COVID-19 или находились в группе риска и получали реконвалесцентную плазму, переливание плазмы в течение трех дней после постановки диагноза было связано с более низкими нескорректированными показателями смертности по сравнению с переливанием через четыре или более дней после постановки диагноза (8,7 против 11,9% на 7-й день и 21,6 и 26,7% на 30-й день) [80]. Однако как общая смертность, так и время переливания плазмы уменьшились в ходе исследования.В течение последнего месяца исследования разница между нескорректированными семидневными показателями смертности при переливании крови в течение и после трех дней была меньше: 6,1 против 7,4%. Относительный риск смертности на 7-й день при высоком или низком титре антител в плазме после скорректированного анализа оценивался в 0,65 (95% ДИ 0,47–0,92), но было исследовано меньшее количество пациентов, и было несколько различий в исходной клинической тяжести состояния двух групп. Эти и другие факторы подчеркивают ограничения этих наблюдений; кроме того, отсутствие экспертной оценки на сегодняшний день требует дополнительной осторожности при интерпретации результатов. Несколько небольших обсервационных исследований не выявили снижения смертности при применении реконвалесцентной плазмы [82].

Ценность скрининга донорской плазмы на высокие титры нейтрализующих антител была подчеркнута в небольшом исследовании, в котором ни один из 12 донорских образцов плазмы не имел нейтрализующий титр более 1:160, несмотря на обнаруживаемые связывающие антитела, и ни у одного из реципиентов не было увеличения титров нейтрализующих антител после переливания [83]. Однако рутинные тесты на нейтрализующую активность плазмы могут быть недоступны (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Convalescent plasma and hyperimmune globulin", ‘Antibody titer'). Реконвалесцентная плазма обычно хорошо переносится [84]. Приготовление, введение и побочные эффекты применения плазмы подробно обсуждаются в другой статье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Convalescent plasma and hyperimmune globulin" ).

Моноклональные антитела

Также проводятся испытания моноклональных антител, которые были разработаны для того, чтобы нейтрализовать SARS-CoV-2 связыванием с его spike-белком и предотвратить проникновение вируса в клетки. Госпитализированные пациенты должны получать моноклональные антитела только в рамках клинических исследований [4]. Результаты имеющихся исследований пока не демонстрируют преимущества применения моноклональных антител у госпитализированных пациентов [85]. Оценка использования моноклональных антител у амбулаторных пациентов легкой и средне-тяжелой формой COVID-19 подробно обсуждается в другой статье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient evaluation and management in adults".)

В Соединенных Штатах FDA также способствует апробации гипериммунного глобулина у пациентов с COVID-19 [86].

Гидроксихлорохин/хлорохин

Мы предлагаем не использовать гидроксихлорохин или хлорохин для госпитализированных пациентов, учитывая отсутствие явных преимуществ и потенциальную токсичность. В июне 2020 года FDA США отозвало свое разрешение на экстренное использование этих средств у пациентов с тяжелой формой COVID-19, отметив, что известные и потенциальные преимущества больше не перевешивают известные и потенциальные риски [87].

И хлорохин, и гидроксихлорохин могут ингибировать SARS-CoV-2 in vitro [88]. Однако данные контролируемых испытаний позволяют предположить, что они не приносят клинической пользы пациентам с COVID-19 [89, 90, 91, 92, 93, 94]. В рандомизированном слепом плацебо-контролируемом исследовании среди 479 госпитализированных пациентов с COVID-19, прием гидроксихлорохина не приводил к улучшению состояния через 14 дней или к различию в 28-дневной смертности (10,4 против 10,6%; скорректированное ОШ 1,07, 95% ДИ 0,54-2,09) по сравнению с пациентами, получавшими стандартную помощь или плацебо; исследование было прекращено досрочно из-за отсутствия положительных результатов [94]. Другие крупные открытые клинические исследования, посвященные сравнению различных потенциальных методов лечения и стандартной терапии, также были прекращены, поскольку не удалось выявить уменьшение смертности или сокращение сроков пребывания в больнице при приеме гидроксихлорохина [49, 89]. В другом открытом исследовании госпитализированных пациентов, которым не требовалось или требовалось дополнительное введение низкопоточного кислорода (≤ 4 л/мин), гидроксихлорохин (с азитромицином или без него) не улучшил клинический статус через 15 дней наблюдения по сравнению со стандартной терапией [93]. Данные наблюдений несколько неоднозначны и имеют методологические ограничения, но также предполагают отсутствие пользы от гидроксихлорохина или хлорохина [95, 96, 97, 98, 99, 100]. Исследования подчеркнули токсичность гидроксихлорохина и хлорохина [99, 101]. Одно исследование, сравнивающее эффект двух доз хлорохина при COVID-19, было прекращено досрочно из-за более высокого уровня смертности в группе с высокой дозой [101]. Удлинение интервала QT, аритмии и другие побочные эффекты, связанные с гидроксихлорохином и хлорохином, подробно обсуждаются в других публикациях (см. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): аритмии и заболевания проводящей системы, раздел «Пациенты, получающие QT-пролонгирующие препараты» и "Antimalarial drugs in the treatment of rheumatic disease", раздел 'Adverse effects' и "Methemoglobinemia", раздел 'Dapsone and some antimalarials').

Комбинации гидроксихлорохина и азитромицина обсуждаются в другом месте (cм. «Прочее» ниже).

Другие средства

Многие другие препараты с известными или предполагаемыми противовирусными или иммуномодулирующими эффектами были предложены для применения у больных с COVID-19 [102, 103, 104], а некоторые из них находятся на доклинических или клинических исследованиях. Использование этих препаратов при COVID-19 должно быть ограничено клиническими испытаниями; их эффективность не доказана, а широкое использование не по назначению может привести к чрезмерной токсичности и критической нехватке лекарств по доказанным показаниям. Реестр международных клинических испытаний можно найти на covid-trials.org, а также на веб-сайте ВОЗ и на сайте clinicaltrials.gov. Некоторые примеры препаратов, проходящих клиническую оценку, подробно описаны ниже.

Фавипиравир.

Фавипиравир — это ингибитор РНК-полимеразы, который доступен в некоторых азиатских странах для лечения гриппа, доступен в Индии для лечения COVID-19 легкой степени тяжести и проходит клинические испытания для лечения COVID-19 в США и в других регионах. Ранние исследования в России [105] и Китае [106] предполагали некоторую клиническую пользу, однако поскольку в этих исследованиях применялись другие методы лечения (например, иммуномодуляторы), результаты следует интерпретировать с осторожностью, учитывая потенциальные искажающие факторы.

Интерфероны.

Интерфероны модулируют иммунный ответ и могут оказывать противовирусное действие. У пациентов с тяжелой формой COVID-19 выявлены дефекты выработки интерферонов 1-го типа (в том числе интерферона бета), а также аутоантител, нейтрализующих интерфероны 1-го типа [108,109] (см. "Toll-like receptors: Roles in disease and therapy", раздел 'Severe COVID-19'). В целом данные клинических исследований не показывают явных преимуществ применения интерферона бета у пациентов с тяжелой формой COVID-19. Некоторые исследования, подробно описанным ниже, предполагают клиническую пользу интерферона бета для пациентов с COVID-19, хотя методологические ограничения снижают уверенность в этих результатах [101, 102]. Промежуточные результаты крупного международного исследования пациентов, госпитализированных с COVID-19, не показали разницы в 28-дневной смертности при подкожном или внутривенном введении интерферона бета по сравнению со стандартным лечением (2703 пациента в каждой группе; ОШ 1,16, 95 % ДИ 0,96–1,39) [49].

Ингаляционный интерферон бета, экспериментальный препарат для использования с помощью небулайзера, также подвергся оценке в клинике. По результатам рандомизированного исследования, включавшего 101 госпитализированного пациента с COVID-19, ингаляционный интерферон бета увеличивал вероятность выздоровления к 15-му дню по сравнению с плацебо (ОШ 3,19, 95% ДИ 1,24-8,24); снижение вероятности тяжелой формы заболевания или смерти не было статистически значимым [111]. Есть также несколько пилотных испытаний, оценивающих использование интерферона лямбда для лечения COVID-19.

Другие иммуномодулирующие препараты.

В связи с наблюдением у некоторых пациентов клинических проявлений, напоминающих синдром высвобождения цитокинов, и ассоциацией тяжелого течения заболевания с целым рядом провоспалительных маркеров, было предложено прерывание воспалительного каскада в качестве потенциальной терапевтической мишени тяжелой формы COVID-19. В дополнение к ингибиторам пути IL-6 (см. «Ингибиторы пути IL-6» выше) иммуномодулирующие средства из различных классов, включая ингибиторы IL-1 [112, 113, 114, 115],другие ингибиторы цитокинов [116], ингибиторы киназ [117, 118, 119, 120], ингибиторы комплемента [121, 122], ингибиторы брадикининового пути [123] и рекомбинантные гемопоэтические колониестимулирующие факторы [124]. Их использование описано в основном в сериях случаев и других наблюдательных исследованиях. Например, в ретроспективном исследовании пациентов с COVID-19, ОРДС, требующих неинвазивной вентиляции и со значительным повышением С-реактивного белка (СРБ) или ферритина, получение высоких доз анакинры у 29 пациентов (в дополнение к гидроксихлорохину и лопинавиру-ритонавиру) было связано с более низким уровнем смертности за 21 день по сравнению с когортой из 16 пациентов, которые получали только гидроксихлорохин и лопинавир-ритонавир (10 против 44%); однако вторая группа была старше, и вероятность появления других неизмеримых искажающих факторов затрудняет интерпретацию результатов [112]. Для определения эффекта этих средств необходимы результаты крупных рандомизированных исследований.

Азитромицин (с гидроксихлорохином или без него).

Мы не используем азитромицин отдельно или в сочетании с гидроксихлорохином для лечения COVID-19. В исследованиях сравнивали комбинацию азитромицина и гидроксихлорохина с обычной терапией или с одним гидроксихлорохином, и в большинстве исследований не было выявлено ассоциированных клинических преимуществ [93, 95, 98, 125, 126, 127]. Кроме того, как азитромицин, так и гидроксихлорохин связаны с удлинением интервала QT, и комбинированное применение может усиливать этот неблагоприятный эффект [98] (см. Коронавирусная болезнь 2019 (COVID-19): аритмии и заболевания проводящей системы, раздел «Пациенты, получающие QT-пролонгирующие препараты»).

Лопинавир-ритонавир.

Мы предлагаем не использовать лопинавир-ритонавир для лечения COVID-19 у госпитализированных пациентов. Несколько клинических испытаний не смогли продемонстрировать их эффективность [8, 49, 128, 129]. Например,в открытом рандомизированном исследовании пациентов, госпитализированных с COVID-19, лопинавир-ритонавир на срок до 10 дней (n = 1616) не снизил 28-дневную смертность (23 против 22%) или потребность в ИВЛ (10 против 9%) по сравнению с обычной терапией (n = 3424) [129]. Также не уменьшилась длительность пребывания в больнице за 28 дней. Неизвестно, играет ли лопинавир-ритонавир роль у амбулаторных пациентов с нетяжелыми формами заболевания; мы предлагаем использовать его только в амбулаторных условиях в рамках клинических исследований. Хотя он обладает активностью in vitro против SARS-CoV [130], лопинавир-ритонавир сильно связывается с белками и, по-видимому, не достигает уровней в плазме, близких к полумаксимальной эффективной концентрации (EC50)[131,132].

Ивермектин.

Ивермектин также был предложен в качестве потенциальной терапии, основанной на активности in vitro против SARS-CoV-2, но концентрации препарата, используемые in vitro, намного превышают концентрации, достигнутые безопасной дозой ивермектина in vivo [133].

В ретроспективном обзоре 280 госпитализированных пациентов с COVID-19, прием ивермектина был связан с более низким уровнем смертности; однако пациенты, получавшие ивермектин, с большой вероятностью получали и кортикостероиды, что подчеркивает возможность влияния этих факторов на результаты нерандомизированных исследований [134]. Различные клинические исследования ивермектина продолжаются, но пока доступны только результаты неопубликованных исследований низкого качества. Как и в случае назначения другой терапии, не подтвержденной высококачественными данными, мы не рекомендуем применять ивермектин вне клинических исследований.

Другие препараты, которые были предложены для терапии COVID-19, включают софосбувир плюс даклатасвир [135, 136, 137], фамотидин [139, 140], селективный блокатор рецепторов серотонина флувоксамин [138], колхицин [141], витамин D [142] и цинк [143]. Клинических данных пока недостаточно для подтверждения роли этих средств, и, как указано выше, использовать их для лечения COVID-19 нужно только в ходе клинических исследований.

Общий подход к лечению

Оптимальный подход к лечению COVID-19 не определен. Данные исследований предполагают снижение смертности от дексаметазона и клиническое преимущество ремдесивирабарицитинибом или без), но никакие другие методы лечения не доказали свою эффективность.

Таким образом, в дополнение к дексаметазону и/или ремдесивиру для пациентов, соответствующих критериям отбора, мы настоятельно рекомендуем участие в хорошо контролируемых клинических испытаниях, если они проводятся. Наш подход согласуется с рекомендациями групп экспертов в США, которые также поддерживают участие в клинических испытаниях. Общество инфекционных заболеваний США (IDSA) дополнительно рекомендует назначать определенные методы лечения (включая реконвалесцентную плазму, лопинавир-ритонавир, тоцилизумаб и фамотидин) только в клинических испытаниях из-за более высокого уровня неопределенности эффектов или потенциальной токсичности [32]. Аналогичным образом Национальный институт здравоохранения США не рекомендует использовать определенные методы лечения (включая ингибиторы пути IL-6, ингибиторы ВИЧ-протеазы, ивермектин, интерфероны и ингибиторы киназ) вне клинических испытаний [4].

Реестр международных клинических испытаний можно найти на сайте covid-trials.org, а также на веб-сайте ВОЗ и на сайте clinictrials.gov.

Мы используем подход, основанный на оценке рисков, чтобы попытаться включить в исследование тех пациентов, которым экспериментальное лечение поможет в наибольшей степени. Подход зависит от доступности клинических испытаний в лечебном учреждении и ​​не может быть универсальным. Клиницисты должны руководствоваться принятыми протоколами ведения пациентов.

Определение степени тяжести заболевания

Легкая степень характеризуется появлением лихорадки, недомогания, кашля, симптомов со стороны верхних дыхательных путей и/или менее распространенными признаками COVID-19 при отсутствии одышки. Большинство таких пациентов не нуждаются в госпитализации.

Если у пациентов появляется одышка, то такой признак свидетельствует как минимум о средне-тяжелой форме COVID-19, и таким пациентам часто требуется госпитализация. При проведении визуализации органов грудной клетки у пациентов могут обнаруживаться инфильтраты в легких, но форма течения болезни будет считаться умеренной, однако при присоединении любого из следующих признаков заболевание приобретает тяжелую форму:

  • гипоксия (сатурация ≤94 % в помещении);
  • необходимость проведения оксигенотерапии или ИВЛ.

Данное определение тяжести заболевания согласуется с определением, используемым FDA [144]. В некоторых исследованиях для характеристики тяжелой формы заболевания помимо гипоксии использовались такие признаки, как тахипноэ, респираторный дистресс-синдром и объем поражения легочной паренхимы при визуализации органов грудной клетки > 50% [145].

Пороговые значения проведения оксигенотерапии подробно обсуждаются в другой статье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues", раздел 'Respiratory care of the nonintubated patient').

Нетяжелое течение заболевания.

Большинству госпитализированных пациентов с нетяжелой формой COVID-19 мы рекомендуем только поддерживающую терапию с тщательным мониторингом клинического состояния на предмет ухудшения. Если у пациентов развиваются признаки тяжелого заболевания (например, гипоксия или необходимость в оксигенотерапии (см. “Определение степени тяжести заболевания” выше)), мы лечим их так, как описано ниже. (см. “Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая)” ниже).

У некоторых пациентов с нетяжелой формой COVID-19 имеются отклонения в лабораторных показателях, которые ассоциированы с прогрессированием заболевания до тяжелой формы (таблица 1). Мы отдаем приоритет таким пациентам для участия в клинических испытаниях по лечению нетяжелых случаев COVID-19 в дополнение к тщательному мониторингу их состояния. Реестр международных клинических исследований можно найти на сайте covid-trials.org. В США выдано экстренное разрешение на применение реконвалесцентной плазмы и ремдесивира у госпитализированных пациентов с COVID-19 независимо от степени тяжести заболевания. Мы не используем реконвалесцентную плазму вне клинических испытаний у пациентов с нетяжелым течением COVID-19. Однако использование реконвалесцентной плазмы возможно у таких пациентов там, где доступ к клиническим исследованиям ограничен, с той оговоркой, что польза от использования реконвалесцентной плазмы остается неопределенной. Мы также не используем ремдесивир рутинно у пациентов с нетяжелыми формами COVID-19,поскольку исследования показывают лишь умеренную пользу применения ремдесивира у такой группы пациентов, но клиническая значимость этой пользы остается неопределенной. Мы отдаем приоритет пациентам, получающим низкопоточный кислород (см. “Реконвалесцентная плазма и другие методы лечения на основе антител” выше и “Ремдесивир”выше).

Мы не рекомендуем использовать дексаметазон пациентам с нетяжелым течением заболевания (см.”Дексаметазон и другие глюкокортикоиды” выше).

Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая). Мы отдаем приоритет в назначении специфической терапии при COVID-19 госпитализированным пациентам с тяжелой формой заболевания. Подход зависит от потребности в кислороде или искусственной вентиляции легких.

  • Пациенты с тяжелой формой COVID-19 (например, с гипоксией), но без потребности в кислороде. Таким пациентам мы предлагаем назначение ремдесивира; однако если его количество ограничено, мы отдаем приоритет назначению ремдесивира пациентам, получавшим низкопоточный кислород. Мы предлагаем не использовать дексаметазон у таких пациентов. Результаты клинических исследований у этой группы пациентов предполагают сокращение сроков болезни при приеме ремдесивира, но применение дексаметазона не способствует снижению смертности и может причинить вред.
  • Пациенты с тяжелой формой COVID-19, получающие кислород. Пациентам, получающим кислород (включая тех, кто нуждается в высокопоточном кислороде и неинвазивной вентиляции), рекомендуется назначение дексаметазона в низких дозах. Данные клинических исследований показывают, что дексаметазон снижает смертность у пациентов, получающих неинвазивную оксигенотерапию; но неясно, есть ли в этой относительно разнородной группе особые пациенты, которым назначение данной терапии принесло бы больше пользы, чем другим.

Для пациентов, получающих низкопоточный кислород, мы также рекомендуем назначение ремдесивира. Данные анализа клинических исследований среди подгрупп пациентов демонстрируют, что ремдесивир снижает смертность у пациентов, получающих низкопоточный кислород, но у пациентов, которым требуется более высокоактивная неинвазивная поддержка (например, высокопоточная оксигенотерапия и неинвазивная вентиляция) клиническая польза ремдесивира менее очевидна. Мы также рекомендуем назначение ремдесивира пациентам с высоким уровнем неинвазивной поддержки кислородом, но используем его в первую очередь у тех, кто получает низкопоточный кислород.

  • Пациенты с тяжелой формой COVID-19, нуждающиеся в ИВЛ или ЭКМО. Для таких пациентов мы рекомендуем применение низких доз дексаметазона, поскольку данные исследований показывают, что дексаметазон снижает смертность в этой группе пациентов. Мы не рекомендуем рутинное назначение ремдесивира у этой группы пациентов. Хотя вполне резонно добавлять ремдесивир к дексаметазону пациентам, которых интубировали только на короткое время (например, от 24 до 48 часов), но клиническая польза этого остается неясной. Если количество ремдесивира ограничено, мы назначаем его пациентам, получающим низкопоточный кислород.

Ремдесивир и дексаметазон в комбинации не подвергались систематической оценке, однако исходя из их фармакокинетических характеристик, клинически значимого лекарственного взаимодействия не предполагается [146]. Если дексаметазон недоступен, альтернативой являются другие глюкокортикоиды в эквивалентных дозах. У пациентов, получающих оксигенотерапию (в том числе высокопоточный кислород и неинвазивную вентиляцию) и имеющих противопоказания к назначению глюкокортикоидов, возможно добавление барицитиниба к ремдесивиру, хотя общая польза от этого кажется весьма скудной (см.”Терапия ремдесивиром с барицитинибом” выше).

Ремдесивир одобрен или доступен для экстренного применения в некоторых странах, но не доступен повсеместно [147, 148, 149]. Кроме того, некоторые руководства предлагают не использовать ремдесивир из-за отсутствия явного снижения уровня смертности [34, 43]. Подробная информация о применении ремдесивира и дексаметазона, а также доказательства, подтверждающие эффективность их использования находятся в других разделах (см. “Ремдесивир” выше и “Дексаметазон и другие глюкокортикоиды” выше).

В дополнение к данной терапии мы часто направляем пациентов на прохождение клинических испытаний других методов лечения, где допускается одновременное применение ремдесивира и/или дексаметазона. Другие методы лечения, оцениваемые в ходе клинических исследований, включают в себя дополнительную противовирусную терапию, реконвалесцентную плазму и иммуномодуляторы (включая ингибиторы цитокинов и ингибиторы киназ). Реестр международных клинических исследований можно найти на сайте covid-trials.org. Другие методы лечения подробно обсуждаются в соответствующих разделах (см.”Варианты специфической терапии, проходящие апробацию” выше)

Мы не используем рутинно реконвалесцентную плазму или моноклональные антитела у госпитализированных пациентов вне клинических испытаний, потому что не было продемонстрировано явных клинических преимуществ. В США получено экстренное разрешение на применение реконвалесцентной плазмы, и клиницисты могут использовать ее в качестве дополнительной терапии для пациентов с тяжелой формой COVID-19. Если используется реконвалесцентная плазма, то ее потенциальная польза наиболее вероятна при введении на ранней стадии тяжелого течения заболевания, когда репликация вируса оказывается максимальной (т.е. до необходимости интубации). (См. “Реконвалесцентная плазма и другие методы лечения на основе антител” выше.)

Хотя барицитиниб также получил экстренное разрешение на использование в сочетании с ремдесивиром у пациентов, нуждающихся в оксигенотерапии или ИВЛ, необходимы дополнительные данные об эффективности барицитиниба, прежде чем использовать его вместе с ремдесивиром у такой группы пациентов (см. 'Remdesivir' выше and 'Others' выше).

Мы не рекомендуем назначать терапию вне зарегистрированных показаний. Хотя для лечения COVID-19 используются препараты, изначально предназначенные для лечения других заболеваний, для большинства таких методов лечения недостаточно данных, чтобы судить о их роли в терапии COVID-19; таким образом, мы рекомендуем использовать некоторые методы лечения только в рамках клинических исследований. Рутинно ингибиторы пути IL-6 не назначаются, однако возможно их применение с осторожностью у отдельных пациентов с критической формой COVID-19, у которых нет возможности участия в клинических исследованиях; в Великобритании национальные руководства предлагают назначать тоцилизумаб (или сарилумаб) пациентам в критическом состоянии, которые находятся в отделении реанимации в течение 24 часов (см. “Ингибиторы пути IL-6” выше).

Мы не рекомендуем использовать гидроксихлорохин и хлорохин у госпитализированных пациентов; имеющиеся данные не указывают на явную пользу и предполагают потенциальную токсичность препаратов. Мы также не рекомендуем использовать терапию лопинавир-ритонавир у госпитализированных пациентов.

Тактика ведения при гипоксии, ОРДС и других осложнениях

Пациентам с тяжелой формой COVID-19 часто требуется оксигенотерапия. Используются высокопоточный кислород и неинвазивная вентиляция с положительным давлением, но безопасность этих мер сомнительна, и их следует рассматривать как процедуры генерации аэрозоля, которые требуют особых мер предосторожности. Этоподробнообсуждаетсявдругойстатье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues", раздел 'Respiratory care of the nonintubated patient').

У некоторых пациентов может развиться острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и потребоваться интубация и ИВЛ. Тактика ведения пациентов с COVID-19 при возникновении ОРДС и других критических состояний подробно обсуждается в другой статье (таблица 2). (См. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues".)

Помимо ОРДС, к другим осложнениям COVID-19 относятся аритмии, инфаркт миокарда, острая почечная недостаточность, тромбоэмболии и шок. Тактика ведения при этих осложнениях обсуждается в других статьях.

Выписка

Решение о выписке пациента с COVID-19 принимается также, как и при других состояниях, и зависит от необходимости в оказании медицинской помощи и мониторинге клинического состояния.

Постоянная необходимость в соблюдении мер по предотвращению распространения COVID-19 не должна препятствовать выписке домой, если пациент может надлежащим образом изолироваться там; в учреждениях долгосрочного ухода могут быть особые требования по приему пациентов с COVID-19. Критерии отмены мер предосторожности и вопросы инфекционного контроля в учреждениях долгосрочного ухода подробно обсуждаются в другой статье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings", section on 'Discontinuation of precautions' и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings", section on 'Long-term care facilities').

Пожилой возраст (> 65 лет), сопутствующие заболевания и выписка в учреждение с квалифицированным сестринским уходом связаны с повышенным риском повторной госпитализации после COVID-19 [150]. Пациенты с COVID-19 обычно нуждаются в амбулаторном наблюдении с помощью телемедицинских технологий или личного посещения врача после выписки из больницы (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient evaluation and management in adults", section on 'Outpatient management following inpatient or ED discharge').

Пациенты, выздоровевшие от COVID-19 и заинтересованные в сдаче реконвалесцентной плазмы, могут быть направлены в местный центр переливания крови, в США - в Американское общество Красного Креста, чтобы определить, подходят ли они по критериям отбора (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Convalescent plasma and hyperimmune globulin", раздел 'Donor recruitment').

Организационные протоколы

Несколько академических медицинских учреждений в США разработали общедоступные протоколы лечения COVID-19:

“Партнеры по здоровью” (благотворительная организация) также выпустила материалы для врачей и организаций в условиях ограниченных ресурсов.

Особые ситуации

Беременные и кормящие женщины.

Тактика ведения беременных и кормящих женщин с COVID-19 обсуждается в другой статье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Pregnancy issues and antenatal care").

Пациенты с ВИЧ.

Влияние ВИЧ-инфекции на течение COVID-19 остается неясным. Однако многие сопутствующие заболевания, ассоциированные с тяжелой формой COVID-19 (например, сердечно-сосудистые заболевания), часто встречаются у пациентов с ВИЧ, и у таких пациентов, помимо подсчета количества клеток CD4, следует выделять группы риска (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Clinical features", раздел 'People with HIV').

В целом лечение COVID-19 у пациентов с ВИЧ такое же, как и у пациентов без ВИЧ; ВИЧ-инфекция не должна стать причиной исключения пациента из клинических исследований или отказа от других вмешательств [151]. Тем не менее, крайне важно перед началом любого лечения оценить лекарственное взаимодействие препаратов, назначаемых при COVID-19, с антиретровирусной терапией.

Некоторые антиретровирусные препараты, возможно, могут быть эффективны против вируса SARS-CoV-2, но не следует изменять схемы антиретровирусной терапии в период лечения COVID-19. Эффективность комбинации препаратов лопинавир-ритонавир изучается в клинических исследованиях среди пациентов с COVID-19, хотя данные рандомизированных исследований не выявляют каких-либо преимуществ данной терапии [128,152]. Если пациент с ВИЧ не принимает ингибиторы протеаз, не следует менять схему антиретровирусной терапии и включать в нее ингибитор протеаз вне клинических исследований или без консультации специалиста по лечению ВИЧ-инфекции [153]. Одно обсервационное исследование, проведенное среди пациентов с ВИЧ в Испании, показало, что исходное применение тенофовира дизопроксилфумарата и эмтрицитабина (схема TDF-FTC) было связано с более низкой частотой диагностики COVID-19 и более низким уровнем смертности от COVID-19 по сравнению с другими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (включая тенофовир алафенамид плюс эмтрицитабин); однако потенциальные искажающие факторы (включая сопутствующие заболевания и групповые различия в назначении препаратов) не были учтены при анализе данных [154].

Ссылки на рекомендации сообществ

Ссылки на сообщества и руководства под эгидой правительств отдельных стран и регионов мира приведены отдельно (см. "Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – International public health and government guidelines" и "Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – Guidelines for specialty care" и "Society guideline links: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) – Resources for patients").

Информация для пациентов

UpToDate предлагает два типа обучающих материалов по COVID-19 для пациентов: «Основы» и «Дополнительные сведения». Пособия для пациентов по COVID-19 написаны простым языком на уровне школьной программы для 5-6 классов и отвечают на 4 или 5 ключевых вопросов, возникающих у пациента при том или ином состоянии. Такие статьи лучше всего подойдут пациентам, которые хотят получить общие сведения о заболевании и предпочитают короткие и легко читаемые материалы. Обучающие материалы «Дополнительные сведения» длиннее, сложнее и подробнее. Эти статьи написаны для учащихся 10–12 классов и лучше подойдут пациентам, которые хотят получить подробную информацию и хорошо владеют медицинскими терминами.

Ниже представлены обучающие материалы по COVID-19 для пациентов. Мы рекомендуем распечатать данную информацию или отправить ее пациентам по электронной почте. Вы также можете найти обучающие статьи для пациентов по различным темам, выполнив поиск по «информации о пациенте» и по интересующим ключевым словам.

Обучающие материалы: см. "Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) overview (The Basics)" и "Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and pregnancy (The Basics)" и "Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) and children (The Basics)" и "Patient education: Coronavirus disease 2019 (COVID-19) vaccines (The Basics)".

Резюме и рекомендации

  • Новый коронавирус стал причиной возникновения случаев пневмонии в г. Ухань, провинция Хубэй (Китай) в конце 2019 года. Быстрое распространение вируса привело к глобальной пандемии. Болезни присвоили название COVID-19, что означает коронавирусное заболевание 2019.Вирус, который вызывает COVID-19, обозначен как коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома‑2 (SARS-CoV-2).
  1. Оптимальный подход к лечению COVID-19 неясен. Наш подход основан на ограниченном объеме данных и изменяется по мере накопления клинических данных (см. “Введение” выше).
  • Многие пациенты с COVID-19 или подозрением на него имеют легкую форму заболевания, которая не требует лечения в больничных условиях. Предпочтительнее, чтобы такие пациенты выздоравливали дома, поскольку нахождение дома предотвращает развитие потенциальных рисков при госпитализации и снижает нагрузку на систему здравоохранения. Про выявление пациентов, которые могут лечиться амбулаторно, подробно написано в другой статье (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Outpatient evaluation and management in adults").
  • Наша цель при оценке госпитализированных пациентов с документально подтвержденным COVID-19 или подозрением на него - выявить признаки, которые связаны с тяжелым течением заболевания (таблица 1), и органную дисфункцию или другую сопутствующую патологию, которая может осложнить потенциальную терапию (см. “Клиническая оценка” выше).
  • Госпитализированные пациенты с COVID-19 должны получать фармакологическую профилактику венозной тромбоэмболии (алгоритм 1). COVID-19 ассоциирован с тромбоэмболическими осложнениями. Это подробно обсуждается в другой публикации (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Hypercoagulability").
  • Есть очень мало данных, свидетельствующих о риске применения нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) в условиях COVID-19. Мы используем парацетамол (ацетаминофен) в качестве предпочтительного жаропонижающего средства, если это возможно (Степень рекомендаций 2C). Если требуются НПВС, мы используем самую низкую эффективную дозу. Мы не отменяем прием НПВС у пациентов, которые применяют их постоянно в связи с другими заболеваниями, только если нет других причин, чтобы прекратить их применение (см. “Неопределенность в отношении использования НПВС” выше).
  • Беспокойство по поводу наличия COVID-19 не должно влиять на принятие решения о начале или прекращении приема таких препаратов, как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА). Пациенты, получающие терапию ингибиторами АПФ или БРА по поводу других заболеваний не должны прекращать лечение (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Issues related to kidney disease and hypertension", раздел 'Renin angiotensin system inhibitors').
  • Пациенты, госпитализированные с COVID-19 и принимающие статины, не должны прекращать прием препаратов (см.”Статины” выше).
  • Назначение специфической терапии у госпитализированных пациентов с COVID-19 зависит от тяжести заболевания. Тяжелая форма характеризуется гипоксией (сатурация ≤94% в помещении) или необходимостью в проведении оксигенотерапии или ИВЛ (см. “Подход” выше).
  • Для госпитализированных пациентов с нетяжелой формой COVID-19 рекомендуется только поддерживающая терапия с тщательным мониторингом клинического состояния на предмет ухудшения.
  • При доступности участия в клинических исследованиях по поводу лечения нетяжелой формы COVID-19, приоритет отдается пациентам с имеющимися отклонениями в лабораторных показателях, которые ассоциированы с прогрессированием заболевания до тяжелой формы (таблица 1). (См. “Определение степени тяжести заболевания” выше и “Нетяжелое течение заболевания” выше.)
  • Госпитализированным пациентам с тяжелой формой COVID-19 (т.е. имеющим гипоксию), но пока не нуждающимся в оксигенотерапии, рекомендуется назначение ремдесивира, если таковой имеется (Степень рекомендаций 2С). У таких пациентов не рекомендуется использовать дексаметазон (Степень рекомендаций 2С). (См. ”Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая)” выше.)
  • Госпитализированным пациентам с тяжелой формой COVID-19, которым требуется ИВЛ или ЭКМО, рекомендуется назначение низких доз дексаметазона (Степень рекомендаций 1В). У такой группы пациентов не рекомендуется рутинное применение ремдесивира (Степень рекомендаций 2С). Хотя вполне резонно добавлять ремдесивир к дексаметазону пациентам, которых интубировали только на короткое время (например, от 24 до 48 часов), клиническая польза этого остается неясной (см. ”Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая)” выше).
  • Если количество ремдесивира ограничено, мы назначаем его пациентам, получающим низкопоточный кислород. Если дексаметазон недоступен, альтернативой являются другие глюкокортикоиды в эквивалентных дозах (см.”Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая)” выше).
  • В дополнение к данной терапии (или если пациенты не могут получать данную терапию) мы направляем пациентов с тяжелой формой COVID-19 на прохождение клинических испытаний других методов лечения, если имеется такая возможность. Не рекомендуется применение реконвалесцентной плазмы вне клинических исследований, поскольку данный метод не показал явных преимуществ (Степень рекомендаций 2В). Поскольку получено экстренное разрешение на применение реконвалесцентной плазмы, клиницисты могут использовать ее в качестве дополнительной терапии. Если используется реконвалесцентная плазма, то ее потенциальная польза наиболее вероятна при введении на ранней стадии тяжелого течения заболевания (см. ”Тяжелая форма COVID-19 (в том числе критическая)” выше и "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Convalescent plasma and hyperimmune globulin", раздел 'Administration').
  • Ингибиторы пути IL-6 не рекомендуется назначать вне клинических исследований, однако возможно их применение с осторожностью у отдельных пациентов с критической формой COVID-19, у которых нет возможности участия в клинических исследованиях; в Великобритании национальные руководства предлагают назначать тоцилизумаб (или сарилумаб) пациентам в критическом состоянии, которые находятся в отделении реанимации в течение 24 часов (см. “Ингибиторы пути IL-6” выше).
  • Для лечения COVID-19 не рекомендуется назначение терапии вне зарегистрированных показаний, в частности - гидроксихлорохина и хлорохина у госпитализированных пациентов, поскольку имеющиеся данные не указывают на явную пользу и предполагают потенциальную токсичность препаратов (Степень рекомендаций 2В). Также не рекомендуется использование терапии лопинавир-ритонавир у госпитализированных пациентов (Степень рекомендаций 2В). (См. “Гидроксихлорохин/хлорохин” выше и “Прочее” выше)
  • Пациенты с тяжелым течением COVID-19 часто нуждаются в оксигенотерапии. У некоторых пациентов может развиться острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) и потребоваться интубация и ИВЛ. Этоподробнообсуждаетсявдругойпубликации (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Critical care and airway management issues").
  • Инфекционный контроль является важным компонентом ведения пациентов с документально подтвержденным COVID-19 или с подозрением на него. Это подробно обсуждается в другой публикации (см. "Coronavirus disease 2019 (COVID-19): Infection control in health care and home settings", раздел'Patients with suspected or confirmed COVID-19').

Ссылки

  1. World Health Organization. Director-General's remarks at the media briefing on 2019-nCoV on 11 February 2020. http://www.who.int/dg/speeches/detail/who-director-general-s-remarks-at-the-media-briefing-on-2019-ncov-on-11-february-2020 (Accessed on February 12, 2020).
  2. Centers for Disease Control and Prevention. 2019 Novel coronavirus, Wuhan, China. Information for Healthcare Professionals. https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/hcp/index.html (Accessed on February 14, 2020).
  3. World Health Organization. Novel Coronavirus (2019-nCoV) technical guidance. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/technical-guidance (Accessed on February 14, 2020).
  4. National Institutes of Health. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Treatment Guidelines. https://covid19treatmentguidelines.nih.gov/ (Accessed on October 26, 2020).
  5. ACR Recommendations for the use of Chest Radiography and Computed Tomography (CT) for Suspected COVID-19 Infection https://www.acr.org/Advocacy-and-Economics/ACR-Position-Statements/Recommendations-for-Chest-Radiography-and-CT-for-Suspected-COVID19-Infection (Accessed on April 01, 2020).
  6. Wang D, Hu B, Hu C, et al. Clinical Characteristics of 138 Hospitalized Patients With 2019 Novel Coronavirus-Infected Pneumonia in Wuhan, China. JAMA 2020; 323:1061.
  7. Guan WJ, Ni ZY, Hu Y, et al. Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. N Engl J Med 2020; 382:1708.
  8. Wu C, Chen X, Cai Y, et al. Risk Factors Associated With Acute Respiratory Distress Syndrome and Death in Patients With Coronavirus Disease 2019 Pneumonia in Wuhan, China. JAMA Intern Med 2020; 180:934.
  9. Zhou F, Yu T, Du R, et al. Clinical course and risk factors for mortality of adult inpatients with COVID-19 in Wuhan, China: a retrospective cohort study. Lancet 2020; 395:1054.
  10. Chapman AR, Bularga A, Mills NL. High-Sensitivity Cardiac Troponin Can Be an Ally in the Fight Against COVID-19. Circulation 2020; 141:1733.
  11. American College of Cardiology. Troponin and BNP Use in COVID-19. Cardiology 2020. https://www.acc.org/latest-in-cardiology/articles/2020/03/18/15/25/troponin-and-bnp-use-in-covid19 (Accessed on April 16, 2020).
  12. Thachil J, Tang N, Gando S, et al. ISTH interim guidance on recognition and management of coagulopathy in COVID-19. J Thromb Haemost 2020; 18:1023.
  13. https://www.hematology.org/covid-19/covid-19-and-vte-anticoagulation (Accessed on April 27, 2020).
  14. https://www.sccm.org/SurvivingSepsisCampaign/Guidelines/COVID-19 (Accessed on April 27, 2020).
  15. https://dgs-urgent.sante.gouv.fr/dgsurgent/inter/detailsMessageBuilder.do?id=30500&cmd=visualiserMessage (Accessed on March 19, 2020).
  16. Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ 2020; 368:m1086.
  17. Jeong HE, Lee H, Shin HJ, et al. Association between NSAIDs use and adverse clinical outcomes among adults hospitalized with COVID-19 in South Korea: A nationwide study. Clin Infect Dis 2020.
  18. Rinott E, Kozer E, Shapira Y, et al. Ibuprofen use and clinical outcomes in COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect 2020; 26:1259.e5.
  19. Lund LC, Kristensen KB, Reilev M, et al. Adverse outcomes and mortality in users of non-steroidal anti-inflammatory drugs who tested positive for SARS-CoV-2: A Danish nationwide cohort study. PLoS Med 2020; 17:e1003308.
  20. European Medicines Agency. EMA gives advice on the use of non-steroidal anti-inflammatories for COVID-19 https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-gives-advice-use-non-steroidal-anti-inflammatories-covid-19 (Accessed on March 19, 2020).
  21. WHO. The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19 https://www.who.int/publications-detail/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(nsaids)-in-patients-with-covid-19 (Accessed on April 21, 2020).
  22. Statement from the American Heart Association, the Heart Failure Society of America and the American College of Cardiology. Patients taking ACE-i and ARBs who contract COVID-19 should continue treatment, unless otherwise advised by their physician. https://newsroom.heart.org/news/patients-taking-ace-i-and-arbs-who-contract-covid-19-should-continue-treatment-unless-otherwise-advised-by-their-physician (Accessed on March 18, 2020).
  23. European Society of Hypertension. ESH Statement on COVID-19. https://www.eshonline.org/spotlights/esh-statement-on-covid-19/ (Accessed on March 18, 2020).
  24. International Society of Hypertension. A statement from the International Society of Hypertension on COVID-19. https://ish-world.com/news/a/A-statement-from-the-International-Society-of-Hypertension-on-COVID-19/ (Accessed on March 18, 2020).
  25. Position Statement of the ESC Council on Hypertension on ACE-Inhibitors and Angiotensin Receptor Blockers https://www.escardio.org/Councils/Council-on-Hypertension-(CHT)/News/position-statement-of-the-esc-council-on-hypertension-on-ace-inhibitors-and-ang (Accessed on March 18, 2020).
  26. https://hypertension.ca/wp-content/uploads/2020/03/2020-30-15-Hypertension-Canada-Statement-on-COVID-19-ACEi-ARB.pdf (Accessed on March 18, 2020).
  27. Daniels LB, Sitapati AM, Zhang J, et al. Relation of Statin Use Prior to Admission to Severity and Recovery Among COVID-19 Inpatients. Am J Cardiol 2020; 136:149.
  28. Zhang XJ, Qin JJ, Cheng X, et al. In-Hospital Use of Statins Is Associated with a Reduced Risk of Mortality among Individuals with COVID-19. Cell Metab 2020; 32:176.
  29. Rosenthal N, Cao Z, Gundrum J, et al. Risk Factors Associated With In-Hospital Mortality in a US National Sample of Patients With COVID-19. JAMA Netw Open 2020; 3:e2029058.
  30. Yuan S. Statins May Decrease the Fatality Rate of Middle East Respiratory Syndrome Infection. mBio 2015; 6:e01120.
  31. UK Government press release. World first coronavirus treatment approved for NHS use by government https://www.gov.uk/government/news/world-first-coronavirus-treatment-approved-for-nhs-use-by-government (Accessed on June 16, 2020).
  32. Infectious Diseases Society of America Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19 https://www.idsociety.org/practice-guideline/covid-19-guideline-treatment-and-management/ (Accessed on September 22, 2020).
  33. World Health Organization. Corticosteroids for COVID-19: Living guidance. https://www.who.int/publications/i/item/WHO-2019-nCoV-Corticosteroids-2020.1 (Accessed on September 08, 2020).
  34. Siemieniuk R, Rochwerg B, Agoritsas T, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ 2020; 370:m3379.
  35. WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies (REACT) Working Group, Sterne JAC, Murthy S, et al. Association Between Administration of Systemic Corticosteroids and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Meta-analysis. JAMA 2020; 324:1330.
  36. Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Ge L, et al. Drug treatments for covid-19: living systematic review and network meta-analysis. BMJ 2020; 370:m2980.
  37. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, et al. Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19 - Preliminary Report. N Engl J Med 2020.
  38. Angus DC, Derde L, Al-Beidh F, et al. Effect of Hydrocortisone on Mortality and Organ Support in Patients With Severe COVID-19: The REMAP-CAP COVID-19 Corticosteroid Domain Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:1317.
  39. Dequin PF, Heming N, Meziani F, et al. Effect of Hydrocortisone on 21-Day Mortality or Respiratory Support Among Critically Ill Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:1298.
  40. Tomazini BM, Maia IS, Cavalcanti AB, et al. Effect of Dexamethasone on Days Alive and Ventilator-Free in Patients With Moderate or Severe Acute Respiratory Distress Syndrome and COVID-19: The CoDEX Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:1307.
  41. Jeronimo CMP, Farias MEL, Val FFA, et al. Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With COVID-19 (Metcovid): A Randomised, Double-Blind, Phase IIb, Placebo-Controlled Trial. Clin Infect Dis 2020.
  42. Wang M, Cao R, Zhang L, et al. Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res 2020; 30:269.
  43. World Health Organization. Therapeutics and COVID-19: living guideline. https://www.who.int/publications/i/item/therapeutics-and-covid-19-living-guideline (Accessed on December 17, 2020).
  44. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/214787Orig1s000lbl.pdf (Accessed on October 23, 2020).
  45. Adamsick ML, Gandhi RG, Bidell MR, et al. Remdesivir in Patients with Acute or Chronic Kidney Disease and COVID-19. J Am Soc Nephrol 2020; 31:1384.
  46. Fact sheet for healthcare providers: Emergency use authorization (EUA) of baricitinib. https://www.fda.gov/media/143823/download (Accessed on November 20, 2020).
  47. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al. Remdesivir for the Treatment of Covid-19 - Final Report. N Engl J Med 2020; 383:1813.
  48. Wang Y, Zhang D, Du G, et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2020; 395:1569.
  49. WHO Solidarity Trial Consortium, Pan H, Peto R, et al. Repurposed Antiviral Drugs for Covid-19 - Interim WHO Solidarity Trial Results. N Engl J Med 2020.
  50. Rochwerg B, Agarwal A, Zeng L, et al. Remdesivir for severe covid-19: a clinical practice guideline. BMJ 2020; 370:m2924.
  51. Wilt TJ, Kaka AS, MacDonald R, et al. Remdesivir for Adults With COVID-19 : A Living Systematic Review for an American College of Physicians Practice Points. Ann Intern Med 2020.
  52. Goldman JD, Lye DCB, Hui DS, et al. Remdesivir for 5 or 10 Days in Patients with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:1827.
  53. Olender SA, Perez KK, Go AS, et al. Remdesivir for Severe COVID-19 versus a Cohort Receiving Standard of Care. Clin Infect Dis 2020.
  54. Spinner CD, Gottlieb RL, Criner GJ, et al. Effect of Remdesivir vs Standard Care on Clinical Status at 11 Days in Patients With Moderate COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:1048.
  55. Kalil AC, Patterson TF, Mehta AK, et al. Baricitinib plus Remdesivir for Hospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med 2020.
  56. Stebbing J, Sánchez Nievas G, Falcone M, et al. JAK inhibition reduces SARS-CoV-2 liver infectivity and modulates inflammatory responses to reduce morbidity and mortality. Sci Adv 2020.
  57. Mehta P, McAuley DF, Brown M, et al. COVID-19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. Lancet 2020; 395:1033.
  58. National Health Service. Interim Position Statement: Interleukin-6 inhibitors (tocilizumab or sarilumab) for patients admitted to ICU with COVID-19 pneumonia (adults). file:///Users/testaccount/Downloads/IL6_Inhibitors_Position_Statement.pdf (Accessed on January 11, 2021).
  59. Sanofi and Regeneron provide update on Kevzara® (sarilumab) Phase 3 U.S. trial in COVID-19 patients https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2020/2020-07-02-22-30-00 (Accessed on August 04, 2020).
  60. Roche provides an update on the phase III COVACTA trial of Actemra/RoActemra in hospitalised patients with severe COVID-19 associated pneumonia. https://www.roche.com/investors/updates/inv-update-2020-07-29.htm (Accessed on August 04, 2020).
  61. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-roche-hldg/roche-rheumatoid-arthritis-drug-fails-to-help-covid-19-patients-in-italian-study-idUSKBN23O3GG (Accessed on August 04, 2020).
  62. Stone JH, Frigault MJ, Serling-Boyd NJ, et al. Efficacy of Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:2333.
  63. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, et al. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2021; 181:32.
  64. Salvarani C, Dolci G, Massari M, et al. Effect of Tocilizumab vs Standard Care on Clinical Worsening in Patients Hospitalized With COVID-19 Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2021; 181:24.
  65. Salama C, Han J, Yau L, et al. Tocilizumab in Patients Hospitalized with Covid-19 Pneumonia. N Engl J Med 2021; 384:20.
  66. Veiga VC, Prats JAGG, Farias DLC, et al. Effect of tocilizumab on clinical outcomes at 15 days in patients with severe or critical coronavirus disease 2019: randomised controlled trial. BMJ 2021; 372:n84.
  67. The REMAP-CAP Investigators. Interleukin-6 Receptor Antagonists in Critically Ill Patients with Covid-19 – Preliminary report. UNPUBLISHED. https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.01.07.21249390v2.full.pdf (Accessed on January 11, 2021).
  68. Malgie J, Schoones JW, Pijls BG. Decreased mortality in COVID-19 patients treated with Tocilizumab: a rapid systematic review and meta-analysis of observational studies. Clin Infect Dis 2020.
  69. Gupta S, Wang W, Hayek SS, et al. Association Between Early Treatment With Tocilizumab and Mortality Among Critically Ill Patients With COVID-19. JAMA Intern Med 2021; 181:41.
  70. Guaraldi G, Meschiari M, Cozzi-Lepri A, et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; 2:e474.
  71. Busani S, Bedini A, Biagioni E, et al. Two fatal cases of acute liver failure due to HSV-1 infection in COVID-19 patients following immunomodulatory therapies. Clin Infect Dis 2020.
  72. Clark E, Guilpain P, Filip IL, et al. Convalescent plasma for persisting COVID-19 following therapeutic lymphocyte depletion: a report of rapid recovery. Br J Haematol 2020; 190:e154.
  73. US Food and Drug Administration. Emergency use authorization for convalescent plasma. August 23, 2020 https://www.fda.gov/media/141477/download (Accessed on August 24, 2020).
  74. Piechotta V, Chai KL, Valk SJ, et al. Convalescent plasma or hyperimmune immunoglobulin for people with COVID-19: a living systematic review. Cochrane Database Syst Rev 2020; 7:CD013600.
  75. Li L, Zhang W, Hu Y, et al. Effect of Convalescent Plasma Therapy on Time to Clinical Improvement in Patients With Severe and Life-threatening COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:460.
  76. Agarwal A, Mukherjee A, Kumar G, et al. Convalescent plasma in the management of moderate covid-19 in adults in India: open label phase II multicentre randomised controlled trial (PLACID Trial). BMJ 2020; 371:m3939.
  77. Simonovich VA, Burgos Pratx LD, Scibona P, et al. A Randomized Trial of Convalescent Plasma in Covid-19 Severe Pneumonia. N Engl J Med 2020.
  78. RECOVERY trial closes recruitment to convalescent plasma treatment for patients hospitalised with COVID-19, January 15, 2021. https://www.recoverytrial.net/news/statement-from-the-recovery-trial-chief-investigators-15-january-2021-recovery-trial-closes-recruitment-to-convalescent-plasma-treatment-for-patients-hospitalised-with-covid-19 (Accessed on January 22, 2021).
  79. Trial of COVID-19 blood plasma finds no benefit in severely ill patients. https://www.reuters.com/article/us-health-coronavirus-plasma/trial-of-covid-19-blood-plasma-finds-no-benefit-in-severely-ill-patients-idUSKBN29G1JZ (Accessed on January 22, 2021).
  80. Salazar E, Christensen PA, Graviss EA, et al. Treatment of Coronavirus Disease 2019 Patients with Convalescent Plasma Reveals a Signal of Significantly Decreased Mortality. Am J Pathol 2020; 190:2290.
  81. Xia X, Li K, Wu L, et al. Improved clinical symptoms and mortality among patients with severe or critical COVID-19 after convalescent plasma transfusion. Blood 2020; 136:755.
  82. Liu STH, Lin HM, Baine I, et al. Convalescent plasma treatment of severe COVID-19: a propensity score-matched control study. Nat Med 2020; 26:1708.
  83. Joyner MJ, Senefeld JW, Klassen SA, et al. Effect of Convalescent Plasma on Mortality among Hospitalized Patients with COVID-19: Initial Three-Month Experience. medRxiv 2020.
  84. Salazar E, Christensen PA, Graviss EA, et al. Significantly Decreased Mortality in a Large Cohort of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Patients Transfused Early with Convalescent Plasma Containing High-Titer Anti-Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Spike Protein IgG. Am J Pathol 2021; 191:90.
  85. Joyner MJ, Carter RE, Senefeld JW, et al. Convalescent Plasma Antibody Levels and the Risk of Death from Covid-19. N Engl J Med 2021.
  86. Joyner MJ, Bruno KA, Klassen SA, et al. Safety Update: COVID-19 Convalescent Plasma in 20,000 Hospitalized Patients. Mayo Clin Proc 2020; 95:1888.
  87. ACTIV-3/TICO LY-CoV555 Study Group, Lundgren JD, Grund B, et al. A Neutralizing Monoclonal Antibody for Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020.
  88. FDA News Release: Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Coordinates National Effort to Develop Blood-Related Therapies for COVID-19. April 3, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-coordinates-national-effort-develop-blood-related-therapies-covid-19 (Accessed on April 06, 2020).
  89. US FDA. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Revokes Emergency Use Authorization for Chloroquine and Hydroxychloroquine. June 15, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/coronavirus-covid-19-update-fda-revokes-emergency-use-authorization-chloroquine-and (Accessed on June 16, 2020).
  90. Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis 2020; 71:732.
  91. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Mafham M, et al. Effect of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:2030.
  92. NIH halts clinical trial of hydroxychloroquine https://www.nih.gov/news-events/news-releases/nih-halts-clinical-trial-hydroxychloroquine (Accessed on July 08, 2020).
  93. WHO. “Solidarity” clinical trial for COVID-19 treatments: Update on hydroxychloroquine. https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/global-research-on-novel-coronavirus-2019-ncov/solidarity-clinical-trial-for-covid-19-treatments (Accessed on June 18, 2020).
  94. Tang W, Cao Z, Han M, et al. Hydroxychloroquine in patients with mainly mild to moderate coronavirus disease 2019: open label, randomised controlled trial. BMJ 2020; 369:m1849.
  95. Cavalcanti AB, Zampieri FG, Rosa RG, et al. Hydroxychloroquine with or without Azithromycin in Mild-to-Moderate Covid-19. N Engl J Med 2020; 383:2041.
  96. Self WH, Semler MW, Leither LM, et al. Effect of Hydroxychloroquine on Clinical Status at 14 Days in Hospitalized Patients With COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:2165.
  97. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2020; 56:105949.
  98. Chen J, Lui D, Lui L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). Journal of Zhejiang University 2020.
  99. Geleris J, Sun Y, Platt J, et al. Observational Study of Hydroxychloroquine in Hospitalized Patients with Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:2411.
  100. Rosenberg ES, Dufort EM, Udo T, et al. Association of Treatment With Hydroxychloroquine or Azithromycin With In-Hospital Mortality in Patients With COVID-19 in New York State. JAMA 2020; 323:2493.
  101. Mahévas M, Tran VT, Roumier M, et al. Clinical efficacy of hydroxychloroquine in patients with covid-19 pneumonia who require oxygen: observational comparative study using routine care data. BMJ 2020; 369:m1844.
  102. Arshad S, Kilgore P, Chaudhry ZS, et al. Treatment with hydroxychloroquine, azithromycin, and combination in patients hospitalized with COVID-19. Int J Infect Dis 2020; 97:396.
  103. Borba MGS, Val FFA, Sampaio VS, et al. Effect of High vs Low Doses of Chloroquine Diphosphate as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Infection: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2020; 3:e208857.
  104. Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell 2020; 181:271.
  105. McCreary EK, Pogue JM. Coronavirus Disease 2019 Treatment: A Review of Early and Emerging Options. Open Forum Infect Dis 2020; 7:ofaa105.
  106. World Health Organization. COVID 19 Landscape of experimental treatments. https://www.who.int/publications-detail/covid-19-landscape-of-experimental-treatments (Accessed on April 29, 2020).
  107. Ivashchenko AA, Dmitriev KA, Vostokova NV, et al. AVIFAVIR for Treatment of Patients with Moderate COVID-19: Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial. Clin Infect Dis 2020.
  108. Cai Q, Yang M, Liu D, et al. Experimental Treatment with Favipiravir for COVID-19: An Open-Label Control Study. Engineering 2020.
  109. Clementi N, Ferrarese R, Criscuolo E, et al. Interferon-β-1a Inhibition of Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus 2 In Vitro When Administered After Virus Infection. J Infect Dis 2020; 222:722.
  110. Zhang Q, Bastard P, Liu Z, et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; 370.
  111. Bastard P, Rosen LB, Zhang Q, et al. Autoantibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science 2020; 370.
  112. Davoudi-Monfared E, Rahmani H, Khalili H, et al. A Randomized Clinical Trial of the Efficacy and Safety of Interferon β-1a in Treatment of Severe COVID-19. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64.
  113. Monk PD, Marsden RJ, Tear VJ, et al. Safety and efficacy of inhaled nebulised interferon beta-1a (SNG001) for treatment of SARS-CoV-2 infection: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet Respir Med 2020.
  114. Cavalli G, De Luca G, Campochiaro C, et al. Interleukin-1 blockade with high-dose anakinra in patients with COVID-19, acute respiratory distress syndrome, and hyperinflammation: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; 2:e325.
  115. Pontali E, Volpi S, Antonucci G, et al. Safety and efficacy of early high-dose IV anakinra in severe COVID-19 lung disease. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:213.
  116. Huet T, Beaussier H, Voisin O, et al. Anakinra for severe forms of COVID-19: a cohort study. Lancet Rheumatol 2020; 2:e393.
  117. Ucciferri C, Auricchio A, Di Nicola M, et al. Canakinumab in a subgroup of patients with COVID-19. Lancet Rheumatol 2020; 2:e457.
  118. De Luca G, Cavalli G, Campochiaro C, et al. GM-CSF blockade with mavrilimumab in severe COVID-19 pneumonia and systemic hyperinflammation: a single-centre, prospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020; 2:e465.
  119. Treon SP, Castillo JJ, Skarbnik AP, et al. The BTK inhibitor ibrutinib may protect against pulmonary injury in COVID-19-infected patients. Blood 2020; 135:1912.
  120. Cantini F, Niccoli L, Matarrese D, et al. Baricitinib therapy in COVID-19: A pilot study on safety and clinical impact. J Infect 2020; 81:318.
  121. Cao Y, Wei J, Zou L, et al. Ruxolitinib in treatment of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19): A multicenter, single-blind, randomized controlled trial. J Allergy Clin Immunol 2020; 146:137.
  122. Roschewski M, Lionakis MS, Sharman JP, et al. Inhibition of Bruton tyrosine kinase in patients with severe COVID-19. Sci Immunol 2020; 5.
  123. Diurno F, Numis FG, Porta G, et al. Eculizumab treatment in patients with COVID-19: preliminary results from real life ASL Napoli 2 Nord experience. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2020; 24:4040.
  124. Vlaar APJ, de Bruin S, Busch M, et al. Anti-C5a antibody IFX-1 (vilobelimab) treatment versus best supportive care for patients with severe COVID-19 (PANAMO): an exploratory, open-label, phase 2 randomised controlled trial. Lancet Rheumatol 2020; 2:e764.
  125. van de Veerdonk FL, Kouijzer IJE, de Nooijer AH, et al. Outcomes Associated With Use of a Kinin B2 Receptor Antagonist Among Patients With COVID-19. JAMA Netw Open 2020; 3:e2017708.
  126. Cheng LL, Guan WJ, Duan CY, et al. Effect of Recombinant Human Granulocyte Colony-Stimulating Factor for Patients With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) and Lymphopenia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med 2021; 181:71.
  127. Molina JM, Delaugerre C, Goff JL, et al. No Evidence of Rapid Antiviral Clearance or Clinical Benefit with the Combination of Hydroxychloroquine and Azithromycin in Patients with Severe COVID-19 Infection. Medecine et Maladies Infectieuses 2020.
  128. Million M, Lagier JC, Gautret P, et al. Early treatment of COVID-19 patients with hydroxychloroquine and azithromycin: A retrospective analysis of 1061 cases in Marseille, France. Travel Med Infect Dis 2020; 35:101738.
  129. Furtado RHM, Berwanger O, Fonseca HA, et al. Azithromycin in addition to standard of care versus standard of care alone in the treatment of patients admitted to the hospital with severe COVID-19 in Brazil (COALITION II): a randomised clinical trial. Lancet 2020; 396:959.
  130. Cao B, Wang Y, Wen D, et al. A Trial of Lopinavir-Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid-19. N Engl J Med 2020; 382:1787.
  131. RECOVERY Collaborative Group. Lopinavir-ritonavir in patients admitted to hospital with COVID-19 (RECOVERY): a randomised, controlled, open-label, platform trial. Lancet 2020.
  132. Groneberg DA, Poutanen SM, Low DE, et al. Treatment and vaccines for severe acute respiratory syndrome. Lancet Infect Dis 2005; 5:147.
  133. Schoergenhofer C, Jilma B, Stimpfl T, et al. Pharmacokinetics of Lopinavir and Ritonavir in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19). Ann Intern Med 2020; 173:670.
  134. Marzolini C, Stader F, Stoeckle M, et al. Effect of Systemic Inflammatory Response to SARS-CoV-2 on Lopinavir and Hydroxychloroquine Plasma Concentrations. Antimicrob Agents Chemother 2020; 64.
  135. Heidary F, Gharebaghi R. Ivermectin: a systematic review from antiviral effects to COVID-19 complementary regimen. J Antibiot (Tokyo) 2020; 73:593.
  136. Rajter JC, Sherman MS, Fatteh N, et al. Use of Ivermectin Is Associated With Lower Mortality in Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019: The Ivermectin in COVID Nineteen Study. Chest 2021; 159:85.
  137. Sadeghi A, Ali Asgari A, Norouzi A, et al. Sofosbuvir and daclatasvir compared with standard of care in the treatment of patients admitted to hospital with moderate or severe coronavirus infection (COVID-19): a randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother 2020; 75:3379.
  138. Eslami G, Mousaviasl S, Radmanesh E, et al. The impact of sofosbuvir/daclatasvir or ribavirin in patients with severe COVID-19. J Antimicrob Chemother 2020; 75:3366.
  139. Abbaspour Kasgari H, Moradi S, Shabani AM, et al. Evaluation of the efficacy of sofosbuvir plus daclatasvir in combination with ribavirin for hospitalized COVID-19 patients with moderate disease compared with standard care: a single-centre, randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother 2020; 75:3373.
  140. Lenze EJ, Mattar C, Zorumski CF, et al. Fluvoxamine vs Placebo and Clinical Deterioration in Outpatients With Symptomatic COVID-19: A Randomized Clinical Trial. JAMA 2020; 324:2292.
  141. Freedberg DE, Conigliaro J, Wang TC, et al. Famotidine Use Is Associated With Improved Clinical Outcomes in Hospitalized COVID-19 Patients: A Propensity Score Matched Retrospective Cohort Study. Gastroenterology 2020; 159:1129.
  142. Mather JF, Seip RL, McKay RG. Impact of Famotidine Use on Clinical Outcomes of Hospitalized Patients With COVID-19. Am J Gastroenterol 2020; 115:1617.
  143. Deftereos SG, Giannopoulos G, Vrachatis DA, et al. Effect of Colchicine vs Standard Care on Cardiac and Inflammatory Biomarkers and Clinical Outcomes in Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019: The GRECCO-19 Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open 2020; 3:e2013136.
  144. Entrenas Castillo M, Entrenas Costa LM, Vaquero Barrios JM, et al. "Effect of calcifediol treatment and best available therapy versus best available therapy on intensive care unit admission and mortality among patients hospitalized for COVID-19: A pilot randomized clinical study". J Steroid Biochem Mol Biol 2020; 203:105751.
  145. Carlucci PM, Ahuja T, Petrilli C, et al. Zinc sulfate in combination with a zinc ionophore may improve outcomes in hospitalized COVID-19 patients. J Med Microbiol 2020; 69:1228.
  146. US FDA. Remdesivir letter of EUA. https://www.fda.gov/media/137564/download (Accessed on May 01, 2020).
  147. Wu Z, McGoogan JM. Characteristics of and Important Lessons From the Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in China: Summary of a Report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention. JAMA 2020; 323:1239.
  148. University of Liverpool. COVID-19 Drug Interactions. https://www.covid19-druginteractions.org/checker (Accessed on June 23, 2020).
  149. Kmietowicz Z. Covid-19: Selected NHS patients will be treated with remdesivir. BMJ 2020; 369:m2097.
  150. Gilead. Veklury (remdesivir) product monograph. http://www.gilead.ca/application/files/2015/9594/6448/VEKLURY_English_PM_e240551-GS-000.pdf (Accessed on August 06, 2020).
  151. Lamb YN. Remdesivir: First Approval. Drugs 2020; 80:1355.
  152. Lavery AM, Preston LE, Ko JY, et al. Characteristics of Hospitalized COVID-19 Patients Discharged and Experiencing Same-Hospital Readmission - United States, March-August 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2020; 69:1695.
  153. IDSA and HIVMA. COVID-19: Special Considerations for People Living with HIV. April 4, 2020. https://www.idsociety.org/globalassets/covid-19-special-considerations (Accessed on April 06, 2020).
  154. No clinical benefit from use of lopinavir-ritonavir in hospitalised COVID-19 patients studied in RECOVERY. https://www.recoverytrial.net/news/no-clinical-benefit-from-use-of-lopinavir-ritonavir-in-hospitalised-covid-19-patients-studied-in-recovery (Accessed on July 07, 2020).
  155. United States Department of Health and Human Services. Interim Guidance for COVID-19 and Persons with HIV. https://aidsinfo.nih.gov/guidelines/html/8/covid-19-and-persons-with-hiv--interim-guidance-/554/interim-guidance-for-covid-19-and-persons-with-hiv (Accessed on March 24, 2020).
  156. Del Amo J, Polo R, Moreno S, et al. Incidence and Severity of COVID-19 in HIV-Positive Persons Receiving Antiretroviral Therapy : A Cohort Study. Ann Intern Med 2020; 173:536.

Пусть больше людей узнает о проектеПоделитесь с друзьями и коллегами. Вместе победим! 💪

Другие статьи

Все статьи